Сочетание аллелей HLA-DRB1 как условие реализации риска формирования спорадических врожденных пороков сердца и врожденных пороков развития плода без хромосомных заболеваний

кодируют молекулы, презентирующие эндо- и экзоантигены Т-хелперным лимфоцитам (1, 2, 3, 17-го и 22-го типов), и через этот феномен определяют силу и качество иммунных ответов на антигены макро- и микроэкологии [1]. Гены I и II класса HLA обладают высокой полиморфностью. Так, согласно HLA Alleles Numbers¹ только для HLA-DRB1 в настоящий момент описано более 2500 аллелей. Аллели HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*03 (17), HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*07, HLA-DRB1*11, HLA-DRB1*12, HLA-DRB1*13 и HLA-DRB1*15 распределены с равномерными частотами в популяциях мира [2–4]. Для аллелей, входящих в состав групп HLA-DRB1*03 (17), HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*05 (11) и HLA-DRB1*15, показаны ассоциации с патологией иммунной системы и репродуктивными потерями [5, 6]. Предполагается, что в популяциях существуют несколько селективных механизмов, ответственных за ограничение случайного наследования и контролирование в ней «патологических» аллелей. К таким селективным механизмам относят негативно-ассортативное спаривание, селекцию на уровне гаметогенеза, отбор при взаимодействиях по HLA между матерью и полуаллогенным эмбрионом / плодом, а также степень устойчивости или чувствительности к возбудителям инфекционных и паразитарных заболеваний [7]. Причем в онтогенезе механизмы селекции расположены именно в этой последовательности.

Особое значение для здравоохранения имеют врожденные пороки сердца (ВПС), частота которых из года в год увеличивается, и их удельный вес доминирует среди всех пороков и аномалий развития плода [8, 9]. Кроме того, остается высокой частота рождений детей со спорадическими врожденными пороками и аномалиями развития плода (ВПРП) без хромосомных заболеваний. Вполне обосновано предположение, что ВПС и ВПРП формируются в том числе за счет декомпенсации воспалительным процессом в системе «мать – плод», возникающего при конфликте по HLA между полуаллогенным зародышем и материнским микроокружением [10, 11]. Риск развития конфликта может быть ассоциирован с определенными сочетаниями HLA-генотипов супругов.

Учитывая доказанный феномен ассоциации отдельных аллелей и генотипов HLA с иммуновос-палительными заболеваниями, с репродуктивными потерями, в том числе и с врожденными пороками развития эмбриона / плода [12, 13], изучение особенностей аллелей гена главного комплекса гистосовместимости (HLA) позволит определить совместимость супругов, а значит оценить риск рождения ребенка с пороками и аномалиями развития, приводящий к репродуктивным потерям.

Исходя из этого, целью исследования было определение особенностей сочетания аллелей HLA-DRB1

в семейных парах, имеющих детей со спорадическими врожденными пороками сердца и врожденными пороками развития плода без хромосомных заболеваний, и характер их наследования детьми.

Материалы и методы. Исследование проведено на базах НИИ КПССЗ, КемГМУ и КемГУ. Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ. Все участники подписывали информированное согласие на участие в научном исследовании.

В качестве первой основной группы обследовано 48 семейных пар, чьи дети (23 мальчика и 25 девочек) при рождении имели диагноз врожденного порока сердца, независимый от хромосомных заболеваний. Из семейного анамнеза супругов основной группы выяснено, что в родословной по материнской и отцовской линии ВПС не встречались. Расчет сочетаний аллелей HLA-DRB1 в семейных парах проводился как в отношении встречаемости женских аллелей с мужскими, так и наоборот. Всего проанализировано 384 сочетания (48·8 = 384). Формирование основной группы проходило на базе НИИ КПССЗ и КемГМУ.

Вторая основная группа была представлена 68 семейными парами, которые имели детей с врожденными пороками развития плода (ВПРП) без хромосомных заболеваний. В этой группе не было детей с ВПС. Все пороки развития плода были спорадическими, без семейной истории. Врожденные пороки развития плода были следующие: гидроцефалия III–IV степени – у 25 детей, кисты сосудистых сплетений – у 16, гидронефроз II – у 114, синдром Арнольда – Киари II – у 5, агенезия червя мозжечка – у 5 и агенезия одной почки – у 3. Анализ сочетаний в семейной паре аллелей HLA-DRB1 проводился аналогичным образом и всего выделено 544 сочетания (68·8 = 544). Набор группы сравнения проходил на базе клиник КемГМУ.

