Сон и COVID-19: нейрофизиологические и биохимические аспекты

Covid-19 как актуальная проблема современного общества. 2020 год стал беспрецедентным годом, поскольку модифицированный коронавирус (SARS-CoV-2), быстро распространился из Китая на все континенты, что привело к пандемии новой коронавирусной инфекцией (Covid-19). На современном этапе развития медицины одной из важных проблем является борьба с распространением Covid-19. Это респираторное заболевание с разнообразной клинической картиной, варьирующейся от бессимптомной инфекции до глубокой дыхательной и полиорганной недостаточности (Wang et al., 2020b; Zhou et al., 2020).

Известно, что возбудитель Covid-19, SARS-CoV-2, является новым β-коронавирусом, который имеет генетическое и клиническое сходство с двумя ранее эндемичными коронавирусами: SARS, тяжелый острый респираторный синдром, появившийся в 2002 году, и MERS, ближневосточный респираторный синдром, появившийся в 2012 году (Drosten et al., 2003; de Groot et al., 2013; Haagmans et al., 2014; Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020; Kim et al., 2020; Zhu et al., 2020).

Все названные вирусы объединяет то, что они вызывают клиническую картину гипоксемической дыхательной недостаточности (ДН) у людей с летальностью 20-70%, как только возникает необходимость в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (Yam et al., 2003; Alsolamy and Arabi, 2015; Auld et al., 2020; Richardson et al., 2020) и только атипичная пневмони-я-КоВ-2 достигла распространения пандемии. Вероятно, это может быть связано с тем, что вирус SARS-CoV-2 имеет некоторые особенности. В частности, вирус способен быстро и продуктивно размножаться в носоглотке, не вызывая симптомов системного за- болевания (Huang et al., 2020; Richardson et al., 2020; Yang et al., 2020). Воздушный путь является основным и доминирует в масштабе распространения Covid-19 в обществе. Среди пациентов с симптомами примерно 81% испытывают легкое заболевание, 14% переживают умеренные симптомы, требующие госпитализации, и 5% нуждаются в госпитализации плюс расширенной респираторной поддержке в отделениях интенсивной терапии (Huang et al., 2020; Richardson et al., 2020; Yang et al., 2020). При этом наличие таких сопутствующих факторов, как: хроническое заболевание легких, ожирение, гипертония, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и пожилой возраст повышают риск для формирования тяжелой формы Covid-19 (Wang et al., 2020a; Zheng et al., 2020).

Covid-19: характеристика возбудителя, патогенетические механизмы воздействия на организм. SARS-CoV-2 это одноцепочечный РНК-вирус морфологически отличается спайковым (S) белком, который образует короноподобные проекции вокруг вирусных частиц на электронных микрофотографиях (Masters and Perlman, 2013; Brahim Belhaouari et al., 2020). В вирионе есть три дополнительных структурных белка: белки матрицы (M) и оболочки (E), которые находятся в мембране, и белок нуклеокапсида (N), который наматывает и защищает геномную РНК (Masters and Perlman, 2013; Kim et al., 2020). Белок S катализирует проникновение вируса в клетки (Dinnon et al., 2020; Ou et al., 2020). Это трансмембранный белок типа I с заметной внеклеточной областью, состоящей из двух сегментов: N-концевого (S1) сегмента, взаимодействующего с ангиотензинпревращающим ферментом 2 клеточной поверхности (ACE2), и C-концевого сегмента S2, который способствует тримеризации и содержит пептид слияния мембран (Cai et al., 2020; Ou et al., 2020). ACE2 катализирует гидролиз ангиотензина 2 в ангиотензин 1-7, проявляющего противовоспалительные свойства (Kuba et al., 2013). Известно, что уровни ингибиторов АПФ2 и ангиотензина 1-7 снижаются с возрастом. В связи с чем, пожилые люди – это группа высокого риска клинически тяжелого Covid-19 (AlGhatrif et al., 2020; Miller et al., 2020).

Белок нуклеокапсида связывает и защищает геномную РНК (gRNA) до тех пор, пока вирус не попадет в клетки через взаимодействие белка спайка с клеточным ACE2. Локальная вирусная нагрузка приводит к образованию многоядерных гигантских клеток за счет связывания белков spike и ACE2 на поверхности локальных клеток.

