Состояние сосудисто-тромбоцитарного, цитокинового, гемокоагуляционного гомеостаза у беременных на ранних сроках физиологической гестации

Для понимания механизмов осложненного течения беременности необходимо четкое представление о формировании физиологической гестации. Формирование нового сосудистого русла во время беременности тесно связано с гемохориальным типом плацентации, что и обуславливает альтерацию в области плодного яйца и соответствующую реакцию организма беременной [1, 2, 4]. Существует точка зрения, что повреждение в рамках физиологического процесса (нидация, плацентация, повреждение и перестройка маточно-плацентарных сосудов и др.) компенсируется механизмами гестационной адаптации [3, 5, 6, 15]. Однако соотношение этих процессов, их значение для формирования и течения беременности до настоящего времени не ясны.

Цель исследования: выявить направленность изменений гомеостаза в ранние сроки физиологической беременности.

Материал и методы исследования. Обследованы 42 здоровые беременные женщины в период от 7 до 12 нед. гестации (I – основная

группа) и 33 здоровые небеременные женщины (II – группа сравнения). Средний возраст в I группе составил 26±1,5 лет, во II – 25±1,8 лет. Все женщины основной группы были первобеременными.

Проводилось определение маркеров воспалительной реакции – ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ИФНγ, С-реактивного белка (СРБ), а также ИЛ4, ИЛ10; функциональной активности эндометрия – альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ); сосудисто-эндотелиальных и гемоста-зиологических нарушений – фактора роста плаценты (ФРП), лимфоцитов CD95+, общего IgЕ, фибронектина (ФН), Д-димеров, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), количества тромбоцитов, их адгезивных и агрегационных свойств.

Уровни ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ИФНγ, ИЛ4, ИЛ10, СРБ, общего IgE, ФРП, АМГФ в сыворотке крови, плазменную концентрацию ФН определяли методом иммуноферментного анализа (ООО «Протеиновый контур»; «Вектор-Бест»; «Диатех-Э»; «P/D systems»; «Pharmacia diagnostika»; «АМГФ–Фертитест»). Идентификацию Л СD95+ осуществляли методом имму-нофлюоресцентного анализа («МедБиоСпек-тор», Россия). Уровень Д-димеров, РФМК определяли с помощью протаминсульфатного теста по S. Niewiarowski, V. Gurevich (1968) и этанолового теста по H.I. Godal, U. Abildgaard (1971). Адгезивные свойства тромбоцитов определяли по ЛИПК (Одесская Т.А. с соавт., 1971), агрегационные – фотометрическим методом по G.V.R. Born (1962).

Результаты исследований подвергали статистической обработке с использованием параметрических (среднее арифметических величин и их среднее квадратическое отклонение (М±δ), критерия Фишера-Стьюдента (t), показателя достоверности различия (Р<0,05)) и непараметрических (коэффициент ранговой корреляции Спир-мэна (r)) методов, корреляционного анализа [9, 10].

Результаты и их обсуждение. Результаты лабораторного тестирования выявили отличия между женщинами с физиологической гестацией и здоровыми небеременными женщинами по содержанию в сыворотке крови провоспали-тельных цитокинов (увеличение ИЛ1β в 3 раза, ИЛ6 – в 2,2 раза, ИФНγ – в 1,7 раза, ФНОα – в 1,4 раза), СРБ – повышение концентрации в десятки раз (71,5±3,6 мкг/мл и 0,94±0,08 мкг/мл соответственно) – табл. 1. Это свидетельствует в пользу активации первичного иммунного ответа в ранние сроки физиологической беременности в виде неспецифической воспалительной реакции на альтерацию децидуальной оболочки в процессе имплантации плодного яйца, инвазию цитотрофобласта, повреждение спиральных артерий с формированием гемохориального типа плацентации [8].

Таблица 1. Результаты лабораторного обследования небеременных женщин и беременных в ранние сроки физиологической гестации (М±δ)

Примечание: * - разница достоверна по сравнению с группой здоровых небеременных женщин (Р<0,05).