В качестве контрольной группы выступили 132 семейные пары, имеющих двух и более здоровых детей. Для данной группы семей имело место 1056 сочетаний (132·8 = 1056). Группа формировалась в амбулаторно-поликлинических отделениях, являющихся клиническими базами КемГМУ.

Дополнительно на биологическом факультете КемГУ были обследованы 51 девушка и 89 юношей репродуктивного возраста, не состоявших в родстве и в браке. Молодые люди участвовали в эксперименте «HLA-ассоциированный ольфакторный выбор». Исследование утверждено локальным этическим комитетом КемГУ, и все участвующие в эксперименте индивидуумы давали информированное согласие. Данная группа в настоящем исследовании была использована для расчета вероятности встречи женских и мужских аллелей HLA-DRB1 в популяции репродуктивного возраста (случайный выбор). Расчет вероятности встречи мужских и женских аллелей проводили с помощью умножения выбранного женского аллеля поочередно на все мужские аллели и наоборот. Расчет выполнен для всех женских и мужских аллелей. При переводе долевых значений в абсолютные использовали общее число возможных комбинаций, которое было равно 18 156 (51·89·4 = 18 156).

Материалом для исследования послужила геномная ДНК, выделенная из лейкоцитов периферической крови методом фенол-хлороформной экстракции по стандартному протоколу. Типирование HLA-DRB1 проводили методом ПЦР с учетом результатов в режиме реального времени на амплифи-каторе детектирующем ДТ-96 (ДНК-технология, Россия). Определяли частоту встречаемости 14 аллелей гена HLA-DRB1 коммерческими наборами реагентов HLA-ДНК-ТЕХ (Кат. номер: R1-H001-S3/5, ДНК-технология, Россия).

Дизайн исследования. На первом этапе исследования проводили сравнение частот фактических сочетаний аллелей HLA-DRB1 в контрольной группе семей с расчетными сочетаниями, полученными для не состоящих в родстве юношей и девушек. С расчетными сочетаниями проведено сравнение фактических сочетаний аллелей HLA-DRB1 в основных группах семей. Далее проведено сравнение частот сочетания аллелей HLA-DRB1 в контрольной группе семей с основными группами. Дополнительно сравнили частоты сочетания аллелей HLA-DRB1 в группе семей, имеющих детей с ВПС, с группой семей, имеющих детей с ВПРП.

На следующем этапе выполнен анализ наследования аллелей от родителей детям в основной и контрольной группах. В контрольной группе наследование было к здоровым детям, в основных группах – к детям с ВПС и ВПРП соответственно. Для каждого HLA-DRB1 учитывали аллели, переданные детям от матерей, отцов и в целом. При равновероятной модели наследования значимых различий между переданными и не переданными аллелями не должно быть, и дельта между ними должна стремиться к нулю. Первый этап исследования отражал особенности HLA-ассортативности в норме и при врожденной патологии эмбриона / плода. Второй этап направлен на выявление пренатальной селекции, в том числе на уровне гаметогенеза и взаимодействия по HLA в системе «мать – плод», в физиологических условиях и при формировании врожденной патологии эмбриона / плода.

Математическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0 (Stat Soft Inc., USA). Равновесие Харди – Вайнберга определяли при помощи критерия хи-квадрат Пирсона. Расчет ожидаемых частот (в долях) сочетаний аллелей при случайном выборе между индивидуумами различного пола проводили с помощью перемножения частот (в долях) соответствующих женских аллелей с мужскими. Расчет ожидаемой гомозигот- ности проводили с помощью введения в квадрат доли соответствующего аллеля. Для выявления различий в частотах сочетаний аллелей в группах и в наследовании от матерей к детям использовали хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность. Для оценки риска формирования врожденного порока вычислялось отношение шансов (ОШ) и 95%-ный доверительный интервал к нему (ДИ). Во всех случаях различия считались статистически значимыми при уровне р < 0,05 [14].

Результаты и их обсуждение. Проведенное исследование показало, что распределение частоты генотипов HLA-DRB1 не имело статистически значимых отличий от частот генотипов, рассчитанных в уравнении Харди – Вайнберга.