Следующий шаг в репликации SARS-CoV-2 включает создание специализированной органеллы в непрерывности с эндоплазматическим ретикулумом (ER), называемой структурой везикулы с двойной мембраной (DMV) (Klein et al., 2020). Считается, что DMV координирует репликацию вируса и изолирует вирусные факторы от датчиков врожденного иммунитета в цитоплазме (Klein et al., 2020). Следует отметить, что мембраны DMV имеют ультраструктурное сходство с мембранами аутофагосом, а маркеры аутофагии повышены в клетках, инфицированных SARS-CoV-2 (Stukalov et al., 2020).

Заключительным этапом жизненного цикла SARS-CoV-2 является сборка и выпуск вирионов (Masters and Perlman, 2013; Klein et al., 2020). Фракция белка S достигает плазматической мембраны, вызывая слияние клеток с соседними инфицированными клетками и образование многоядерных гигантских клеток, характерных для патологии легких Covid-19 (Masters and Perlman, 2013; Bryce et al., 2020).

Инфекция SARS-CoV-2 начинается с внедрения вируса в ВДП, поражаются многослойные клетки и секреторные (клубные) клетки (Hui et al., 2020). Далее возбудитель распространяется дистально по проводящим дыхательным путям в альвеолярное пространство, приводя к инфицированию пневмоцитов I и II типов, а также альвеолярных макрофагов (Grant et al., 2020; Hou et al., 2020; Hui et al., 2020). Формируется местная воспалительная реакция. Именно этот процесс ответственен за острое повреждение легких и разрушение альвеолярной архитектуры, т.е. за развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС; Thompson et al., 2017; Bryce et al., 2020; Schaller et al., 2020). Появление ОРДС часто требует перевода пациента на аппарат ИВЛ, но повышенное давление в дыхательных путях, которое вызывает данное вмешательство, само по себе вредно и представляет собой второй воспалительный “удар” (Slutsky and Ranieri, 2013). Если иммунной системе хозяина удастся контролировать вирусную инфекцию на ранней стадии заболевания, что расценивается, как острое респираторное заболевание (ОРЗ), то заболевание может полностью разрешиться (Doglioni et al., 2020). Однако у части пациентов при ОРДС заболевание переходит в фибропролиферативную стадию, в результате чего легкие становятся механически жесткими, постоянно ухудшается вентиляция и неустойчиво увеличивается работа дыхания (Thompson et al., 2017). Результаты патологоанатомического вскрытия пациентов показали, что ДН, как правило, является непосредственной причиной смерти от SARS-CoV-2, хотя у пациентов в критическом состоянии также часто возникает мультисистемная дисфункция органов (Bryce et al., 2020; Schaller et al., 2020; Wang et al., 2020).

В течении Covid-19 принято выделять две наиболее значимые формы. Первая – гиперактивация макрофагов, что способствует выработке высоких уровней циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6; Moore and June, 2020). Термин “цитокиновый шторм” был применен к Covid-19; однако до сих пор не понятно, является ли это состояние уникальным или даже характерным для большинства пациентов с этим заболеванием (Lukan, 2020; Mudd et al., 2020). Интересен тот факт, что у пациентов с Covid-19 с ИВЛ, возможно, подавлялись реакции на интерферон I типа – это указывает на более сложную картину, чем простая гиперцитокинемия (Giamarellos-Bourboulis et al., 2020; Hadjadj et al., 2020; Mudd et al., 2020).

Второй формой системной патологии является гиперкоагуляция, итогом которой является образование микротромбов и в ряде случаев развитием кровотечений (Al-Samkari et al., 2020; Bryce et al., 2020). Однако если сравнивать функциональное состояние системы гемостаза при Covid-19 с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови (ДВС-синдром), то в первом случае отмечаются сохраненные уровни циркулирующего фибриногена и значительно повышенные уровни фактора Виллебранда из активированных или поврежденных эндотелиальных клеток (Ward et al., 2020; Zhang et al., 2020). Это свидетельствует о том, что у пациентов с Covid-19 повышен риск возникновения инсульта, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочных и глубоких вен и крупного кровоизлияния (Helms et al., 2020b; Castro and Frishman, 2021). Точного описания механизма, который лежит в основе этих состояний у пациентов с Covid-19, нет, но, по мнению некоторых авторов, это связано с дефектами функции тромбоцитов (Iba et al., 2020; Zaid et al., 2020).