Указанные отклонения гомеостаза сдерживаются от реализации системного воспалительного ответа повышением уровня противовоспалительных цитокинов и перестройкой иммунного ответа матери в сторону Th2-доминирования [11]. Проведенный анализ содержания противовоспалительных цитокинов показал их достоверное (Р<0,05) повышение: ИЛ4 в 1,3 раза, ИЛ10 в 1,4 раза по сравнению с группой небеременных. Кроме того, в поддержании физиологического развития гестации важная роль принадлежит сбалансированному влиянию факторов роста и запрограммированной клеточной гибели [7, 12, 13]. Благодаря процессу апоптоза, происходит элиминация активированных клонов лимфоцитов, поддержание механизма материнской иммунотолерантности и фетопротекции в период гестации [14]. Выявленные в группе здоровых беременных изменения содержания Л СD95+ (31,3±4,4%) свидетельствуют об усилении готовности к апоптозу активированных Т-клеток для поддержания иммунологического баланса по сравнению с небеременными (18,1±1,7% – Р<0,05). В результате циркуляции активированных клеток в сосудистом русле в процессе имплантации плодного яйца происходит активация эндотелия сосудов. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов приводит к гиперактивации эндотелия и активации коагуляционного потенциала крови. Согласно полученным данным, содержание общего IgE у здоровых беременных составило 228±21 нг/мл, что достоверно отличается от показателей небеременных 65±14 нг/мл. Активированные эндоте-лиоциты высвобождают в больших количествах тканевый фактор – ФН, что увеличивает коагуляционный потенциал крови. Содержание ФН в группе здоровых беременных составило 342±19 мкг/мл, что достоверно отличается от небеременных 302±15 мкг/мл. Однако с ранних сроков гестации в формирующейся плаценте включается комплекс противосвертывающих факторов (аннексии V, простациклин и др.), что при физиологическом процессе сдерживает гиперкоагуляционный потенциал [8]. В выявленную закономерность укладываются и результаты по функциональной активности тромбоцитов: в ранние сроки беременности в ответ на «физиологическую альтерацию» сосудов в маточноэмбриональной области происходит активация тромбоцитарного звена (достоверное увеличение (P<0,05) адгезированных тромбоцитов, процента адгезированных тромбоцитов, индекса адгезии, максимальной амплитуды агрегации тромбоцитов).

Согласно известным механизмам формирования и течения беременности и результатам проведенного исследования при физиологической гестации имеют место факторы «физиологического повреждения» (альтерация эндометрия и вскрытие спиральных артерий с образованием гемохориального типа плацентации, умеренное воспаление, активация иммунного ответа, оксидативный стресс и др.) и «механизмы гестационной адаптации» (повышение уровня трофоадаптивных гормонов, противосвертывающих и антиоксидантных факторов, локальная и системная супрессия, иммунный ответ по Th2 пути, апоптоз активированных лимфоцитов, стабильный просвет спиральных артерий и др.), равновесие которых выработалось и закрепилось в процессе филогенеза вынашивания беременности [3, 6]. Нарушение равновесия между «механизмами адаптации» и «физиологическим повреждением» ведет к морфофункциональным изменениям в системе «мать-плодное яйцо» с развитием «эмбриоплацентарной дисфункции / недостаточности».

Выводы:

• 1.    Знание механизмов формирования физиологической беременности и отклонений гомеостаза на ранних сроках по сравнению с догеста-ционным состоянием («норма беременности») обосновывает новые пути поиска прогнозирования и диагностики осложненного течения гестации.

• 2.    При физиологической беременности факторы «физиологического повреждения» в виде неспецифической воспалительной реакции

вследствие формирования гемохориального типа плацентации (увеличение содержания провоспа-лительных цитокинов, СРБ, активация сосудистого эндотелия, коагуляционного потенциала крови), балансируются «механизмами гестационной адаптации» (увеличение концентрации противоспалительных цитокинов, АМГФ, ФРП, активационно-индуцированного цито- и синци-тиотрофобластом апоптоза лимфоцитов), что и определяет перманентный характер компенсаторно-приспособительных процессов в эмбрио-плацентарном комплексе с патологической перестройкой при действии повреждающего фактора.