Данные табл. 1 демонстрируют отсутствие различий по частоте встречаемости аллелей HLA-DRB1 между группой юношей и девушек, в которой оценивались случайные комбинации мужских и женских аллелей, и всеми остальными группами родителей, что указывает на аллельную сопоставимость групп.

Определено, что частота встречаемости аллеля HLA-DRB1*12 выше в родительской группе ВПРП по сравнению с контрольной группой родителей. Кроме того, частота данного аллеля выше в группе семей, имеющих детей с ВПРП. Других статистически значимых различий не установлено.

Далее, согласно дизайну исследования, проведено сравнение частот фактических сочетания аллелей HLA-DRB1 в контрольной и опытных группах семей с расчетными сочетаниями, полученными для не состоящих в родстве и в браке юношей и девушек (группа – случайный выбор). Выявлен ряд статистически значимых различий, которые приведены в табл. 2.

Представленные в табл. 2 данные показывают, что фактические частоты сочетаний аллелей в семейных парах, имеющих здоровых детей, отличаются от расчетных (группа случайный выбор) преимущественно по HLA-DRB1*01 и HLA-DRB1*15. Кроме того, положительный отбор направлен на увеличение семейных пар с женскими и мужскими HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*15, HLA-DRB1*07 и HLA-DRB1*03 (17), HLA-DRB1*4, HLA-DRB1*15 соответственно.

Анализ отклонений от случайного выбора (группа случайный выбор) в семейных группах с ВПРП и ВПС показал следующее. В группе семей, имеющих детей с ВПРП, отмечен только положительный отбор, и он направлен на образование супружеских пар с женским и мужским HLA-DRB1*12, а также с женским HLA-DRB1*12 и мужскими HLA-DRB1*01, HLA-DRB1*04, HLA-DRB1*13, HLA-DRB1*15. Кроме того, как и для контрольной группы семей, в этой группе имел место положительный отбор в отношении сочетания в семейной паре женского HLA-DRB1*07 и мужского HLA-DRB1*15.

Результаты отклонения в семейных парах, имеющих детей со спорадическими ВПС без хромосомных заболеваний, от случайного сочетания женских и мужских аллелей, показали наличие положи-

Таблица 1

Распределение аллелей HLA-DRB1 в обследованных группах, %

Аллели	1. Случайный выбор ( n = 280)	2. Контроль ( n = 528)	3. ВПРП ( n = 134)	4. ВПС ( n = 192)	P
01	21,78	14,39	13,80	12,13	0,05
03 (17)	7,85	9,47	2,23	10,46	0,05
04	9,64	11,93	7,46	13,38	0,05
07	7,50	9,28	10,07	11,29	0,05
08	5,35	6,43	2,98	2,92	0,05
09	0,71	4,16	1,86	0,83	0,05
10	0,71	0,18	0,74	2,09	0,05
11	11,42	10,98	15,67	15,48	0,05
12	5,71	5,49	13,06	2,09	p 2,3 = 0,003, p 3,4 = 0,0007
13	13,92	9,84	14,55	13,38	0,05
14	1,42	2,84	2,23	2,09	0,05
15	11,07	11,74	14,17	13,80	0,05
16	2,85	3,22	1,11	0,00	0,05

Таблица 2

Сочетание аллелей при случайном выборе (расчетные показатели) и в семейных парах контрольной и опытных групп (представлены только значимые различия, %)

Сочетание женского / мужского аллелей	Случайный выбор, n = 18 1561	Контроль, ВПРП, ВПСп	p
Контроль, n = 1056
01/01	4,73	1,52 (–)	0,01
01/15	2,15	5,21 (+)	0,008
03 (17) /15	0,94	3,03 (+)	0,007
07/15	0,61	2,75 (+)	0,004
15/01	2,54	5,41 (+)	0,009
15/03 (17)	0,58	2,75 (+)	0,003
15/04	1,04	3,69 (+)	0,005
15/15	1,16	8,62 (+)	0,0001
ВПРП, n = 544
07/15	0,61	2,57 (+)	0,006
12/01	0,48	2,39 (+)	0,004
12/04	0,21	1,47 (+)	0,003
12/12	0,26	4,41 (+)	0,001
12/13	0,29	1,84 (+)	0,002
12/15	0,22	2,21 (+)	0,001
ВПС, n = 384
04/04	0,89	2,64 (+)	0,03
07/03 (17)	0,31	1,44 (+)	0,01
07/13	0,79	2,41 (+)	0,03
13/14	0,14	1,44 (+)	0,008

П р и м е ч а н и е : / – сочетание аллелей представлено: первый женский аллель, второй мужской. Знак (–) и (+) указывает на отрицательную и положительную селекцию соответственно.