Установлено, что прогноз Covid-19 во многом зависит от тяжести ДН. Пациенты с легкой и средней степенью тяжести выздоравливают быстрее в среднем за 2 недели, хотя вирусная РНК у них может быть обнаружена в течение более длительных периодов времени (Sun et al., 2020; Wölfel et al., 2020). В настоящее время пациенты, в лечении которых был использован аппарат ИВЛ, проводят интубацию в среднем на 10-17 день госпитализации (Almeshari et al., 2020). Все пациенты, которые перенесли инфекцию в тяжелой форме, отмечают длительно сохраняющуюся слабость (Lambert and Corps, 2020; Halpin et al., 2021). В целом, пациенты отмечают длительные функцио- нальные и когнитивные нарушения, которые сохраняются даже через год после выписки из больницы (Schelling et al., 1998; Bein et al., 2018).

Таким образом, SARS-CoV-2 вовлекает инфицированных хозяев на нескольких уровнях во время тяжелой инфекции, внедряясь в физиологические процессы хозяина, иммунные реакции и основные клеточные механизмы. Одним словом, встреча организма с Covid-19 может рассматриваться, как серьезное стрессовое событие.

Covid-19, сон и циркадные ритмы. Из литературы известно, что серьезное стрессовое событие в жизни может привести к нарушению сна и циркадных ритмов (ЦР), в то время как здоровый сон особенно важен для адаптивного преодоления этого кризиса и неопределенности в отношении будущего. ЦР – это показатель, отражающий скорость хода клеточных биологических часов (БЧ), является видоспецифическим признаком, варьирующем в диапазоне ~24 ± 4 часа (Dibner et al., 2010).

Наличие SARS-CoV-2 в организме рассматривается, как фактор, способный разобщать фазовую синхронность ЦР, тем самым снижая амплитуду ЦР и провоцируя развитие внутреннего десинхроноза. Одно из первых исследований, направленных на изучение влияния пандемии Covid-19 на сон и психологические симптомы у большой выборки взрослых (N = 5641) было проведено в Китае (Lin L., Wang J., Ouyang X., 2020). Как медицинские работники, так и взрослые из общей популяции завершили онлайн-опрос о бессоннице, тревоге, депрессии и остром стрессе во время пика распространения Covid-19 в Китае в начале – середине февраля 2020 года. Действуя так быстро, исследователи смогли зафиксировать острое влияние пандемии на сон и психологические симптомы. Основные результаты, как и ожидалось, выявили очень высокие показатели клинически значимой бессонницы (20%), острого стресса (15,8%), тревоги (18,5%) и депрессии (24,5%). Респонденты были разделены на четыре группы в зависимости от уровня их подверженности и угрозы заражения Covid-19. Бессонница и психологические симптомы были более выраженными среди участников, проживающих в эпицентре (провинция Хубэй), и среди тех, кто испытывал более высокую степень угроз, т.е. медицинских работников и управленческого персонала на передовой. Исследователи также сравнили показатели бессонницы до и вовремя Covid-19, попросив участников заполнить вдвое больший индекс тяжести бессонницы, включая ретроспективную оценку бессонницы до пандемии (определяемой как последние три месяца 2019 года). Полученные результаты свидетельствуют об увеличении частоты клинической бессонницы на 37% (с 14,6% до 20%) по сравнению с периодом до пика пандемии Covid-19.

Наряду с этим исследование проводилось с пациентами, которые находились на стационарном лечении. Было показано, что почти у 30% пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии, также страдает нервная система, что проявляется развитием делирия – это, в свою очередь, увеличивает риск смертности (Salluh et al., 2015). Пациенты с Covid-19 подвергаются повышенному риску делирия из-за множества факторов, включая (1) прямую инвазию центральной нервной системы (ЦНС), (2) индукцию медиаторов воспаления ЦНС, (3) вторичный эффект сбоев в работе систем нецеребральных органов, (4) эффект седативных стратегий, (5) длительную ИВЛ, (6) иммобилизацию и (7) изоляцию без семьи (Kotfis et al., 2020). В исследованиях, сообщается о высокой частоте делирия (до 84%) у тяжелобольных пациентов с инфекцией Covid-19 (Gile et al., 2020).

