Состояние фетоплацентарной системы у беременных с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани, носителей семейства герпес-вирусов

• ¹Введение. Инфекции, вызываемые семейством вирусов герпес-группы (ВГГ), являются одними из наиболее распространенных инфекций среди людей [1]. Как правило, персистенция герпес-вирусов при нормально функционирующей иммунной системе протекает бессимптомно, однако у больных со сниженным клеточным и гуморальным иммунитетом (пациенты после пересадки органов и тканей, больные с врожденным или приобретенным иммунодефицитом) может приводить к развитию тяжелых, а порой и угрожающих жизни инфекций [2]. Физиологическая гравидарная иммуносупрессия у таких больных значительно повышает риск поражения фетоплацентар-

• Ответственный автор – Мозес Вадим Гельевич.

Адрес: 650099, г. Кемерово, ул. Весенняя, 16-115.

Тел.: 83842754428 (дом.); 89045732443 (моб.); 83842365707 (раб.).

ной системы, внутриутробного инфицирования и неблагоприятных перинатальных исходов [3].

Среди лиц, страдающих иммунодефицитом, особый интерес представляют женщины с врожденной недостаточностью соединительной ткани, так называемыми недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани (НФДСТ). Пациенты с НФДСТ относятся к категории часто болеющих людей и часто имеют нарушения в системе гуморального и клеточного иммунитета [4]. На сегодняшний день отсутствуют единые подходы, определяющие необходимость проведения лечебно-профилактических мероприятий у беременных с НФДТ, с персистирующей инфекцией семейства ВГГ, что определило цель исследования.

Цель исследования: определение риска реализации инфекционного процесса в плаценте у женщин с недифференцированными формами дисплазии со- единительной ткани (НФДСТ), носителей семейства вирусов герпес-группы.

Методы. Методом сплошной выборки у 600 женщин в I триместре беременности выявлялась персистирующая инфекция ВГГ. Критерии включения беременных в исследования: отсутствие тяжелых осложнений беременности (тяжелая преэклампсия) и тяжелой соматической патологии, информированное согласие на проведение исследования. Критерии исключения: тяжелые осложнения беременности (тяжелая преэклампсия) и тяжелая соматическая патология, отказ от проведения исследования.

Вирусная инфекция верифицировалась на основании серологического исследования, при котором определялся уровень специфических иммуноглобулинов класса IgG и IgM к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса в сыворотке крови методом ИФА с использованием тестовых систем ЗАО «Вектор-Бэст»; выделения ДНК цитомегаловируса и вируса простого герпеса методом ПЦР в реальном времени.

У всех беременных выявлялись фенотипические проявления НФДСТ при помощи функциональных и оценочных проб, предложенных В.М. Яковлевым (1994). Клинически значимым считалось наличие у беременной пяти и более стигм дизэмбриогенеза – предикторов НФДСТ [5].

После обследования все женщины были разделены на три группы: основную, сравнения и контроля. Критериями включения в основную группу (n=51) являлось: носительство ВГГ, 5 и более стигм дизэмбриогенеза; критериями исключения являлись: отсутствие носительства ВГГ, менее пяти стигм ди-зэмбриогенеза. Критериями включения в группу сравнения (n=50) являлись носительство ВГГ, менее 5 стигм дизэмбриогенеза; критерием исключения являлось отсутствие носительства ВГГ. Критериями включения в группу контроля (n=32) являлось отсутствие носительства ВГГ, менее пяти стигм дизэм-бриогенеза; критериями исключения являлись: носительство ВГГ, более пяти стигм дизэмбриогенеза.

У всех женщин проведена проспективная оценка течения беременности; все пациентки были проконсультированы терапевтом, хирургом, офтальмологом для выявления висцеральной патологии, относящейся к клиническим проявлениям ДСТ; в 34-36 недель беременности проведена ультразвуковая фетоме-трия по стандартной методике на аппарате «Medison 8000» и «Medison SA Х-4».

У всех женщин в III триместре беременности на проточных цитометрах FACScan (Becton Dickinson) и FС-500 (Becman-Coulter) выполнена иммунограмма второго уровня с определением популяций и субпопуляций лимфоидных клеток методом иммунофлюоресценции.