тельного выбора для женского и мужского аллеля HLA-DRB1*04. Другие значимые различия по частоте встречаемости сочетаний аллелей в семейных парах первой основной группы по отношению к контролю касались женского HLA-DRB1*07 и мужских HLA-DRB1*03, HLA-DRB1*13, а также женского HLA-DRB1*13 и мужского HLA-DRB1*14.

Наиболее значимая демонстрация отклонений от основного отбора в группах с ВПРП и ВПС представлена при сравнении частот сочетаний аллелей в этих группах по отношению к контрольной. Как показано в табл. 3, в группе семей, имеющих детей с ВПРП, по отношению к контролю чаще встреча- лась семейная гомологичность по HLA-DRB1*12, и реже – по HLA-DRB1*15.

Эти данные указывают на то, что аллель HLA-DRB1*12 может быть маркером когорты с ВПРП. Вполне вероятно, что эти особенности связаны с отклонением от физиологической ассортативности по HLA-DRB1*12 на этапе образования супружеских пар, в том числе за счет влияния социальных, экономических, макро- и микроэкологических факторов.

В группе семей, имеющих детей с ВПС, также, как и в группе с ВПРП, отрицательная селекция отмечена для женского и мужского HLA-DRB1*15, а также дополнительно для женского

Таблица 3

Сочетание аллелей в семьях, имеющих здоровых детей, и в семейных парах, имеющих детей с врожденными пороками развития плода и врожденными пороками сердца (представлены только значимые различия, %)

Сочетание женского/мужского аллелей	Контроль, n = 1056	ВПРП, ВПС       1	p
ВПРП, n = 544
12/07	0,27	2,21 (+)	0,02
12/12	0,82	4,41 (+)	0,009
13/07	0,27	3,68 (+)	0,01
15/04	3,69	0,37 (–)	0,008
15/15	8,62	1,1 (–)	0,001
ВПС, n = 384
3 (17) /04	0,19	1,92 (+)	0,03
13/07	0,27	2,88 (+)	0,01
13/15	4,67	0,96 (–)	0,02
15/15	8,62	1,68 (–)	0,009
	ВПРП, n = 544	ВПС, n = 384
12/12	4,41 (+)	0,24	0,01
15/07	0,37	2,88 (+)	0,03

П р и м е ч а н и е : / – сочетание аллелей представлено: первый женский аллель, второй мужской. Знак (–) и (+) указывает на отрицательную и положительную селекцию соответственно.

HLA-DRB1*13 и мужского HLA-DRB1*15. В этой группе показана повышенная по отношению к контрольной группе встречаемость в семейной паре женского HLA-DRB1*03 (17), HLA-DRB1*13 и мужских HLA-DRB1*04 и HLA-DRB1*07 соответственно. В таблице продемонстрировано, что мужские аллели HLA-DRB1*04 и HLA-DRB1*07 чаще встречались в семейных парах как в группе ВПРП, так и ВПС по отношению к контролю. Особое внимание необходимо уделить положительному отбору семейного сочетания в группе супругов, имеющих детей с ВПС, аллелей HLA-DRB1*17 с HLA-DRB1*04. Данный гетерозиготный генотип, как и аллели HLA-DRB1*04 , HLA-DRB1*03 (17) по отдельности, ассоциирован с большим количеством аутоиммунных заболеваний, в том числе с инсулинзависимым сахарным диабетом [15, 16]. Таким образом, отклонение в основных группах на этом этапе отбора направлено на создание предпосылок для формирования иммуновоспалительной патологии, в том числе затрагивающей репродуктивный потенциал.

Сравнение двух основных групп ВПРП и ВПС между собой показало, что дифференцирующими маркерами в них явились аллели HLA-DRB1*12 , HLA-DRB1*15 и HLA-DRB1*07. Гомологичность семей по HLA-DRB1*12 статистически значимо отличало группы ВПРП и от группы ВПС.

Отклонения от случайного сочетания HLA-DRB1 в семейных парах и от равновероятного наследования могут повлиять на особенности распределения аллелей HLA-DRB1 у здоровых и больных детей. Проведенное сравнение частот встречаемости аллелей HLA-DRB1 в контрольной и в основных группах детей выявило аллели, ассоциированные с патологией (табл. 4). Так, получены статистически значи- мые различия в частоте встречаемости для трех аллелей HLA-DRB1*03 (17), HLA-DRB1*12, HLA-DRB1*15.