В другом исследовании, группой авторов была изучена взаимосвязь между сном и Covid-19 у пожилых людей. Тот факт, что пожилые люди имеют значительно более высокую распространенность синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС), может способствовать повышению вероятности негативных исходов в этой популяции. Главным образом за счет предрасположенности этих пациентов к ухудшению гипоксемических состояний и сердечно-сосудистых событий, которые увеличивают вероятность негативных респираторных и сердечных исходов Covid-19 (De Mello et al., 2020). Эта взаимосвязь была подтверждена крупными наблюдательными исследованиями с использованием клинических образцов. Исследование 4668 человек с положительными результатами ПЦР РНК Covid-19 показало, что смертность среди пациентов с СОАС выше (11,7%) по сравнению с контролем (Cade et al., 2020). Другое исследование, в котором приняли участие 9405 пациентов с Covid-19, показало, что среди пациентов, имеющих в анамнезе СОАС, чаще нуждались в госпитализации (15,3% против 3,4%), и среди тех, у кого была ДН (19,4% против 4,5%) (Maas et al., 2020). Недавний метаанализ подтвердил тот факт, что СОАС увеличивает риск госпитализации среди пациентов с Covid-19 (Strausz et al., 2021). Также доказано, что СОАС является фактором риска инфекций нижних дыхательных путей и пневмонии, в основном из-за дисфункции ВДП (Chiner et al., 2016), которая чаще встречается у пожилых лиц.

Итак, специфические особенности сна, характерные для пожилых людей, могут лежать в основе их повышенной восприимчивости к Covid-19 и тяжести заболевания. В этом контексте возможны три общих сценария: (1) проблемы, связанные со сном, могут увеличить вероятность заражения SARS-COV-2; (2) нарушения сна могут увеличить предрасположенность к ухудшению прогноза и исходов Covid-19; и (3) аспекты, связанные с Covid-19, особенно затрагивающие пожилых людей, проживающих в общинах, такие как социальная изоляция, карантин и домашнее заключение, среди прочего, могут повлиять на сон.

Также было проведено исследование, где участвовали все возрастные группы, и была изучена частота симптомов бессонницы и других субъективных жалоб на сон во время пандемии. Метаанализ, включающий 55 исследований и выборку из 189 159 человек, показал распространенность бессонницы во время пандемии на 23,87% (независимо от диагноза Covid-19; Cеnat et al., 2021). В другом мета-анализе, учитывающем 31 исследование и 5153 человека, общая распространенность нарушений сна составила 34% среди пациентов с Covid-19 (Deng et al., 2021). В нескольких исследованиях сравнивалась распространенность бессонницы до и во время пандемии. Два исследования показали, что распространенность бессонницы увеличилась примерно на 7% во время пандемии (Lin et al., 2021; Sun et al., 2021). Однако качество имеющихся в настоящее время доказательств низкое, поскольку большинство исследований представляют собой простые перекрестные обследования симптомов бессонницы или ретроспективные исследования, подверженные смещению воспоминаний (Morin and Carrier, 2021). В свою очередь, в подгруппе пожилых лиц было получено следующее. В выборке из 7127 взрослых старше 50 лет из Лондона 37,1% сообщили, что плохо спали по крайней мере один раз в неделю во время пандемии, в то время как 17,0% сообщили, что они спали по крайней мере три раза в неделю (Robb et al., 2020). В шведском исследовании, в котором было оценено 1854 человека в возрасте 70 лет и старше, 23,5% сообщили о плохом сне из-за пандемии (Gustafsson and Beckman, 2020). В Китае исследование с выборкой из 583 человек в возрасте старше 60 лет показало, что распространенность бессонницы средней и тяжелой степени несколько возросла с 10,8% до пандемии до 11,9% во время нее.

