Соотношение интериктальной эпилептиформной активности в медленном сне и при проведении функциональных проб в периодах перед засыпанием и после пробуждения у взрослых с идиопатической генерализованной эпилепсией с вариабельным фенотипом

Идиопатическая генерализованная эпилепсия с вариабельным фенотипом (ИГЭ) характеризуется дебютом в подростковом возрасте и известными вариантами сочетания генерализованных приступов и интериктальной эпилептифомной активности (ИЭА) [1].

ИГЭ является генетическим синдромом и включает в себя три подтипа: ювенильную абсансную эпилепсию (ЮАЭ), ювенильную миоклоническую эпилепсию (ЮМЭ) и эпилепсию с изолированными генерализованными тонико-клоническими приступами (ГТКП) [2]. Эпилептические приступы и ИЭА при ИГЭ зависимы от хронобиологических процессов и чувствительны к общепринятым активационным тестам: ритмической фотостимуляции и гипервентиляции [3]. Известно, что миоклонические рывки и эпилептиформные паттерны провоцируются депривацией сна, чувствительны к фотостимуляции и возникают непосредственно после пробуждения [4]. При абсансах, напротив, ИЭА чаще генерируется в функциональных состояниях (ФС), ассоциированных со снижением активации, таких как засыпание, релаксация после функциональной пробы (ФП); как правило, типичные абсансы провоцируются гипервентиляционной нагрузкой [1, 5]. ГТКП могут возникать преимущественно при пробуждении или засыпании, причем вечерний пик приступов более характерен для взрослого возраста [6].

Несмотря на то что клинически ИГЭ характеризуются исходной фенотипической вариабельностью, высокой частотой приступов и ИЭА, в последующем у части взрослых пациентов могут наблюдаться длительные ремиссии, а часть пациентов остаются резистентными к проводимой терапии [7]. Также известно, что во взрослом возрасте у пациентов с ИГЭ наблюдается снижение частоты и нерегулярность ИЭА, тогда как чувствительность эпилептиформных паттернов к гипервентиляции и фотостимуляции, являясь показа- телем генетической предиспозиции к возникновению приступов, изменяется в меньшей степени [8], но может возрастать при повторном проведении ФП и длительной регистрации ЭЭГ [9].

С развитием методов продолженного мониторирования ЭЭГ и изучением хронобиологических аспектов распределения ИЭА в циклах различной длительности было показано, что регистрация эпилептиформных паттернов в ФС сна при ИГЭ может являться предиктором рецидива и фармакорезистентности приступов [10, 11]. Также плохой прогноз ИГЭ может быть связан с различными изменениями ЭЭГ: частой презентацией ИЭА, высокой чувствительностью эпилептиформных паттернов к фотостимуляции [12].

Однако опубликованные работы, посвященные применению ЭЭГ при определении прогноза ИГЭ, единичны, трудносопоставимы и носят противоречивый характер, что обусловлено гетерогенностью эпилептического синдрома и методическими проблемами проведения нейрофизиологических исследований [13]. В литературе не освещен аспект соотношения ИЭА, регистрируемой в медленном сне и при функциональных нагрузках, проведенных в ФС бодрствования в утреннем и вечернем периодах при различных подтипах ИГЭ у взрослых.

Цель работы: изучить взаимосвязь частоты возникновения ИЭА в ФС сна и при функциональных нагрузках в периодах перед засыпанием и после пробуждения у пациентов с ИГЭ с вариабельным фенотипом.

Материал и методы

Проведено проспективное пилотное исследование пациентов с ИГЭ с вариабельным фенотипом. Протокол исследования был подготовлен в отделе клинической нейрофизиологии кафедры неврологии и нейрохирургии СибГМУ Минздрава России. В исследование вошли пациенты с генерализованными судорожными присту- пами, соответствующие критериям ИГЭ с вариабельным фенотипом.

Клинические критерии включения:

• 1.    Диагноз ИГЭ, верифицированный данными клинической истории, ЭЭГ, МРТ.

• 2.    Возраст от 18 до 45 лет.

• 3.    Частота ГТКП 1 в мес. и реже.

