Сохранение фертильности у больных опухолями яичка

In this article we present the current evidence to fertility preservation possibilities in patients with germ cell testicular tumors (GCTT). GCTTs are nowadays most common in European men in the age of 15-40 years, overall in 1% of fertile men and are often develop in connection with cryptorhidism and hypospadias.

We have performed the literature analysis with regard of collection and preservation of sperm in modern clinical practice. It is well known, that reproductive function is a subject to substantial changes during every treatment stage in this group of patients. Informative support concerning fertility disturbances is considered by many authors to be very important. Given the modern state of cryobiology and issued modern guidelines, it is advisable to use the semen cryoconservation before the beginning of treatment, although this is being accepted only by one third of patients. It is stated, that sperm preservation methods are by far not perfect. Semen biobanking should be improved to facilitate the preservation of reproductive potential in patients with aggressive tumors, as well as oncological alertness of physicians and patients and consecution in the implementation of modern guidelines should play a dominant role.

В.Ю. Старцев1, И.А. Корнеев2

• ¹ГБОУ Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет , кафедра онкологии, детской онкологии и лучевой терапии,

• ²ГБОУ Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова , кафедра урологии

а сегодняшний день известно, что герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) наиболее распространены среди мужчин европейской расы в возрасте 15-40 лет, встречаются у 1% субфертильных муж чин и сочетаются с крипторхизмом и гипоспадией [1]. В странах Европы наибольшие показатели заболеваемости ГОЯ отмечены в Дании и Норвегии (10 на 100 тыс. жителей), наименьшие – в Финляндии и странах Балтии (2 на 100 тыс. жителей) [2]. По данным Н.А. Лопаткина и соавт. в России заболеваемость ГОЯ составляет 0,5% всех злокачественных новообразований (ЗНО) у мужчин и 4,1% от числа ЗНО органов мочеполовой системы (0,92 на 100 тыс. жителей) [3].

Стандартная тактика лечения больных ГОЯ I клинической стадии заключается в проведении орхифуни-кулэктомии (ОФЭ), в комбинации лучевой терапии (ЛТ) с химиотерапией (ХТ) (при семиномах) или 2-х курсов ХТ по схеме BEP: блеомицин , этопозид, цисплатин (при несеминомных опухолях). C. Nord и соавт. и другие европейские исследователи подтверждают, что 50-80% больных подвергаются ХТ без показаний, при этом у них отмечаются снижение фертильности, проявляются нейро-, рено-, ото- и кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов [4]. Показатель общей выживаемости этих пациентов достигает 95%, но безрецидивная выживаемость в этой группе пациентов с учетом степени риска опухоли, составляет 20% [4]. В свою очередь, рецидив опухоли требует повторных курсов агрессивной терапии.

Качество эякулята при ГОЯ постепенно снижается еще до установления диагноза, но ОФЭ, как первый этап лечения больных, и последующая адъювантная ХТ увеличивают риск азооспермии [5]. Также отмечается дисфункция клеток Лейдига и в контралатеральном яичке, что влияет на развитие гипогонадизма. Состав спермы претерпевает значительные изменения после проведения курсов химио- или лучевой терапии на область ретроперитонеальных лимфатических узлов [4]. После проведения ЛТ отмечаются необратимые изменения: при суммарной очаговой дозе (СОД) свыше 4 Гр – поражение герминогенных клеток, при СОД – 16-18 Гр (в случае карциномы in situ яичка) – стерильность, при СОД свыше 20 Гр – необратимое поражение клеток Лейдига [6].

Следует признать, что во многих российских клиниках курсы ХТ зачастую проводятся без учета динамики опухолевых маркеров и стадии опухолевого процесса. После удаления пораженного опухолью яичка в стационаре общего профиля больной оказывается у онколога спустя 1,5-2 месяца, что нарушает преемственность оказания специализированной помощи, меняя схему, сроки адъювантного лечения и, соответственно, ухудшая прогноз развития неоплазии. Российскими онкологами в ходе лечения не всегда учитывается динамика размеров забрюшинных лимфатических узлов и, «для надежности», при ГОЯ I стадии назначаются дополнительные (4 и более) курсы ХТ. Стремление продлить жизнь больному высокоагрессивным онкологическим заболеванием понятна, хотя подобное лечение не входит в протокол стандартизиванных клинических рекомендаций. Насколько при этом ведется учет сохранения фертильности пациента в ходе лечения, в соответствии с современными клиническими рекомендациями EAU?

Механизмы снижения фертильности при ГОЯ описаны N.J. van Cast-eren и соав. и включают в себя стресс, повышенную выработку бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ), нарушения метаболизма и питания (дефицит витаминов и микроэлементов), опухолевую интоксикацию, токсическое воздействие цитокинов на сперматогенез [7].

В 2007 г. группой авторов были подробно описаны прогностические факторы восстановления фертильности у больных ГОЯ, основанные на состоянии репродуктивной системы до начала лечения и зависящие от степени распространенности первичной опухоли [8]. По результатам исследования этих авторов, ни одного случая азооспермии не было отмечено после па-рааортальной ЛТ при семиноме I стадии, а у 64%-80% пациентов после лечения карбоплатином была констатирована нормозооспермия.

Эти положения скорректированы в 2015 г. E.J. Pietzak 3rd и соавт., L. Caponecchia и соавт и в 2016 г. J.M. Hotaling и соавт. сделаны следующие выводы: 1) все пациенты с ГОЯ, перенесшие ХТ, состоят в группе риска временного или постоянного бесплодия, что наиболее часто проявляется после карбоплатина (а именно после наиболее часто используемой схемы «Карбоплатин AUC 7»); 2) изменения общего числа спермиев у больных ГОЯ определяются возрастом и стадией опухоли (II или III, [9-11].