Таким образом, можно сделать вывод, что более высокий возраст связан с более высокой распространенностью проблем со сном во время пандемии Covid-19 как среди населения в целом, так и среди пациентов с Covid-19 (Jahrami et al., 2020). Пандемия и все связанные с ней обстоятельства (изоляция, социальное дистанцирование, чувство одиночества и т.д.) могут действовать как провоцирующие и увековечивающие бессонницу, т.е. они могут, как спровоцировать бессонницу, так и сделать ее хронической. Учитывая возможные долгосрочные последствия пандемии для психического здоровья (da Silva et al., 2020), возможно, что у некоторых людей будет наблюдаться стойкая бессонница даже после окончания пандемии. Это особенно верно для пожилых людей из-за уровня одиночества и самоизоляции в этих случаях.

По данным европейской целевой группы, симптомы бессонницы могут быть связаны с психосоциальными факторами и условиями среды (Altena E., Baglioni C., Espie C. A., 2020). В Италии тревога, связанная с Covid-19, была тесно связана с нарушением сна. В опросе 2291 итальянца 57,1% сообщили о плохом качестве сна, 32,1% – о высокой тревожности, 41,8% – о сильном стрессе и 7,6% сообщили о посттравматических симптомах стресса (Casagrande M., Favieri F., Tambelli R., Forte G., 2020). В Международном исследовании сна Covid-19 исследовались 4 раз- личных фактора с использованием согласованного набора вопросов. Анализировались: бессонница, ночные кошмары, СОАС, усталость, истощение и расстройства поведения во время быстрого сна (Partinen M, Bjorvatn B., Holzinger B., 2020). Было установлено, что усталость, сонливость и расстройство поведения во время быстрого сна могут быть связаны с наличием в организме инфекции SARS-CoV-2 как таковой, в то время как бессонница может быть связана главным образом с ограничением свободы, тревогой и другими психосоциальными факторами (Altena E., Baglioni C., Espie C. A., 2020).

В качестве других нарушений сна, группой авторов отмечается возможное увеличение распространенности бруксизма сна во время пандемии, хотя данных по-прежнему недостаточно. Это было подтверждено одним онлайн-исследованием, проведенным со взрослыми в Израиле и Польше, в ходе которого наблюдалось обострение симптомов бруксизма сна (Emodi-Perlman et al., 2020). Причины увеличения распространенности бруксизма, вероятно, включают повышенный уровень тревоги, стресс и другие психоэмоциональные проблемы (Almeida-Leyte et al., 2020; Emodi-Perlman et al., 2020). Разумно предположить, что то же самое может произойти и среди пожилых людей.

В другом исследовании было получено, что состояние пациентов, имеющих в анамнезе нейродегенера-тивные заболевания, в период пандемии ухудшается. Это подтверждают результаты исследования, проведенного в Индии с участием 832 пациентов с болезнью Паркинсона (84% старше 50 лет), 135 человек сообщили о симптомах, совместимых с синдромом беспокойных ног (RLS), и 73% из них (24,7% от общей выборки) сообщили, что эти симптомы ухудшились во время пандемии (Kumar et al., 2020). Эти результаты согласуются с гипотезой, согласно которой стрессы и изменения в поведении, связанные с пандемией Covid-19, могут ухудшить или спровоцировать симптомы RLS (Франко и др., 2020). В том же исследовании 147 человек с болезнью Паркинсона указали на наличие симптомов, совместимых с расстройством поведения в период быстрого сна (RBD) (Kumar et al., 2020). Среди них 67 (8% от общей выборки) сообщили, что эти симптомы ухудшились во время пандемии.

Прогрессирование нейродегенеративных заболеваний в период пандемии можно объяснить результатами, которые были получены исследователями из Копенгагена (Дания) и Рочестера (Нью-Йорк, США). Авторы предположили, что интерстициальная ионная сигнализация имеет решающее значение для контроля сна и бодрствования. Кроме того, нарушение гомеостаза ионов может способствовать развитию неврологических заболеваний и когнитивно-поведенческих расстройств (Rasmussen R., O’Donnell J., Ding F., Nedergaard M., 2020). Новые исследования показывают, что сигнализация Ca2+ играет важную роль в регуляции медленного сна (Bojarskaite L., Bjørnstad D. M., Pettersen K. H., 2020). Все эти исследо- вания подтверждают, что астроциты являются ключевыми элементами в регуляции функций мозга. Появляющиеся данные указывают на то, что нарушение сна, может быть, одним из самых сильных факторов риска развития нейродегенеративных заболеваний.

Covid-19 и социальные ограничения. В Глобальном исследовании Хроно Корона (Global Chrono Corona Survey; GCCS) анализировалось режим сна и бодрствования до (preSR) и в период локдауна по поводу Covid-19-весной 2020 года, санкционированных социальных ограничений (SR) (inSR). Было опрошено более 11 тыс. чел. из 40 стран, исследование длилось с 4 апреля по 6 мая 2020 года. Окончательная выборка состояла из 7517 респондентов (68,2% женщин), которые в течение 32,7 ± 9,1 дней находились под SR. SR привел к значительным изменениям. Время среднего сна в рабочие и свободные дни было задержано на 50 и 22 минуты соответственно. Продолжительность сна увеличилась в рабочие дни на 26 минут, но сократилась на 9 минут в свободные дни. Социальный джет-лаг (SJL; десинхронизация между фазой эндогенных БЧ и социальными факторами) уменьшился на ~30 минут. Изменения продолжительности сна и SJL коррелировали с использованием будильников и были больше у молодых взрослых. Данные указывают на массовый дефицит сна в условиях социального дефицита времени до пандемии, дают представление о фактической потребности во сне разных возрастных групп и предполагают, что допустимый SJL составляет около 20 минут. Расслабленное социальное давление времени способствует большему количеству сна, меньшему SJL и меньшему использованию будильников. Получено, чем больше людей с недосыпом и смещением SJL были preSR, тем больше они увеличивали продолжительность сна или уменьшали SJL inSR.

В современном обществе соответствие социальному времени повсеместно достигается с применением будильника. Среди работающих/обучающихся участников (N = 6012; 80% от общей выборки), preSR, 84% обычно использовали будильники в рабочие дни и 12% работали из дома, в то время как inSR только 56% работающих участников просыпались с будильником в рабочие дни и 82% работали из дома. До пандемии пользователи будильников (N = 5060) были в среднем более поздними хронотипами, имели более короткий сон в рабочие дни и более продолжительный сон в свободные от работы дни, чем участники, которые не использовали будильники (N = 952) и, следовательно, страдали от большего количества SJL. Использование будильника preSR было более распространено среди взрослых до 50 лет по сравнению с пожилыми людьми. Низкая частота использования будильника в группе 65+ лет, по-видимому, связана с выходом на пенсию. Чтобы оценить это предположение, авторы рассчитали соотношение использования будильника/занятости. Было получено, что это соотношение снижается с возрастом и свидетельствует о том, что статус занятости не является единствен- ным фактором, влияющим на использование будильника в рабочие дни (Korman M., Tkachev V., Reis C., et al.. 2020).

Таким образом, хронотипирование, оценка нарушений сна и суточного ритма в условиях карантина позволили получить представление о фактической потребности во сне различных возрастных групп и о величине допустимого SJL. Полученные результаты показывают, что длительное расслабление при коллективно-социальном временном давлении (STP) должно принести пользу здоровью за счет увеличения продолжительности сна, уменьшения SJL и уменьшения использования будильника. Можно сделать вывод, что применение будильника приводит к нарушению суточного ритма, а не к его синхронизации, а значит, следует ограничивать его использование в повседневной жизни.