Положительно ассоциированным с ВПРП оказался аллель HLA-DRB1*12 (ОШ = 5,72; ДИ 95 % = = 2,25–14,42; p < 0,0001). Для группы детей с ВПС положительно ассоциированным оказался аллель HLA-DRB1*15 (ОШ = 1,83; ДИ 95 % = 0,73–4,71; p = 0,03). Различия по данному аллелю выявлены только при сравнении с контрольной группой, но не с группой ВПРП. Отрицательная ассоциация с ВПРП выявлена для HLA-DRB1*03 (17) (ОШ = 0,13; ДИ 95 % = 0,05–0,32; p = 0,0008). Достоверные различия по его частоте получены для групп ВПРП и ВПС.

Проведенное исследование показало, что в группе семей с ВПС и ВПРП имеет место отклонение от основного популяционного отбора. В настоящем исследовании получено не только отклонение от расчетных величин гомозиготности для группы ВПС, но и достоверное увеличение встречаемости в семейных парах общего HLA-DRB1*04, женского HLA-DRB1*07 с мужскими HLA-DRB1*13, HLA-DRB1*17 и женского HLA-DRB1*13 с мужским HLA-DRB1*14. Кроме того, в группе ВПС частоты встречаемости определенных аллелей в семейных парах отличались и от контрольной группы родителей. Исходя из этого, можно говорить, что формирование супружеских пар, у которых в последующем поколении рождались дети со спорадическими ВПС, без хромосомных заболеваний, подвержено дополнительным социальным и / или биологическим факторам, отклоняющим его от физиологической биологической ассортативности по HLA (отклонение от случайного выбора) и физиологической социальной (отклонения от группы контроля). И это посыл хорошо согласуется со значимыми ассоциациями спорадических ВПС у детей с медико-социальными родитель-

Таблица 4

Частота аллелей у детей обследованных групп

Аллели	1. Контроль дети		2. ВПРП дети		3. ВПС дети		p
	Всего, n = 264	%	Всего, n = 136	%	Всего, n = 96	%
01	35	13,26	10	7,46	14	9,93	0,05
03 (17)	37	14,02	2	1,49	15	10,64	p 1,2 = 0,0008, p 2,3 = 0,004
04	32	12,12	13	9,70	20	14,18	0,05
07	25	9,47	10	7,46	20	14,18	0,05
08	15	5,68	2	1,49	5	3,55	0,05
09	10	3,79	1	0,75	1	0,71	0,05
10	2	0,76	1	0,75	2	1,42	0,05
11	34	12,88	24	17,91	24	17,02	0,05
12	14	5,30	33	24,63	2	1,42	p 1,2 < 0,0001, p 2,3 = 0,0001
13	24	9,09	15	11,19	10	7,09	0,05
14	7	2,65	3	2,24	3	2,13	0,05
15	24	9,09	19	14,18	22	15,60	p 1,3 = 0,03
16	5	1,89	1	0,75	3	2,13	0,05

П р и м е ч а н и е : n – всего количество аллелей у детей, * – p < 0,05.

скими факторами, в том числе и со степенью заботы супругов друг о друге [17]. Л.И. Корочкин отмечает, что в широком понимании ранний онтогенез начинается задолго до оплодотворения и эмбрио-, фетогене-за, и такие события, как образование супружеских пар и гаметогенез, правомерно отнести к «предадап-тивным» процессам, отражающим этапы раннего онтогенеза [18]. В этот период онтогенеза индивидуумы не случайным образом определяются с супружеским выбором, и этот этап может быть важным в отношении формирования здоровья или заболеваний в последующем поколении. Доказана роль локуса HLA в детерминировании ассортативного выбора, связанного с ольфакторной рецепцией феромониаль-ных запахов [19].