Официально признанными вариантами возможности зачатия у больных ГОЯ, согласно Рекомендациям EAU-2015, являются: криоконсервация спермы пациента до начала лечения, криоконсервация + заместительная гормональная терапия после удаления обоих яичек (при 2-сторонних опухолях) [12]. В России процедура ЭКО у больных ГОЯ нормативно одобрена Приказом Министерства здравоохранения и социаль- ного развития от 30.08.2012 № 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» [13]. Тем не менее, большинство врачей продолжают рекомендовать своим пациентам попытки зачатия естественным путем после завершения курса/ов ХТ или комбинированного лечения (ХЛТ) [14, 15].

«Возможен ли иной подход, помимо консервации сперматозоидов?» – задают вопрос ряд онкологов. Ведь далеко не всегда в случае запущенной опухоли яичка у лечащего врача возникает мысль о направлении пациента в банк спермы для сдачи эякулята, а не только для выполнения специализированного обследования. В соответствии с Рекомендациями EAU-2015, при проведении лечения больному ГОЯ, рекомендовано использование контрацепции в период проведения ХТ и в течение 6 месяцев после ее окончания [12].

Остается неизученным вопрос о воздействии ХТ на генетический материал сперматозоидов, формирующихся из герминогенных клеток после перенесенного лечения. Имеются сведения об увеличении после ХТ доли сперматозоидов с фрагментацией ДНК, что может свидетельствовать не только о снижении их оплодотворяющей способности, но и предполагать наличие дефектов, способных оказать негативное влияние на развитие эмбриона, вероятность наступления и течения беременности и формирование органов и систем плода [16]. Кроме того, действие химиотерапевтических агентов может негативно сказаться на функции добавочных половых желез, что может препятствовать созданию условий для продвижения сперматозоидов [17].

Почему же сами мужчины редко обращаются к врачу для сохранения сперматозоидов перед началом лечения? Y. Hovay и соавт. считают, что причина этой проблемы заключается в недостатке информации у пациентов, относительно молодом их возрасте (обеспокоенность и нежелание обсуждать вопросы фертильности), а также в связи с недостатком их сексуального опыта [18].

Впервые о возможности сохране- ния подвижности сперматозоидов после их замораживания и оттаивания сообщил Spalancanni в 1776 г. В середине XIX в. сформировалась идея о хранении сперматозоидов для размножения скота. Примерно в тот же период времени широко обсуждалась идея о замораживании сперматозоидов солдат, чтобы в случае их гибели на войне жены могли родить от них детей.

Разработка методов криоконсервации сперматозоидов с позиций научного подхода началась в первой половине XX в., когда был внедрен первый криопротектор глицерин, способный защитить и сохранить функции сперматозоидов при их замораживании. Эту особенность глицерина обосновал в 1912 г. русский ученый-ботаник Н.А. Максимов, что послужило основной развитию науки, известной сегодня как «криобиология». В 1954 г. появилось первое сообщение об успешном оплодотворении и индукции беременности с помощью криоконсервированных сперматозоидов [19].

Сегодня известно, что в данном направлении остается много «белых пятен». После криоконсервации качественный состав эякулята претерпевает определенные изменения: число прогрессивно подвижных сперматозоидов снижается на 31%, сперматозоидов с нормальной морфологией – на 37%, а митохондриальная активность спер-миев – на 36% [20]. Отчасти это объясняется тем, что используемые техники криоконсервации не являются совершенными.

Сперматозоиды хранятся в микросферах или помещаются в микроконтейнеры [21]. Разнообразные повреждения клеток отмечаются при их заготовке и хранении: при замораживании формирование кристаллов льда и клеточная дегидратация приводят к разрыву клеточных мембран [22] и при размораживании – изменение морфологии, снижение подвижности и уменьшение жизнеспособности сперматозоидов, повреждение их ДНК, контаминация микроорганизмами, высокая концентрация свободных радикалов [23, 24]. Тем не менее, именно криоконсервация остается наиболее надежным и доказанным методом сохранения свойств спермы для пациента, больного ГОЯ.

Согласно данным P.M. Petersen и соавт. и K.D. Jacobsen и соавт., а также Рекомендациям EAU-2015, после выявления ГОЯ больных следует информировать о возможности криоконсервации спермы, которую предпочтительно провести до ОФЭ, но в любом случае до начала проведения ХТ [5, 25]. При двусторонней ОФЭ, а также при низком уровне общего тестостерона, после оказания специализированной онкологической помощи, необходима пожизненная тестостерон-заместитель-ная терапия [26]. Необходимо помнить, что цель криоконсервации эякулята – его последующее использование в про- грамме вспомогательных репродуктивных технологиц (ВРТ) (Рекомендации EAU-2015: уровень достоверности – 1b).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты многочисленных наблюдений показывают, что криосохранение спермы перед началом лечения у мужчин, больных ГОЯ, применяется редко. Кроме того, использование криосохраненных образцов с репродуктивными целями минимизировано, а сами методики сохранения сперматозоидов далеки от совершенства. Необходимо улучшать деятельность банков спермы для сохранения репродуктивного потенциала пациентов с агрессивной опухолью.

Перед началом лечения пациентам репродуктивного возраста следует проводить оценку фертильной функции, включая уровни тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а также качество спермограммы.

Опухоль яичка – грозное заболевание у пациентов репродуктивного возраста. Наилучшей профилактикой опухоли яичка остается онкологическая настороженность врачей, сопровождающаяся обучением пациентов самодиагностике; активная диагностика заболеваний органов мошонки у подростков и мужчин молодого возраста; внимательное следование рекомендациям EAU при выявлении ГОЯ.

Резюме: