Состояние сперматогенеза и сексуальной функции у пациентов, перенесших высокодозную брахитерапию по поводу рака предстательной железы

экспериментальная и клиническая урология № 3 2025

Рак предстательной железы (РПЖ) – самое распространенное онкологическое заболевание среди мужчин.По данным эпидемиологического исследования А.О. Шахзадовой и соавт. о состоянии онкологической помощи населению России в 2023 г вновь выявлено 51946 случаев РПЖ, заболевание I и II стадии выявлено в 18,0 и 47,2% случаев соответственно [1]. РПЖ «молодеет» – частота заболеваемости у мужчин в возрасте до 50 лет продолжает расти [2]. На ранних стадиях локализованного РПЖ низкого и промежуточного риска для радикального лечения больных может быть выбрано как хирургическое лечение, так и лучевая терапия, которые имеют сопоставимые по онкологическим результатам показатели [3].

Лучевая терапия РПЖ разделяется на дистанционную (ДЛТ) и внутритканевую брахитерапию, при проведении которой пациентам вводят радиоактивные источники непосредственно в ткань предстательной железы. В свою очередь брахитерапия делится на низкодоз-ную брахитерапию, при которой источник излучения постоянно находится в предстательной железе и высо-кодозную, при которой радиоактивный источник вводят в железу на короткий промежуток времени. Брахитерапия обладает сопоставимой эффективностью с ДЛТ и радикальной простатэктомией (РПЭ) в подгруппах пациентов низкого и промежуточного риска [4 – 6].

Показанием для выполнения высокодозной брахитерапии является локализованный РПЖ низкого и промежуточного риска, кроме того, высокодозная брахитерапия может выполнятся в составе сочетанной лучевой терапии (ДЛТ + высокодозная брахитерапия) у пациентов с РПЖ высокого риска и местно-распространенным заболеванием при отсутствии отдаленных метастазов [7]. Учитывая, что данные рандомизированных контролируемых исследований и мета-анализов указывают на высокую выживаемость при локализованном заболевании независимо от выбранного лечения [8, 9]. Нежелательные явления, связанные с лечением и влияющие на качество жизни, играют важную роль в принятии решения пациентом о выборе подхода к лечению [10]. В частности, было показано, что сексуальная дисфункция после лечения, которая включает эректильную дисфунк- цию и эякуляторную дисфункцию, является одной из самых важных и распространенных проблем у больных РПЖ после радикального лечения [11, 12].

Для многих пациентов,страдающих РПЖ, особенно в относительно молодом возрасте, важно сохранение эректильной функции. Кроме того, часть пациентов хотят сохранить и фертильность.В идеальном случае лечение РПЖ должно приводить к излечению заболевания, наряду с удовлетворительным сохранением сексуальной и мочевыделительной функции, особенно у больных с РПЖ низкого риска [13]. Вопрос сохранения фертильности у больных РПЖ иногда упускается из виду из-за заблуждений о «предельном» возрасте для отцовства. Однако в ходе опроса 115 мужчин, лечившихся от РПЖ, проведенного B.G. Boyd и соавт., все пациенты заявили, что были проинформированы о побочных эффектах лечения,таких как недержание мочи и импотенция, но только 8,7% заявили, что получили информацию о влиянии на их будущую фертильность и назвали сохранение фертильности наиболее значимым вопросом при выборе метода лечения [14].

Брахитерапия при сопоставимых онкологических результатах имеет лучшие показатели в отношении функциональных результатов у больных РПЖ низкого и промежуточного риска. По данным мета-анализа P. Zhang и соавт, в который вошло 6 исследований с участием 1001 пациента, уровень эректильной дисфункции в группах РПЭ и брахитерапии составил 54,5% и 31,5% соответственно (отношение шансов (ОШ) = 2,06; 95% Доверительный интервал (ДИ): 1,15–3,70, p =0,002) [15]. По данным мета-анализа X. Xie с соавт. (8 проспективных когортных исследований с участием 2340 больных РПЖ низкого и промежуточного риска), в котором сравнивалась влияние ДЛТ и брахитерапия на эректильную функцию,брахитерапия имела лучшие показатели сохранения эректильной функции в короткий период после лечения, но уже через 3 месяца показатели были сопоставимы [16].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обзор литературы составлен из проанализированных материалов по научным базам данных