• 4.    Отсутствие ГТКП в течение 10 дней перед исследованием.

• 5.    Прием ПЭП в стабильной дозе в течение 1 мес. перед исследованием.

Клинические критерии исключения:

• 1.    Симптоматические или криптогенные эпилепсии.

• 2.    Документированные парциальные приступы.

• 3.    Актуальная соматическая и неврологическая патологии (за исключением эпилепсии).

• 4.    Гравидарный период и лактация.

• 5.    Психические расстройства.

Протокол нейрофизиологического исследования

Амбулаторный этап включал в себя 24-часовую депривацию сна непосредственно перед исследованием. ЭЭГ-исследование проводилось в лаборатории видео-ЭЭГ-мониторинга отдела клинической нейрофизиологии кафедры неврологии и нейрохирургии СибГМУ Минздрава России. Регистрацию ЭЭГ с применением стандартного расположения электродов по системе 10–20 проводили на аппарате «Нейрон-Спектр-4ВП» фирмы «Нейрософт» в ФС бодрствования в периодах перед засыпанием и после пробуждения и физиологического сна. В период бодрствования перед засыпанием и после пробуждения проводили стандартные ФП [14]: ритмическую фотостимуляцию в полосе 1–20 Гц на частоты, кратные 2 Гц (длительность предъявления стимула 10 с с паузой 7–10 с) и гипервентиляцию с подсчетом дыхательных движений в течение 3–5 мин. Данные ЭЭГ использовались для выявления ИЭА в исследуемых ФС.

Первичная обработка результатов

ИЭА квалифицировали согласно общепринятой классификации [15]. ИЭА (комплексы пик-, полипик-волна и ритмические вспышки комплексов пик-волна частотой 3 Гц) выявляли при визуальной оценке нативной ЭЭГ в исследуемых ФС. Исследуемые ФП маркировали как фо- тостимуляция перед засыпанием (ФПЗ), фотостимуляция после пробуждения (ФПП), гипервентиляция перед засыпанием (ГВПЗ), гипервентиляция после пробуждения (ГВПП). ФС сна обозначали как функциональное состояние медленного сна (ФМС), включавшее в себя запись ночного сна за исключением быстрой фазы.

Нейрофизиологические критерии включения

Регистрация ИЭА в одном из исследуемых ФС.

Формирование клинических групп

В исследование включен 261 пациент с ИГЭ с вариабельным фенотипом с зарегистрированной ИЭА (158 женщин и 103 мужчины). Из них, согласно критериям ILAE [2], были выделены группы пациентов с ювенильной абсансной эпилепсией (группа А) и ювенильной миоклонической эпилепсией (группа Б) (90 и 91 человек соответственно). В группу В вошли пациенты с эпилепсией с изолированными ГТКП (80 человек). Сравниваемые группы были однородны по полу и возрасту.

Статистическая обработка результатов

Составляли таблицу, где зарегистрированную при проведении ФП ИЭА распределяли по следующим позициям: период перед засыпанием, период после пробуждения и оба периода. Проводили сравнение частоты регистрации ИЭА в выделенных подгруппах пациентов с ИГЭ при проведении ФП в периодах перед засыпанием и после пробуждения по отношению к эпилептиформной активности в ФМС. Для проведения сравнения применяли непараметрические методы χ ², Фишера с использованием пакета Statistica 6.0. За статистически значимый принимался уровень значимости р <0,05.

Результаты

На первом этапе оценивали распределение ИЭА при проведении ФП в период перед засыпанием и после пробуждения. Распределение эпилептиформной активности при проведении фотостимуляции в исследуемых группах пациентов с ИГЭ приведено в таблице 1.