Covid-19 и циркадные часы (ЦЧ). В настоящее время доказано, что существует взаимосвязь между ЦЧ и обострением патологии тяжелобольных пациентов с Covid-19. У этих пациентов может наблюдаться ДН, явления микрокоагуляции и цитокино-вый шторм. Молекулярные механизмы, участвующие в каждом из них, регулируются ЦЧ. Например, дыхательная функция человека демонстрирует часовую регуляцию в механике (сопротивление дыхательных путей и характеристики потока), реакцию вентиляции на гиперкапнию и реакцию дыхательных путей на вдыхаемые аллергены (Shimoda and Semenza, 2011). Что касается гипоксемической ДН, которая может возникнуть при Covid-19, важно отметить, что ЦЧ чувствительны к состоянию клеточной оксигенации благодаря действию фактора 1-α, индуцируемого гипоксией (Adamovich et al., 2017; Peek et al., 2017). Таким образом, ДН Covid-19 и ее лечение, вероятно, изменяют экспрессию генов, регулируемых часами, в легких, аналогично тому, что было описано при других острых повреждениях легких (Jeffrey et al., 1992; Richardson Jones et al., 1996; Bremner et al., 2000; Numminen et al., 2000). Что касается каскада свертывания, то, как функция свертывания, так и факторы свертывания демонстрируют сложные различия во времени суток. Несколько исследований продемонстрировали суточную ритмичность функции тромбоцитов человека (количество тромбоцитов и активация), функцию эндотелия и несколько параметров свертывания и фибринолитики (Rosing et al., 1970; Tofler et al., 1987; Akiyama et al., 1990; Willich et al., 1992, 1993; Etsuda et al., 1999; Undar et al., 1999; Guagnano et al., 2000; Ringqvist et al., 2000; Genzer et al., 2001; Osmanchik et al., 2004; Otto et al., 2004; Rudnichka et al., 2007). Было показано, что ЦЧ модулируют как внутренние, так и внешние пути свертывания, и фазовые соотношения ритмов различных параметров свертывания могут способствовать известным циркадным изменениям частоты артериальных (например, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, инфаркт головного мозга; Willich et al., 1993; Montagnana et al., 2009) и венозные (например, тром- боз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) тромбоэмболические события, а также геморрагические явления (внутримозговое кровоизлияние, разрыв аневризм аорты; Mayemura et al., 2006; Maas et al., 2020).

Что касается экспрессии цитокинов, то, как транскрипция генов, кодирующих цитокины, так и стимуляция высвобождения цитокинов демонстрируют сильную регуляцию времени суток. Известно, что часовые белки являются активаторами некоторых цитокинов и супрессорами других (Timmons et al., 2020). Часовая регуляция происходит в макрофагах и моноцитах, а также в Т-клетках, что влияет на иммунные реакции этих клеток на патогены (Scheiermann et al., 2018). Как уже было сказано выше, у пациентов с Covid-19 с ИВЛ, возможно, подавлялись реакции на интерферон I типа (Hadjadj et al., 2020). Возможно, что рассогласование здесь может повлиять на вероятность возникновения цитокиновой бури.

Таким образом, учитывая, что медиаторы наиболее распространенных осложнений при Covid-19 (ги-перкоагуляция/кровотечение, цитокиновый шторм) в значительной степени регулируются ЦЧ, можно ожидать, что они происходят в разное время суток. Понимание этого позволило бы проводить профилактические процедуры. Наличие соответствующих биомаркеров ЦЧ помогло бы оценить циркадный профиль пациента (ритмический/неритмический, амплитуда, фаза), а также внутреннее время для формирования осложнений и оптимального срока введения лекарственных средств. Одним словом, знание состояния ЦЧ может быть использовано для смягчения всех стадий Covid-19. Без более глубокого знания характеристик эндогенных ЦЧ, особенно в отделении интенсивной терапии, правильное определение тактики ведения пациента для профилактики осложнений невозможно.

Последствия нарушения сна. Среди всех последствий недосыпания наиболее значительным в отношении Covid-19 является нарушение иммунного ответа. Специфические параметры сна, такие как интенсивность медленного сна (которая снижается у пожилых людей и в случаях СОАС и фрагментации сна), предсказывают величину ответа антител и играют роль в адекватном формировании антиген-специфи-ческого иммунного ответа (Lange et al., 2011). Влияние недосыпания на иммунологическую систему широко изучено, и в настоящее время признано, что недостаток сна влияет на целостность как врожденного, так и приобретенного иммунитета (Opp and Kruger, 2015; Irwin and Opp, 2017; Besedovsky et al., 2019), что приводит к иммуносупрессии и увеличению риска вирусных и оппортунистических инфекций. Действительно, люди, спящие менее 7 часов в сутки, более подвержены простуде (Cohen et al., 2009; Prather et al., 2015). Лишение сна во время вакцинации против гриппа, H1N1 и гепатита А предотвращает или задерживает выработку антител (Spiegel et al., 2002; Lange et al., 2003; Benedict et al., 2012). В среднем реакция на вакцинацию в группах с хорошим сном была вдвое выше, чем в группах с ограниченным сном (Spiegel et al., 2002; Lange et al., 2003; Benedict et al., 2012). Эта реакция, вероятно, особенно зависит от правильного количества сна N3, который связан с высоким уровнем гормона роста (GH), пролактина и альдостерона, а также низким уровнем кортизола; хотя быстрый сон также может сыграть определенную роль (Besedovsky et al., 2019).