(PubMed, Scopus, Web of Science, eLibrary). Для поиска материалов были использованы ключевые слова на русском и английском языках: «рак предстательной железы», «высокодозная брахитерапия», «функциональные результаты», «эректильная функция», «эректильная дисфункция», «фертильность» («prostate cancer», «high-dose brachytherapy», «low-dose brachyther-apy», «functional outcomes», «erectile function», «dysfunc-tion», «fertility»). В обзоре литературы использованы статьи на русском и английском языках, которые содержат данные о состоянии сексуальной функции и фертильности у больных РПЖ, которым выполнялись различные варианты радикального лечения (РПЭ, ДЛТ, низкодозная или высокодозная брахитерапия). Были использованы статьи,опубликованные за последние 20 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сперматогенез

Сперматогенез – это непрерывный процесс образования зрелых сперматозоидов, который происходит в семенных канальцах яичек постпубертатных мужчин. Сперматогенез является одним из наиболее ми-тотически активных процессов в организме человека, сперматогонии, диплоидные предшественники гаплоидных сперматозоидов, постоянно подвергаются митотическому делению, за которым следует мейоз для производства круглых сперматид, которые затем дифференцируются в зрелые сперматозоиды [17]. Непрерывные циклы митотического и мейотического деления клеток делают сперматогенез весьма восприимчивым не только к случайным ошибкам, присущим процессу репликации ДНК, но и к токсичным факторам окружающей среды, включая химиотерапевтические агенты и воздействие радиации [17-20].

Механизм радиоиндуцированного нарушения сперматогенеза

При проведении ДЛТ опухолей органов малого таза временная азооспермия может возникнуть при дозах >0,7 Гр при попадании в зону облучения яичек [21]. Пределы дозы, при которых азооспермия становится постоянной, остаются неясными. Известно, что дозы более 1,2 Гр увеличивают время восстановления сперматогенеза,необратимое повреждение гонад наступает при 4 Гр [22, 23].

Согласно некоторым данным, снижение показателей сперматогенеза после лучевой терапии онкологических заболеваний, в том числе РПЖ, связано с дисфункцией клеток Лейдига и снижением сывороточного тестостерона, а также прямым влиянием на сперматогонии [24]. Однако существует недостаточно данных о влиянии высокодозной брахитерапии на сперматогенез, так как большинство мужчин, которым выполнялась высокодозная брахитерапия являются пациентами старшего возраста и, они обычно не планируют рождение детей.

Ионизирующее излучение, используемое для лечения опухолей (РПЖ, рак мочевого пузыря), вызывает гибель клеток, в основном через прямое или косвенное повреждение ДНК в ядре, что приводит к апоптозу, митотической катастрофе, некрозу, старению и аутофагии [25]. Одним из основных принципов радиобиологии является закон Бергонье-Трибондо (law Bergonié and Tribondeau), который гласит, что радиочувствительность ткани пропорциональна скорости пролиферации ее клеток и обратно пропорциональна степени дифференциации клеток [26].

Ионизирующее излучение вызывает повреждение всех клеточных органелл,наиболее выраженные поражения возникают в молекуле ДНК, что часто приводит к гибели клетки [27]. Повреждение ДНК может происходить либо путем прямой ионизации молекулы, либо путем непрямой ионизации, вызванной свободными радикалами,а точнее,активными формами кислорода (АФК), которые в основном производятся при радиолизе воды [28]. Генерация АФК напрямую приводит к различным повреждениям ДНК, включая делеции хромосом, межхроматиновые сшивки и одно- и двухцепочечные разрывы, причем последние считаются наиболее летальными повреждениями для клеток [24]. Кроме того, АФК дополнительно усиливают разрывы цепей ДНК посредством индукции апоптотических медиаторов цитохрома С и каспаз 9 и 3 [29]. Облучение дозой всего 10 мГр приводит к активации гена p53 , который в свою очередь вызывает апоптоз сперматогоний [30].