Вполне вероятно, что формирование супружеских пар в случае с ВПС у детей могло носить ассортативный характер по низкому или высокому уровню образования, интеллекта, материального обеспечения и другим социальным факторам [17]. С учетом ассоциаций аллелей HLA-DRB1 с иммуно-воспалительными заболеваниями обращает внимание на себя приверженность в этой группе к образованию супружеских пар с общим HLA-DRB1*04. Неоднократные исследования показали, что данный аллель ассоциирован с иммунопатологией: ревматоидный артрит, инсулинзависимый сахарный диабет, псориаз и другие заболевания [13, 20, 21]. Высказано мнение, что презентация антигенов молекулой HLA-DR, кодируемой этим аллелем, идет с выраженной активацией Т-хелперов, в том числе с частичной аутонаправленностью. Транспорируя это положение на иммунный ответ к ауто- и аллоантигенам в системе «мать – эмбрион / плод», можно предположить декомпенсацию воспалительного процесса в этой системе и развитие порока сердца у эмбриона как воспалительной эмбриопатии. Также в этой группе семей выявлена высокая (по отношению к контроль- ной группе) частота встречаемости сочетания женского HLA-DRB1*03 (17) и мужского HLA-DRB1*04. Аллель HLA-DRB1*03 (17) имеет ассоциации с такой иммунопатологией, как системная красная волчанка, инсулинзависимый сахарный диабет, бронхиальная астма и другие заболевания [20, 21]. С этих позиций данные пары имеют риск воспалительных эмбриопатий, в том числе и с врожденными пороками сердца.

Вторым этапом популяционного отбора является мейотический драйв, реализующийся на уровне неслучайного отбора гамет, участвующих в оплодотворении, и за счет асимметричного деления при оогенезе и сперматогенезе. Допустимо и наличие селекции при фертилизации за счет тропности сперматозоидов к яйцеклеткам с определенными наборами гаплотипов HLA [7]. Важным этапом в селекции наследования HLA от родителей к их детям отводится иммунным взаимодействиям полуаллогенного эмбриона с материнским иммунным окружением [22]. Доказано, что эмбрионы, несущие отцовские HLA-антигены, отличавшиеся от материнских антигенов (гистонесовме-стимая беременность), имеют селективное преимущество в выживании по сравнению с зародышами с отцовскими HLA, такими же, как у матери (гистосовместимая беременность) [12].

Надо отметить, что в отношении полиморфизма HLA чувствительность или устойчивость к инфекционному и паразитарному микроокружению оказывает селективное влияние. Так, формирование полиморфизмов в антиген-распознающих сайтах молекул HLA I и II классов связано с естественным отбором, ассоциированным с инфекционным, паразитарным макро- и микроокружением [7]. Особое значение имеет гетерозиготное предпочтение, реализующееся через сверхдоминантную селекцию резистентных к инфекционным агентам HLA-аллелей. Ограничивающее действие на возрастающую популяционную гетерозиготность оказывает частотно-зависимая селекция. Учитывая феномен контролирования через HLA иммунного распознавания патогена, были получены эмпирические доказательства частотно-зависимой селекции, которая реализуется таким образом, что специфические HLA-гаплотипы, резистентные к одним инфекционным агентам, в то же время оказываются чувствительными к другим. [7]. Надо отметить, что ассоциированная чувствительность и резистентность к инфекционным агентам начинается внутриутробно к резидентным вирусам и к материнскому микробиому.

Именно с этих позиций можно трактовать полученные результаты: что при ВПРП в семейных парах доминировала гомологичность по HLADRB1*12, а при ВПС – женский HLADRB1*15 и мужской HLADRB1*07. Так, по данным литературы [23] HLADRB1*12 ассоциирован с чувствительностью к герпетическим вирусам, а HLADRB1*15 – к активации условно-патогенных бактерий и формированию на них гуморальных адаптивных иммунных реакций по IgG- и IgE-типам (инфекционно-аллергический процесс) [24]. Соответственно, вклад в фор- мирование ВПРП вносит активация геномов резидентных вирусов, в том числе в системе «мать – эмбрион / плод»; а в формирование ВПС – условно-патогенных микроорганизмов репродуктивного тракта женщины.

Выводы. Аллели HLADRB1*12 и HLADRB1*15 являются кандидатными не только в отношении формирования нового сценария популяционного отбора при ВПРП и ВПС соответственно, но и маркерами риска формирования врожденных аномалий с учетом отклонений от нормальной биологической ассортативности по HLA.

Финансирование . Работа выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0546-2019-0002 «Патогенетическое обоснование разработки имплантатов для сердечно-сосудистой хирургии на основе биосовместимых материалов, с реализацией пациент-ориентированного подхода с использованием математического моделирования, тканевой инженерии и геномных предикторов».