При выявлении эпилептиформных паттернов в ФМС ИЭА статистически значимо чаще регистрировалась проведении фотостимуляции у пациентов из группы Б как в периоде перед засыпанием, так и после пробуждения. У пациентов из группы А и В при фотостимуляции эпи-

Таблица 1

Распределение эпилептиформных паттернов при проведении фотостимуляции в периоде перед засыпанием и после пробуждения среди пациентов с ИГЭ

ФП		Группа А	Группа Б	Группа В
	Число больных ( N / n )	69/53	66/53	51/31
ФПЗ	Число больных с зарегистрированной ИЭА ( N / n — абс. значения (%))	11 (16%) / 9 (17%)	34 (52%) / 32 (60%)* p =0,0039	3 (6%) / 1 (3%)
	Число больных ( N / n )	83/66	89/74	73/43
ФПП	Число больных с зарегистрированной ИЭА ( N / n — абс. значения (%))	19 (23%) / 17 (26%)	65 (73%) / 58 (79%)* p =0,0167	11 (15%) / 7 (16%)

Примечание: здесь и в таблицах 2 и 3 N / n — число наблюдений в группе/число наблюдений с зарегистрированной ИЭА в ФМС; абс. значения — абсолютные значения; % — относительное значение от числа больных в группе; * — представлены статистически значимые различия в частоте регистрации ИЭА при проведении ФП в зависимости от выявления эпилептиформных паттернов в ФМС (при сравнении использовался критерий χ ² Фишера).

лептиформные паттерны регистрировались реже, чем в группе Б, и независимо от выявления ИЭА в период медленного сна. Распределение эпилептиформных паттернов при проведении ГВ в периоде перед засыпанием и после пробуждения в исследуемых группах пациентов с ИГЭ представлено в таблице 2.

При выявлении эпилептиформных паттернов в ФМС ИЭА статистически значимо чаще регистрировалась у пациентов из группы Б как в периоде перед засыпанием, так и после пробуждения. Несмотря на то что в группе А частота регистрации ИЭА при проведении гипервентиляции не отличалась от группы Б, зависимость от генерации эпилептиформных паттернов в период сна не выявлена.

У пациентов из группы В при гипервентиляции эпилептиформные паттерны регистрировались реже, чем в группах А и Б, и независимо от выявления ИЭА в период медленного сна. На следующем этапе оценивали особенности распределения ИЭА при проведении ФП с совместным учетом результатов регистрации эпилептиформных паттернов, полученных в периоде перед засыпанием и после пробуждения (табл. 3).

У пациентов из группы А и В взаимосвязь между регистрацией ИЭА в ФС сна и при проведении ФП не выявлена. Напротив, у пациентов из группы Б с зарегистрированной ИЭА в ФМС чаще выявлялись эпилептиформные паттерны при проведении ФП в обоих периодах (как перед засыпанием, так и после пробуждения).

Обсуждение

ИЭА является нейрофизиологическим критерием ИГЭ, специфична по морфологии, сенситивна к ФП при различных типах генерализованных приступов и имеет циркадианную приуроченность преимущественно к периоду пробуждения [9]. Особенности распределения спонтанной ИЭА в ФС сна изучаются с целью выявления клинико-электроэнцефалографических закономерностей, позволяющих спрогнозировать течение заболевания и ответ на проводимую фармакотерапию [13]. Многие авторы рекомендуют проведение повторных стимуляций и депривации сна для выявления ИЭА у взрослых. Однако опубликованные результаты носят противоречивый характер, что обусловлено применением различных протоколов исследования и критериев при формировании клинических групп.

Считается, что взаимосвязь между ФС медленного сна и бодрствования обеспечивается таламо-кортикаль-ной системой, в свою очередь, нарушение взаимодействий коры с подкорковыми структурами является основным патофизиологическим механизмом генерации ИЭА при ИГЭ. В период медленного сна возникает синергия физиологической и патологической активности: нарастает нейрональная синхронизация, что инициирует возникновение приступов и более высокую частоту генерации ИЭА [16].

В настоящем исследовании была изучена чувствительность общепринятых ФП (гипервентиляции и фотостимуляции) у пациентов с ИГЭ, проведенных в периоды перед засыпанием и после пробуждения в зависимости от выявления спонтанных эпилептиформных паттернов в период медленного сна.