Состояние сперматогенеза у больных раком предстательной железы после брахитерапии

Лучшим подходом к снижению дозы облучения яичек при радикальном первичном лечении локализованного РПЖ, безусловно, является брахитерапия, учитывая ее несравнимый градиент дозы.В отношении низкодозной брахитерапии опубликовано несколько сообщений об успешном зачатии после лечения. В исследовании J.H. Mydlo и соавт., проведенном с участием четырех молодых пациентов, страдающих РПЖ, которым была выполнена низкодозная брахитерапия 125I с общей расчетной дозой на яички 0,2 Гр, не было обнаружено существенных изменений в параметрах спермы после терапии и трое из них впоследствии смогли стать отцами [31]. В работе B. Delaunay и соавт. из 122 мужчин в возрасте до 65 лет, которым были имплантированы зерна 125I, четверо мужчин проявили желание стать отцами. Через год после брахитерапии их спермограмма показала низкий объем эякуляции и умеренную астенозооспермию, но имела большое количество сперматозоидов, что подтверждено спонтанной беременностью их партнерш [32]. Однако из-за длительного периода полураспада используемых изотопов попытки зачатия приходится откладывать на срок от 3 до 12 месяцев после лечения [31, 32].

Первое и единственное сообщение об отцовстве после высокодозной брахитерапии было опубликовано в 2008 году. Пациент имел желание зачать ребенка, несмотря на наличие РПЖ. Он прошел одну фракцию высокодозной брахитерапии 192Ir (общая доза 10 Гр, тестикулярная доза 0,1 Гр), и зачал ребенка через 2дня после лечения,прежде чем пройти курс ДЛТ для завершения лечения [33].

Сравнение сексуальной функции у пациентов после высо-кодозной и низкодозной брахитерапии

L. Gesztesi и соавт. сравнили сексуальную функцию у больных РПЖ низкого и промежуточного риска после высокодозной брахитерапии 192Ir (n = 117, 19/21 Гр) и низкодозной брахитерапии 125I (n = 123, 145 Гр) до лечения и во время последующего наблюдения (через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца после лечения, а затем ежегодно). Пациенты заполняли опросники EORTC (European O rganization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire), раздел QLQ-PR-25 (оценивает симптомы мочеиспускания, кишечные симптомы, симптомы, связанные с гормональным лечением, сексуальную активность и сексуальное функционирование) и опросники МИЭФ и МИЭФ-5 (Международный индекс эректильной функции) на основании которых фиксировали измерения сообщаемых пациентами результатов (PROM – patient-reported outcome measurement). В исследование были включены пациенты разделенные на подгруппы сравнения: (высокодозная брахитерапия и низкодоз-ная брахитерапия, без андрогенной депривационной терапии (АДТ) и получающие АДТ; высокодозная брахитерапия и низкодозная брахитерапия, без АДТ и получающие АДТ; высокодозная брахитерапия с дозой облучения 19 Гр против высокодозной брахитерапии с дозой облучения 21 Гр). В группе низкодозной брахитерапии без гормональной терапии (ГТ) эректильная функция, функция оргазма, сексуальное желание, удовлетворение от полового акта и общие функции удовлетворения значительно снизились по сравнению с исходным уровнем на протяжении всего периода на-блюдения.После высокодозной брахитерапии у пациентов, не получавших ГТ было выявлено значительное снижение сексуальной функции максимум в трех временных точках (3, 6 и 9 мес.). Не обнаружено существенной разницы частоты побочных эффектов на сексуальную функцию при низкодозной и высокодоз- ной брахитерапии, что говорит об отсутствии явного превосходства одного метода над другим в отношении влияния на сексуальные функции. В первые 3–6 месяцев низкодозная брахитерапия ассоциирована с более выраженными побочными эффектами, хотя по истечении этого периода времени разница нивелируется. По данным опросников выявлено снижение сексуальной функции в обеих группах – после проведения высокодозной и низкодозной брахитерапии.В группах без проведения ГТ авторы выявили лучшие показатели сексуальной функции для высокодозной брахитерапии по данным опросников МИЭФ и МИЭФ-5. Кроме того, в группе высокодозной брахитерапии восстановление сексуальной функции, как правило, было более быстрым. Авторы приходят к выводу, что высокодозная брахитерапия в монорежиме с дозой 21 Гр, по-видимому, так же безопасна, как и высокодозная брахитерапия с дозой 19 Гр в отношении побочных эффектов сексуальной функции [34].

