Состояние гормонального статуса при доброкачественной дисплазии молочных желез

Высокая актуальность изучения заболеваний молочных желез обусловлена высокой частотой (30–70% случаев) встречаемости в популяции доброкачественных заболеваний молочных желез [1, 2] и неуклонным ростом данной патологии. На современном этапе мастопатия рассматривается как доброкачественная дисплазия молочных желез (N60, МКБ-10), которая представляет собой группу диффузных гиперпластических процессов в молочной железе на фоне нейрогуморальных нарушений [3–7]. Рак молочной железы встречается в 3–5 раз чаще на фоне доброкачественных заболеваний молочных желез, поэтому мастопатия молочных желез представляет огромный интерес для врачей как возможный фон возникновения рака молочных желез [8]. Данные различных исследований свидетельствуют о том, что в развитии мастопатии решающая роль отводится прогес-терондефицитным состояниям, нарушениям функции яичников, при которых имеется абсолютная или относительная гиперэстрогения [9]. Нарушение этого соотношения приводит вначале к развитию функциональных нарушений, а в дальнейшем и к морфологическим изме- нениям. Согласно современным представлениям, основным фактором, стимулирующим клетки эстрогензависи-мых органов и тканей к патологическому росту, является не сам уровень основного женского полового гормона эстрадиола (определенный в биологических жидкостях), а нарушение баланса его метаболитов – эстрогенов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации [10].

Цель исследования: проведение сравнительной оценки состояния гормонального статуса и метаболизма эстрогенов у пациенток с различными формами дисгормо-нальной дисплазии молочных желез и показателей.

Материал и методы

Объектом исследования явились 80 женщин репродуктивного возраста, обследованных в рамках Межведомственной научно-практической программы “Здоровье женщины”. Основную группу составили 60 пациенток с верифицированным диагнозом: доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ). Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин в возрасте 19–45 лет без соматической и гинекологической патологии. Критериями отбора в основную группу были: – наличие на момент обследования мастопатии;

– возраст от 19 до 45 лет;

– сохраненная репродуктивная функция;

– отсутствие узловых форм мастопатии молочных желез;

– отсутствие нейроэндокринных заболеваний.

Средний возраст обследованных пациенток первой группы составил 30,4±0,3 года, контрольной группы – 31,8±0,5 лет.

Всем пациенткам основной и контрольной групп было выполнено комплексное обследование молочных желез, включающее в себя осмотр и пальпацию, ультразвуковое сканирование и допплерографию. В раннюю фолликулиновую фазу определяли базальные уровни циркулирующих гормонов: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин (ПЛ), эстрадиол (Е2), прогестерон, тестостерон, де-гидроандростендиол (ДГАС), 17-гидроксипрогестерон, адренокортико-тропный гормон (АКТГ), кортизол, тиреотропный гормон (ТТГ), секс-стероид-связывающий глобулин (СССГ) иммуноферментным, радиоиммунным методами или электрохемилюминесцентным анализом соответственно на автоматическом анализаторе Elecsys с использованием стандартных наборов фирмы Hoffman La Rosh (Франция). Количественное определение соотношения 2-гидроксиэстрон/16-альфа-гидроксиэстрон метаболитов эстрогена в моче определяли с помощью тест-системы ESTRAMET2/16 α – конкурентного метода твердофазного иммуноферментного анализа (BCM Diagnostic, LLC, США).

Статистический анализ данных осуществлялся при помощи пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). В работе проводился анализ вариационных рядов методами описательной статистики с вычислением медианы (Ме) и верхнего и нижнего квартилей. Описание качественных признаков осуществлялось путем вычисления абсолютных и относительных частот. Анализ различий по количественным признакам выполнялся методами множественного сравнения независимых групп (ANOVA Краскела–Уоллиса) и методами сравнения двух независимых групп (U-тест Манна–Уитни). Для изучения связей между признаками применялся корреляционный анализ Кенделла. Разницу значений считали статистически значимой при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Средний возраст обследованных пациенток первой группы составил 30,4±0,3 года, контрольной группы – 31,8±0,5 лет. Наиболее распространенным вариантом дисгормональной дисплазии молочной железы была мастопатия с преобладанием железистого компонента, установленная у 28 пациенток. Средний возраст в этой группе составил 27,2±0,2 года. У 20 пациенток была диагностирована мастопатия с преобладанием кистозного компонента, средний возраст был 37,1±0,4 года. У 12 боль- ных была выявлена мастопатия с фиброзным компонентом, средний возраст – 40,5±0,3 года.