Эти данные позволяют предположить, что то же самое может быть верно, и в отношении депривации сна и Covid-19, включая повышенный риск заражения, худший прогноз и снижение эффективности вакцин. Теоретические иммунологические угрозы, связанные с лишением сна в контексте Covid-19, уже обсуждались как в общих чертах (Mônico-Neto et al., 2020; Silva et al., 2020), так и применительно к конкретным популяциям (таким как вахтовые рабочие; Silva et al., 2020). Хотя до сих пор не было опубликовано никаких исследований, оценивающих эту взаимосвязь среди пожилых людей, косвенные данные указывают на то, что то же самое можно ожидать и в популяции пожилого населения. Последующее наблюдение за когортами вакцинации против Covid-19 может дать окончательную информацию о взаимосвязи между лишением сна и иммунизацией.

Практические выводы:

• 1.    Covid-19 – это респираторное заболевание с разнообразной клинической картиной. Возбудитель Covid-19, SARS-CoV-2, является β-коронавиру-сом. Воздушный путь является основным. Хроническое заболевание легких, ожирение, гипертония, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания и пожилой возраст повышают риск для формирования тяжелой формы Covid-19.

• 2.    SARS-CoV-2 это одноцепочечный РНК-вирус морфологически отличается спайковым (S) белком, который катализирует проникновение вируса в клетки и обеспечивает взаимодействие с анги-отензинпревращающим ферментом 2 клеточной поверхности (ACE₂). Вирус имеет несколько подтипов. Переносчиком инфекции и носителем вируса является человек. Инфекция SARS-CoV-2 начинается с внедрения вируса в верхние дыхательные пути. Далее возбудитель распространяется дистально. Развивается острый респираторный дистресс-синдром. При патологоанатомическом вскрытии показано, что дыхательная недостаточность является причиной смерти от SARS-CoV-2; у пациентов в критическом состоянии возникает мультисистемная дисфункция органов.

• 3.    SARS-CoV-2 – это фактор, способный разобщать фазовую синхронность циркадианных ритмов и приводить к внутреннему десинхронозу. При Covid-19 наблюдается бессонница, тревога, депрессия и острый стресс. Почти у 30% пациентов на ИВЛ развивается делирий.

• 4.    Лица пожилого возраста составляют группу высокого риска по восприимчивости к SARS-CoV-2

• 5.    В период самоизоляции время среднего сна в рабочие и свободные дни было задержано на 50 и 22 минуты соответственно; продолжительность сна увеличилась в рабочие дни на 26 минут, но сократилась на 9 минут в свободные дни; социальный джет-лаг уменьшился на ~30 минут. То есть постоянное использование будильника нарушает суточный ритм сна.

• 6.    Медиаторы осложнений при Covid-19 регулируются циркадианными часами. Понимание этого позволит проводить профилактику, предупреждая развитие их появления.

• 7.    Наиболее значимым последствием недосыпания при Covid-19 является нарушение иммунного ответа. Недостаток сна влияет на целостность как врожденного, так и приобретенного иммунитета, что приводит к иммуносупрессии и увеличению риска вирусных и оппортунистических инфекций. Лишение сна во время вакцинации предотвращает или задерживает выработку антител. Это касается и популяции лиц пожилого возраста.

и развитию тяжелой формы Covid-19, поскольку имеют физиологические особенности сна. Аналогичную группу риска формируют пациенты с СОАС, бруксизмом, синдромом беспокойных ног и нейроденеративными заболеваниями.