В рандомизированном исследовании сравнивали качество жизни с помощью шкалы EPIC (Expanded Prostate C ancer Index C omposite), оценивающей состояние мочеполовой системы,показатели сексуальной функции и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после ДЛТ в комбинации с низкодозной 125I (n=87) или высокодозной брахитерапией 192Ir (n=108). Исходные баллы по шкале EPIC в когортах низкодозной и высо-кодозной брахитерапии были сопоставимы:89 и 88 соответственно для мочеполовой системы; 92 и 93 балла – для ЖКТ. Показатели по шкале EPIC для мочеполовой системы снизились через 1 месяц после высокодозной брахитерапии, но быстро восстановились до устойчивого состояния через 6 месяцев, тогда как показатели при низкодозной брахитерапии достигли надира через 3 месяца с медленным восстановлением в течение 18 месяцев,после чего качество жизни по показателям мочеполовой системы было снова сопоставимы.По-казатели качества жизни для ЖКТ снизились в обеих когортах, достигнув соответствующих надиров через 12 месяцев. Показатели качества жизни в отношении эректильной функции по шкале EPIC не имели значимых различий после высокодозной или низкодозной брахитерапии. В целом в группе высокодозной брахитерапии показатели качества жизни восстановились быстрее, чем в группе низкодозной, кроме того, в группе высокодозной брахитерапии, степень восстановления всех показателей качества жизни была ближе к показателям до начала лечения, чем в группе низкодозной. Через 18 месяцев после проведенного лечения качество жизни в обеих группах было сопоставимо [35].

В исследовании W.L. Ong и соавт., сравнивающем качество жизни больных РПЖ низкого и промежуточного риска после высокодозной и низкодозной брахитерапии в монорежиме продемонстрировано отсутствие различий в качестве жизни в исследуемых группах через 12 месяцев. Авторы оценивали показатели функции нижних мочевыводящих путей, состояния ЖКТ и сексуальную функцию [36].

Иные результаты были получены в другом исследовании, сравнивающем нежелательные явления ДЛТ в комбинации с низкодозной или высокодозной брахитерапией у больных РПЖ высокого риска. Применение низкодозной брахитерапии в комбинации с ДЛТ было ассоциировано с более выраженными нежелательными явлениями со стороны нижних мочевыводящих путей, особенно в первые месяцы после лечения [37].

В исследовании, проведенном в Российском научном центре рентгенорадиологии (ФГБУ РНЦРР Минздрава РФ), результаты которого опубликованы в 2017 г. сообщалось о состоянии эректильной функции после низкодозной и высокодозной брахитерапии. Всего в исследовании приняли участие 105 пациентов, которым проводилось лечение источниками 125I (n=87) и 192Ir (n=18). Средний возраст пациента на момент лечения составил 63,5 лет. Эректильная функция сохранилась у 70 (66,7%) пациентов [38].

Позднее в 2019 г были опубликованные обновленные данные исследования из того же центра,со-гласно которым эректильная функция сохранялась в 71,8% случаев после низкодозной брахитерапии 125I, в 69,8% случаев – после высокодозной брахитерапии с 192Ir и только в 6% случаев – после РПЭ. Шанс сохранения эректильной функции при выполнении нервосберегающей техники в рамках этого исследования в РНЦРР Минздрава РФ составил 25% [39].