Более детальный анализ состояния гормональной регуляции при дисгормональной дисплазии молочной железы позволил выявить следующее: у всех обследованных пациенток основной группы концентрация ЛГ в плазме крови была выше, чем в контрольной группе и составила 7,4 (7,05–7,7) мЕд/л; в контроле – 5,1 (5,0–5,2) мЕд/л, p<0,01. Диапазон уровня пролактина в сыворотке крови у женщин контрольной группы составил 435 (430– 440) мЕд/л. Наибольший показатель пролактина был при мастопатии с железистым компонентом – 736 (680–780) мЕд/л; 729 (620–810) мЕд/л – при мастопатии с кистозным компонентом. Уровень пролактина при мастопатии с фиброзным компонентом составил 631,5 (420–726) мЕд/л, что отличается от показателей контрольной группы, но остается в пределах нормы. У женщин основной группы средние показатели уровня пролактина были достоверно выше, чем у женщин контрольной группы. Высокая частота встречаемости эндокринных заболеваний (субклинический гипотиреоз) в структуре экстрагени-тальной патологии у женщин основной группы в определенной степени объясняет повышение уровня пролактина. Концентрация ТТГ у больных с дисгормональной дисплазией молочных желез была достоверно (p<0,01) выше, чем у сверстниц контрольной группы и в среднем составила 3,2 (3,1–3,2) мЕд/л, в контроле – 2,15±0,12 (2,0– 2,2) мЕд/л. Базальный уровень ФСГ, прогестерона, тестостерона и дегидроандростендиола у женщин обследуемой группы находится в пределах нормы и не имеет достоверно значимых отличий от средних нормальных значений здоровых женщин соответствующего им возраста. У больных с дисплазией молочных желез определялись разные уровни эстрадиола: повышенный – при мастопатии с преобладанием кистозного компонента, в пределах нормальных показателей – при мастопатии с железистым компонентом, но выше показателей контрольной группы. При мастопатии с фиброзным компонентом значения эстродиола были снижены. Среднее значение 17-гидроксиоксипрогестерона при мастопатии было 4,4 (4,40–4,7) нмоль/л, что достоверно (p<0,01) выше соответствующего значения в контрольной группе – 2,4 (2,3– 2,5) нмоль/л. Наибольшее повышение 17-гидроксиокси-прогестерона отмечалось при мастопатии с кистозным компонентом – 4,4 (2,9–6,8) нмоль/л и железистым компонентом – 4,1 (2,8–6,9) нмоль/л. Разница в показателях АКТГ и кортизола у пациенток с дисгормональной дисплазией молочной железы при различных формах была значительно выше по сравнению с группой контроля. Показатель секс-стероидсвязывающего глобулина при мастопатии 77 (71–86) нмоль/л оказался достоверно (p<0,01) ниже аналогичного показателя в группе контроля – 105,5 (93–113) нмоль/л. При снижении концентрации этого глобулина доля свободно циркулирующих в крови гормонов увеличивается, а это усиливает эффект на “органы мишени” при нормальных концентрациях гормона.

При изучении уровней и коэффициента соотношения метаболитов эстрогенов при дисплазии молочной железы выявлено, что средние значения показателя ме-

Таблица

Средний уровень (нг/мл) и коэффициент соотношения метаболитов эстрогенов у пациенток с доброкачественной дисплазией молочных желез (М±m)

Вариант доброкачественной дисплазии молочных желез Метаболиты эстрогенов (нг/мл) Коэффициент соотношения 2-ОНЕ1/16αОНЕ1 2-ОНЕ1 16αОНЕ1 С преобладанием железистого компонента (n=28) 8,60±0,75* 5,18±0,45* 1,66* С преобладанием кистозного компонента (n=20) 8,45±0,80* 6,76±0,50* 1,25* С преобладанием фиброзного компонента (n=12) 7,65±0,50* 7,66±0,25* 1,05* Контрольная группа (n=20) 9,92±1,20 3,84±0,50 2,58 примечание: * – статистически значимые отличия (p< 0,01) по сравнению с группой контроля.

таболита с “агрессивными” свойствами – 16 α гидроксиэстрона достоверно (р<0,01) повышаются с изменением клинического варианта мастопатии. Уровень слабого эстрогенного агониста 2-гидроксиэстрона при мастопатии с преобладанием железистого и кистозного компонента был снижен по сравнению с показателями контрольной группы. Больше всего этот показатель снижался при мастопатии с преобладанием фиброзного компонента (табл.).

Соотношение слабого эстрогенового агониста 2-гид-роксиэстрона и “агрессивного” метаболита 16 α -гидро-ксиэстрона изменено в сторону снижения при всех формах дисплазии молочной железы, особенно снижено при мастопатии с преобладанием фиброзного компонента – 1,05. Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациенток с мастопатией метаболизм эстрогенов преимущественно ориентирован на продукцию “агрессивного” метаболита 16 α -гидроксиэстрона. Подобное смещение эстрогенного баланса создает предпосылки для усиленного образования устойчивого гормон-рецепторного комплекса (16 α ОНЕ1+ЕR), индуцирующего пролонгированный пролиферативный сигнал.

Заключение

Таким образом, анализ результатов проведенного исследования показал, что патологические изменения молочных желез у пациенток происходят на фоне изменения гормонального статуса в виде нарушений функциональных взаимоотношений гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-надпочечниковых систем. Изменения изучаемых гормональных показателей выражались в достоверном (р<0,01) повыше- нии уровней ЛГ, пролактина, АКТГ, 17-гидроксипрогестерона, кортизола, ТТГ и достоверном (р<0,01) снижении значения секс-стероидсвязывающего глобулина по сравнению с аналогичными показателями контрольной группы. При различных формах дисплазии молочных желез определяется дисбаланс эстрогенов с преобладанием гиперэстрогении. Выявлены изменения уровня 16α-гидро-ксиэстрона, соотношения слабого эстрогенового агониста 2-гидроксиэстрона к “агрессивному” метаболиту 16α-гид-роксиэстрона в пользу последнего (р<0,01). Установлено наличие взаимосвязи уровней гидроксиметаболитов эстрогенов в моче и их соотношения в зависимости от формы мастопатии.