У всех женщин проведено гистологическое исследование последов с определением степени зрелости по Б.И. Глуховцу [6] и выполнена идентификация антигенов ВГГ в тканях плаценты методом реакции иммунофлюоресценци.

У всех женщин проводилось серологическое исследование плацентарной крови, при котором определялся уровень специфических иммуноглобулинов класса IgG и IgM к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса методом ИФА с использованием тестовых систем ЗАО «Вектор-Бэст»; выделения ДНК цитомегаловируса.

У всех новорожденных проводилась клиническая оценка инфицирования ВГГ; в сомнительных случаях проводилось выделение из биологических жидко- стей ДНК цитомегаловируса и вируса простого герпеса методом ПЦР в реальном времени.

Выборочные параметры, приводимые в таблицах, имеют следующие обозначения: М – среднее, σ – стандартное отклонение, n – объем анализируемой подгруппы, р – достигнутый уровень значимости. Для проверки нормальности распределения показателей применялся критерий Колмогорова – Смирнова. В случае нормального распределения статистически значимое различие выборочных средних проверялось при помощи t-критерия Стьюдента; в других случаях использовался непараметрический критерий Манна – Уитни. Проверка статистической значимости различий между относительными частотами двух или большего числа событий осуществлялась при помощи критерия χ².

Результаты. Беременные женщины основной группы имели конституционные особенности: сочетание более высокого среднего роста (166,7±5,9см в основной и 162,9±5,1 см в группе сравнения, р=0,003; 163,1±5,1 см в группе контроля, р=0,011) с меньшим средним весом (59,7±9,6 кг в основной группе и 69,4±16,2 кг в группе сравнения, р=0,001; 64,2±11,3 см в группе контроля, р=0,05). Фенотипические и висцеральные проявления НФДСТ представлены в табл. 1.

Показатели клеточного иммунитета у пациенток обеих групп представлены в таблице 2.

Течение беременности в I триместре у женщин основной группы чаще осложнялось угрожающим выкидышем, требовавшим стационарного лечения (58,8% в основной группе и 34% в группе сравнения, р=0,021; 15,6% в группе контроля, р=0,001). Во II триместре беременности у женщин основной группы чаще выявлялась угроза выкидыша (50,9% в основной группе и 28% в группе сравнения, р=0,031; в группе контроля 21,8%, р=0,016); обострение герпетической инфекции (17,6% и 2% соответственно, р=0,021; 0% в группе контроля). В III триместре у женщин основной группы чаще выявлялись угрожающие роды (37,3% в основной группе и 18% в группе сравнения, р=0,05; 0% в группе контроля); маловодие (25,5 и 8% соответственно, р=0,037; 3,1% в группе контроля, р=0,019); СЗРП (78,4 и 58% соответственно, р=0,046; 34,4 в группе контроля, р=0,001).

При ультразвуковой фетометрии у женщин основной группы все показатели были хуже: бипариетальный размер (74,9±7,8 и 79,16±4,14 см соответственно, р=0,001; 80,8±6,3 см в группе контроля, р=0,001); длина бедренной кости (58,3±4,4 и 61,79±4,8 см соответственно, р=0,001; 61,7±6,3 см в группе контроля, р=0,005); окружность живота (267,3±12 и 277,9±20,1 см соответственно, р=0,004; 278,1±26,2 см в группе контроля, р=0,02).

Исходы родов для плода и антропометрические показатели новорожденных у беременных обеих групп представлены в табл. 3.

Результаты гистологического исследования плацент и РИФ на цитомегаловирус и вирус простого герпеса у исследуемых женщин представлены в табл. 4.

При исследовании новорожденных во всех группах не было зарегистрировано ни одного случая внутриутробного инфицирования ВГГ.