Механизм развития эректильной дисфункции

Механизм развития эректильной дисфункции состоит из различных механизмов, включающих в себя нарушение иннервации, кровоснабжения и работы гладкомышечных клеток [40]. Нервное сплетение, которое расположено в заднелатеральной стенке предстательной железы, состоит из парасимпатических, и симпатических путей, они обеспечивают вегетативную иннервацию кавернозных тел. При выполнении РПЭ нервные волокна могут быть пересечены, если не выполняется нервосбе-режение или повреждены, например, при использовании коагуляции, как монополярной, так и биполярной [41]. Появление нервосберегающих РПЭ снизило число случаев эректильной дисфункции, ассоциированной с хирургическим лечением, однако это осложнение по-прежнему возникает у многих пациентов даже при выполнении двустороннего нервосбережения. Данный факт позволяет предположить, что эректильная дисфункция связана не только с повреждением нервов [42].

Вторым важным фактором, влияющим на развитие эректильной дисфункции, могут являться нарушения кровоснабжения кавернозных тел. По данным исследования J.P. Mulhall и соавт., у пациентов, перенесших двустороннюю нервосберегающую РПЭ, были либо артериальная, либо венозная недостаточность, которые вызывали эректильную дисфункцию [43]. Состояние гипоксии,которое может возникнуть после РПЭ приводит к фиброзу кавернозных тел [44]. Этому же при гипоксии способствует TGF-бета (трансформирующий фактор роста бета) посредством индукции отложения коллагена в кавернозных гладкомышечных клетках [45]. Таким образом, нарушения кровообращения, ассоциированные с РПЭ, могут индуцировать гипоксию, которая вызывает высвобождение цитокинов, приводящее к фиброзу кавернозных тел [43].

В результате нейропраксии может возникать состояние гипоксии в неэрегированном половом члене, что может привести к апоптозу и фиброзу гладкой мускулатуры [45, 46], что в свою очередь может вызвать необратимые изменения с развитием веноокклюзивной эректильной дисфункции [47].

Описанный каскад событий связан с исходным повреждением нервных волокон сосудисто-нервного пучка, при этом последствия более выражены в случае повреждения волокон с двух сторон. Таким образом, сохранение эректильной функции зависит от хирургической техники [41]. После хирургического лечения с выполнением нервосберегающих техник в большинстве случаев будет наблюдаться постепенное восстановление эректильной функции, которая может занимать более 2 лет [48], при этом лишь 4% пациентов возвращаются к исходному уровню эректильной функции [49]. Всвязи с этим возникает необходимость в использовании различных методов пенильной реабилитации.

Эректильная дисфункция, ассоциированная с облучением, вероятно, вызвана повреждением сосудистой сети пещеристых нервов и луковицы полового члена [50-51]. Лучевая терапия оказывает более постепенное влияние на развитие эректильной дисфункции по сравнению с РПЭ, поскольку ткани полового члена и пещеристые нервы изменяются под воздействием излучения, пик эректильной дисфункции приходится на период от 6 месяцев до 2 лет после лучевой терапии [52, 54]. Эректильная дисфункция оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов, которым было проведено радикальное лечение РПЖ,при этом большинство из них сообщают о тяжелом дистрессе в результате эректильной дисфункции, связанной с лечением [55, 56].

Эректильная дисфункция при лучевой терапии

Показатели эректильной дисфункции различаются в зависимости от метода облучения, при этом брахитерапия связана с небольшим преимуществом над ДЛТ. Эректильная дисфункция, вызванная брахитерапией, встречается у 25–50% пациентов [57-60], тогда как после ДЛТ – в 35–60 % случаев [61]. Такие большие диапазоны показателей эректильной дисфункции, вероятно, обусловлены различными дозами облучения в зависимости от стадии заболевания и возраста больных, а также другими факторами, которые, как было показано, являются предикторами эректильной дисфункции после лучевой терапии [62, 63].

Другой предположительной причиной эректильной дисфункции после высокодозной брахитерапии, по мнению Р.В. Новикова и соавт. является механическое повреждение иглами-интрастатами внутренних половых артерий, что приводит к перфузионным нарушениям кавернозных тел.Данный механизм относится и к другим манипуляциям, выполняемым промежностным доступом (сатурационная биопсия) [64].

Эякуляторная дисфункция при лучевой терапии

Лучевая терапия органов малого таза может потенциально привести к эякуляторной дисфункции, но данных по этому вопросу недостаточно. В 2009 году E. Huyghe и соавт. сообщили, что у 81,3% из 241 сексуально активных мужчины,которым была проведена брахитерапия предстательной железы, сохранилась антеградная эякуляция при среднем периоде наблюдении в течение 2,5 лет, однако они отметили уменьшение объема эякулята и ухудшение качества оргазма [65]. В 2013 году J.F. Sullivan с соавт. выявили, что у 72% пациентов, перенесших ДЛТ и брахитерапию, отсутствовала антеградная эякуляция после лучевой терапии предстательной железы к последнему визиту, у 16% наблюдалась анэякуляция через год наблюдения после лечения, а у 89% – через 5 лет [66]. Такое расхождение между двумя исследованиями возможно связано с различиями в дозах облучения/стадии забо-левания,возрасте больных и лечении лучевой терапией (в исследования J.F. Sullivan соавт. вошли больные РПЖ как брахитерапии,так и ДЛТ или их комбинация, тогда как в исследовании E. Huyghe с соавт. вошли пациенты только после брахитерапии).

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том,что сопоставимая онкологическая эффективность оперативных и лучевых методов терапии локализованного рака предстательной железы предоставляет возможность выбора,основанного на оценке функциональных результатов локальной терапии. Это может быть особенно значимо для более молодых па-циентов.Необходимо в полной мере информировать пациентов о возможности современных вариантов лечения, учитывая пожелания пациента относительно качества жизни.

Брахитерапия (как низкодозная, так и высокодоз-ная) демонстрирует преимущества в сохранении эректильной функции по сравнению с радикальной простатэктомией [15] и с ДЛТ [16, 34, 35].

Важным выводом является отсутствие статистически значимых различий в показателях эректильной функции между двумя вариантами брахитерапии при длительном наблюдении [34, 36]. Однако необходимо отметить,что динамика восстановления эректильной функции различается: высокодозная брахитерапия характеризуется более быстрым восстановлением качества жизни в первые месяцы после лечения, в то время как низкодозная брахитерапия ассоциирована с более медленным и постепенным процессом реабилитации. При этом высокодозная брахитерапия может применяться не только при РПЖ низкого риска,что создает возможность сохранения сексуальной функции и фертильности у большего количества пациентов [35].

Брахитерапия, является предпочтительным методом для пациентов, планирующих отцовство. Расчетная доза облучения на яички при высокодозной брахитерапии (ВБТ) (около 0,1 Гр) [33] значительно ниже порога, вызывающего необратимое повреждение гонад (>4 Гр) [22, 23], что теоретически и подтверждается единичными клиническими случаями успешного зачатия после процедуры [31-33]. Однако крайняя малочисленность таких сообщений подчеркивает необходимость целенаправленного изучения этого вопроса.

ВЫВОДЫ

По данным ряда исследований, систематических обзоров и мета-анализов высокодозная брахитерапия демонстрирует наилучшие функциональные показатели в отношении эректильной функции,а также фертильности. В настоящее время патогенез развития эректильной дисфункции,возникающей после выполнения высокодозной брахитерапии достоверно не установлен, в связи с чем необходимо проведение тщательно спланированных проспективных исследований, направленных на оценку влияния как сосудистого повреждения, так и лучевого.

Количество данных о состоянии фертильности больных РПЖ после высокодозной брахитерапии крайне ограничено. Это обуславливает необходимость проведения дальнейших исследований в данной обла-сти,включая оценку спермограммы после проведенного лечения через различные промежутки времени.

Полученные уточненные данные о механизмах эректильной дисфункции и состоянии сперматогенeза после высокодозной брахитерапии могут позволить улучшить технику выполнения вмешательства, а также помочь с выбором варианта радикального лечения локализованного рака предстательной железы.