Депривация сна является важным механизмом активации ИЭА при ИГЭ у взрослых. Чувствительность эпилептиформных паттернов к депривации сна при генера-

Таблица 2

Распределение эпилептиформных паттернов при проведении гипервентиляции в периоде перед засыпанием и после пробуждения среди пациентов с ИГЭ

ФП		Группа А	Группа Б	Группа В
	Число больных в группах ( N / n )	76/59	76/63	48/28
ГВПЗ	Число больных с зарегистрированной ИЭА в период перед засыпанием ( N / n — абс. значения (%))	41 (54%) / 31(53%)	38 (50%) / 37 (59%)* p =0,0007	10 (21%) / 4 (14%)
	Число больных в группах (N / n )	85/68	85/71	73/ 44
ГВПП	Число больных с зарегистрированной ИЭА в период после пробуждения ( N / n — абс. значения (%))	53 (62%) / 42 (62%)	55 (65%) / 52 (73%)* p =0,0004	24 (33%) / 10 (23%)

Таблица 3

Распределение эпилептиформных паттернов при проведении ФП среди пациентов с ИГЭ при совместном учете результатов регистрации эпилептиформных паттернов, полученных в периоде перед засыпанием и после пробуждения

ФП Группа А Группа Б Группа В Число больных в группах (N/n) 50/37 46/37 40/25 ФПЗ+ФПП Число больных с зарегистрированной ИЭА в обоих периодах (перед засыпанием и после пробуждения) (N/n — абс. значения (%)) 5 (10%) / 4 (11%) 31 (67%) / 29 (78%)* p=0,0029 0/0 Число больных в группах (N/n) 38/33 50/38 27/19 ГВПЗ+ГВПП Число больных с зарегистрированной ИЭА в обоих периодах (перед засыпанием и после пробуждения) (N/n — абс. значения (%)) 24 (63%) / 20 (61%) 30 (60%) / 29 (76%)* p=0,00001 0/0 лизованных приступах достигает 77% [17]. В исследуемой группе пациентов с ИГЭ ИЭА чаще регистрировались в ФМС и после пробуждения, что также соответствует данным литературы [9]. Выявляемость ИЭА при регистрации ЭЭГ в ФС бодрствования после депривации сна в исследуемой группе пациентов с ИГЭ оказалась сопоставима с литературными данными.

При анализе частот распределения ИЭА в группах пациентов с ИГЭ оказалось, что у пациентов с ЮМЭ эпилептиформные паттерны чаще регистрировались во всех исследованных ФС (в период сна и при проведении ФП в периодах перед засыпанием и после пробуждения) по сравнению с пациентами с ЮАЭ и эпилепсией с изолированными ГТКП.

Фотосенситивность является нейрофизиологическим маркером ИГЭ, имеющим строгий генетический компонент в своем происхождении. Эпилептогенность визуальных стимулов варьирует при разных вариантах ИГЭ, достигая 30–40% при ЮМЭ [18]. У пациентов с ЮМЭ частота регистрации ИЭА достигала 73% при ФПП, что могло быть связано с предшествующей сенсибилизацией патологической активности депривацией сна. Эпилептиформные паттерны в этой группе чаще регистрировались при фотостимуляции после пробуждения, чем перед засыпанием, что соответствует имеющимся представлениям о хронобиологическом распределении приступов и ИЭА при ЮМЭ. В то же время при выявлении ИЭА в ФМС у пациентов с ЮМЭ эпилептиформные паттерны чаще регистрировались не только ожидаемо при ФПП, но и при проведении фотостимуляции в период перед засыпанием.

Чувствительность абсансов к визуальным стимулам вариабельна в зависимости от синдрома и снижается с возрастом (от 18% при пикнолепсии до 8% при абсансах в подростковом возрасте). Известно, что примерно у трети пациентов с ЮАЭ наблюдаются нерегулярные миоклонические рывки, также в литературе описаны абсансы, ассоциированные с фотостимуляцией, включенные в изучаемый подтип ИГЭ как Visual sensitive IGE [18]. В группе пациентов с ЮАЭ, так же как и пациентов с ИГЭ с изолированными ГТКП, чаще регистрировались эпилептиформные паттерны при проведении ФПП, чем ФПЗ, однако взаимосвязи с ИЭА в медленном сне не выявлено. Согласно литературным данным, регистрация ИЭА при фотостимуляции является негативным фактором при ЮМЭ [19]. Напротив, в исследовании [20] показано, что прогноз ГТКП при назначении ПЭП не связан с фотосенситивностью.