Обсуждение. Недифференцированные формы дисплазии соединительной ткани (НФДСТ) являются довольно распространенной врожденной патологией, достигающей 26% в общей популяции. Для этой патологии характерно поражение разных локусов генов, кодирующих синтез коллагена, что обусловливает множественность и полисистемность клинических проявлений и затрудняет генетическую классифика-

Таблица 1

Фенотипические и висцеральные проявления НФДСТ у исследуемых женщин

Стигмы дизэмбриогенеза	Основная группа n=51		Группа сравнения n=50		Контрольная группа n=32
	абс	%	абс	%	абс	%
Ни одной стигмы	-	-	28	56	29	90,6
От 1 до 5 стигм	-	-	22	44	3	9,4
Свыше 5 стигм	51	100	-	-	-	-

Косметический синдром

Низкий лоб	4	7,8	1	2	-	-
Гиперрастяжимая кожа	4	7,8	1	2	1	3,1
Гиперпигментированные пятна	19	37,3	-	-	-	-
Приращенные мочки ушей	19*	37,3	2	4	-	-
Большие оттопыренные уши	5	9,8	-	-	-	-
Гиперрастяжимая кожа	4	7,8	1	2	-	-

Клапанный синдром

Пролапс митрального клапана

18*

35,2

2

4

1

3,1

Торакодиафрагмальный синдром

Астеническая грудная клетка	15	29,4	-	-	-	-
Сколиоз	12*	23,5	2	4	-	-

Патология органа зрения

Нарушение рефракции

14*

27,5

5

10

1

3,1

Мышечный синдром

Диастаз прямых мышц живота	6	11,8	-	-	-	-
Гипотрофия мышц	8	15,6	-	-	-	-
Гипотония мышц	11*	21,5	2	4	-	-

Суставной синдром

Сандалевидная щель пальцев стопы	6	11,8	-	-	-	-
Гипермобильность суставов	9	17,6	-	-	-	-
Привычные вывихи	7	13,7	-	-	-	-

П ри мечан ие : * – р<0,001.

Таблица 2

Показатели клеточного иммунитета у женщин обеих групп

Параметр	Основная группа n=51	Группа сравнения n=50	Контрольная группа n=32	Р1	Р2
CD3	43,6±8	49,5±9	60,1±14,0	0,001	0,000
CD4	34,8±3,8	36,8±39	39,0±4,9	0,01	0,028
CD8	20,5±2,5	20,6±2,8	21,1±3,3	0,849	0,466
CD16	15,7±3,4	14,2±2,1	13,1±2,5	0,009	0,036
CD20	10,1±2,5	8,8±2,7	10,4±2,8	0,013	0,012
CD4\ CD8	1,57±0,2	1,7±0,1	1,8±0,2	0,001	0,003

П р и м еч а н и е : Р1 – основная группа и группа сравнения; Р2 – основная группа и контрольная группа.

цию и диагностику [4]. Это нашло свое отражение в полученных результатах исследования. Несмотря на то, что у беременных основной группы отмечались конституционные особенности, присущие НФДСТ, а количество стигм дизэмбриогенеза у каждой женщины превышало пять, качественный анализ стигм показал преобладание клапанного, торакодиафраг-мального, суставного, мышечного, косметического синдромов и патологии органов зрения.

Интерес к течению инфекционного процесса у беременных с НФДСТ, носителей ВГГ, обусловлен разностью лечебно-диагностических подходов, которые применяются при персистенции вирусной инфекции у беременных женщин. Существует мнение, что нет никакой взаимосвязи между клиническими проявлениями инфекции у матери и риском внутриутробного поражения плода, а выявляемые у матери антитела к инфекционному агенту защищают плод [7]. Однако чаще все-

Таблица 3

Состояние новорожденных у женщин обеих групп

Параметр

Основная группа n=51

Группа сравнения n=50

Контрольная группа n=32

Р1

Р2

Антропометрические данные новорожденных

Средняя масса	3001,3±558 г	3568,3±525,3 г	3332,2±461,4	0,001	0,001
Средний рост	50,6±3,4 см	52,6±2,6 см	51,9±1,9см	0,005	0,05
Окружность головки	31,8±4,6 см	34,4±1 см	33,5±1,1см	0,001	0,04
Окружность грудной клетки	32,1±1,7 см	33,8±1,3 см	33±1,8см	0,04	0,024

Оценка по Апгар на первой минуте

До 7 баллов	17,6%	2%	-	0,02	0,03
7 баллов и выше	82,3%	98	100	0,02	0,03

Оценка по Апгар на пятой минуте

До 7 баллов	13,7%	-	-	0,02	0,03
7 баллов и выше	86,3%	100%	100	0,02	0,03

П р и м еч а н и е : Р1 – основная группа и группа сравнения; Р2 – основная группа и контрольная группа.