Можно предполагать, что выявленные особенности распределения ИЭА при ЮМЭ при проведении фотостимуляции определены патофизиологическими особенностями данного подтипа ИГЭ с вариабельным фенотипом.

Гипервентиляция является наиболее эффективной ФП при ИГЭ [21] и применяется для экзацербации ИЭА при генерализованных припадках во всех возрастных группах [22], однако данные об эффективности пробы разнятся, что может быть связано с различной техникой проведения пробы и применением ПЭП [23]. Эпилептогенный эффект гипервентиляции обычно ассоциируется с простыми абсансами, достигая 70% при детской абсансной эпилепсии [24]. Согласно литературным данным, миоклонические приступы и ИЭА чрезвычайно чувствительны к гипервентиляции [25, 26]. У пациентов с абсансными и миоклоническими приступами частота регистрации ИЭА при гипервентиляции достигала 64%, причем при выявлении ИЭА в ФМС только у пациентов с ЮМЭ эпилептиформные паттерны чаще регистрировались при проведении гипервентиляции как перед засыпанием, так и после пробуждения.

У пациентов с ИГЭ с изолированными ГТКП частота регистрации ИЭА при гипервентиляции была меньше по сравнению с ЮАЭ и ЮМЭ и не зависела от выявления эпилептиформных паттернов в ФМС. В настоящее время дефиниции этого эпилептического синдрома продолжают уточняться и нейрофизиологические механизмы генерации ГТКП остаются до конца не изученными [2]. Полученные данные подтверждают имеющиеся в литературе сведения о недостаточной специфичности стандартных активационных тестов при этом подтипе ИГЭ с вариабельным фенотипом.

Эпилептогенный эффект гипервентиляции оказался неспецифичен по отношению к миоклоническим и абсансным приступам, что могло быть связано с сенсибилизирующим эффектом депривации сна, однако при ЮАЭ в отличие от ЮМЭ не имел связи с регистрацией ИЭА в ФМС.

В настоящее время известно, что при ЮМЭ генерация ИЭА в ФМС различна по отношению к ультрадиан-ным циклам, характеризующим процессы микроактивации [10]. Можно предполагать, что выявленные различия в распределении ИЭА при проведении ФП связаны с определенными нейрофизиологическими вариантами ЮМЭ.

Заключение

Повторная регистрации ИЭА при стандартных ФП перед засыпанием и после пробуждения при проведении длительной регистрации ЭЭГ в отличие от повторных стимуляций при рутинной записи, предполагающих кумулятивный эпилептогенный эффект, дает возможность получения новой информации для дифференциации подтипов ИГЭ с вариабельным фенотипом.

При эпилепсии с изолированными ГТКП в исследуемых ФС ИЭА регистрировалась реже, чем при других подтипах ИГЭ с вариабельным фенотипом.

При ЮАЭ, как и при ЮМЭ, ИЭА регистрировалась не только при проведении гипервентиляции в период после пробуждения, но и перед засыпанием, причем при абсансной эпилепсии, в отличие от миоклонической, не выявлено статистически значимой связи с генерацией эпилепиформных паттернов в ФМС.

При регистрации ИЭА в ФМС у части пациентов с ЮМЭ эпилептиформные паттерны выявлялись при проведении стандартных ФП в обоих периодах: как перед засыпанием, так и после пробуждения, что может быть обусловлено особенностями генерации эпилептиформных паттернов в медленном при этом подтипе ИГЭ с вариабельным фенотипом [10].

Данные, полученные с применением настоящего протокола ФП, демонстрируют особенности распределения ИЭА в периодах сна и бодрствования при ИГЭ с вариабельном фенотипом у взрослых и могут использоваться при проведении продолженного мониторирования ЭЭГ для уточнения синдромального диагноза и оценки эффективности противоэпилептической терапии, поскольку известно, что факт активации приступов при проведении гипервентиляции и фотостимуляции у пациентов с эпилепсией рассматривается в причинной связи с недостаточной противоэпилептической терапией [18, 27].