Таблица 4

Результаты исследования плаценты у обследуемых женщин

Показатель	Основная группа n=51 %	Группа сравнения n=50 %	Контрольная группа n=32 %	Р1	Р2
Гистология плаценты
Субкомпенсированная плацентарная недостаточность, гиперпластическая форма	13,7	36	12,5	0,018	0,863
Субкомпенсированная плацентарная недостаточность, гипопластическая форма	29,4	10	3,1	0,028	0,008
Серозный децидуит	11,8	-	3,1	0,038	0,331
Мембранит	2	2	3,1	0,484	0,690
Субхориальный интервиллузит	15,6	2	-	0,039	0,048
Виллузит	2	-	-	0,992	0,813
Гипоплазия плаценты	17,6	-	-	0,006	0,031
Плацента III триместра	5,9	42	68,8	0,000	0,000
Очаговый хориоамнионит	2	6	9,4	0,596	0,313
Незрелая плацента	-	2	-	0,992	-

Реакция иммунофлюоресценции на ЦМВ и ВПГ плаценты

Положительная	15,6	2	-	0,039	0,048
Отрицательная	84,4	98	100	0,039	0,048

ИФА плацентарной крови на ЦМВ и ВПГ

ЦМВ	17,6	16	-	1,000	0,031
ВПГ	7,8	2	-	0,371	0,272
ЦМВ и ВПГ	74,6	82	-	0,502	0,000

П р и м еч а н и е : Р1 – основная группа и группа сравнения; Р2 – основная группа и контрольная группа.

го считается, что персистирующая вирусная инфекция оказывает негативное влияние на течение беременности и исход родов, особенно у женщин с врожденным или приобретенным иммунодефицитом [8].

Функциональное состояние иммунной системы при НФДСТ часто характеризуется ее недостаточностью, хотя механизмы, ее объясняющие, по сей день остаются не раскрытыми. Полученные результаты показали, что эта особенность сохраняется и при беременности. Состояние клеточного иммунитета у беременных – носителей ВГГ с НФДСТ характеризовалось снижением численности ряда иммунокомпетентных клеток – CD3+ и CD4+ лимфоцитов. Известно, что лимфоциты CD3 и CD4 являются маркерами Т-хелперов-индукторов, которые через цитокиновый каскад в процессе межклеточных взаимодействий включают иммунный ответ на внедрившийся антиген [9]. Поэтому полученные результаты свидетельству- ют о функциональной несостоятельности у беременных с НФДСТ не только всех Т-лимфоцитов (CD3), но и их субпопуляции – Т-хелперов (CD4). В свою очередь, у беременных с НФДСТ отмечалось преобладание субпопуляции лимфоцитов, участвующей в гуморальном иммунитете, – CD16 (NK-клетки, гранулоциты, макрофаги) и CD20 (B-лимфоциты), что свидетельствует о напряжении гуморального иммунитета.

Результаты исследования показали, что персистенция ВГГ у беременных без НФДСТ, несмотря на физиологическое снижение иммунитета, не сопровождается увеличением риска неблагоприятных исходов беременности со стороны матери и плода. Однако нарушения в системе клеточного иммунитета у беременных – носителей ВГГ с НФДСТ увеличило риск реализации инфекционного процесса, что косвенно проявлялось осложненным течением беременности, повышением частоты клинических проявлений фетоплацентарной недостаточности, худшими перинатальными исходами. Гистологическое исследование показало, что у женщин с НФДСТ был выше риск поражения ВГГ плаценты, с формированием воспалительного процесса и субкомпенси-рованной вторичной плацентарной недостаточности с преобладанием гипопластической формы. Этим можно объяснить худшие исходы для плода у женщин носителей ВГГ с НФДСТ, несмотря на то что во всех группах не выявлено внутриутробное инфицирование плода.

Заключение. Таким образом, наличие НФДСТ у беременных с персистирующей инфекцией семейства вирусов герпес является клиническим предиктором риска реализации инфекционного процесса в плаценте с развитием субкомпенсированной фето- плацентарной недостаточности. Полученные данные будут полезны при составлении индивидуального прогноза развития акушерских и перинатальных осложнений и своевременного проведения лечебнопрофилактических мероприятий у женщин в течение беременности и в послеродовом периоде.