Совершенствование терапии у детей при коморбидной течении гломерулонефрита с фоновой патологией

Введение. За последние годы в США, Европе, Австралии и в странах Азии отмечается, что каждый десятый человек в мире страдает нарушением функции почек. У 50% пациентов с хронической болезни почек (ХБП), заболевание диагностируется на 3-5 стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН), а у 10% пациентов – в терминальной стадии. По данным ВОЗ, с 2011 года ХБП признана в качестве социально-значимой болезни, наряду с сердечно-сосудистыми, легочными заболеваниями, опухолями и сахарным диабетом [18, 7, 17, 19, 9, 13, 4].

Известно, что аномалия альтернативного пути комплемента может привести к С3-гломерулонефриту (С3GN), который характеризуется отложением С3 компонентов в клубочках почек [21, 24, 8, 22]. В этом плане уделяет внимание коморбидное течение нефротической формы хронического гломерулонефрита (ХГН) у детей с фоновой патологией, в том числе лимфатическим диатезом (ЛД).

Распространенность ЛД среди больных хронической бактериальной инфекцией составляет около 30-35%, который характеризуется лимфопролиферативным, эндокринопатическим, дизонтогенетическим, симпато-адреналовым и глюкокортикоидным синдромами, развитием вторичной тимусзависимой иммунной недостаточности, высоким инфекционным индексом (81%), рецидивированием и хронизацией различных острых воспалительных процессов, такие как нефрит, кардит, васкулит, гепатит и др. [16, 23].

В настоящее время было проведено достаточное количество исследований по изучению иммунитета у детей с патологией почек [10, 12, 14]. Однако анализ причин частого рецидива, формирование стероидорезистентной и стероидозависимой формы ХГН и высокой частоты неблагоприятного прогноза заболеваний, отмечаемой около 40-50% пациентов в течение 5-10 лет [11] показывает, что в развитии таких форм болезни определенное место занимает именно фоновые патологии, в том числе ЛД.

Цель исследования – совершенствовать терапии у детей при коморбидной течении гломерулонефрита с фоновой патологией.

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находились 55 детей в возрасте от 7 до 11 лет, страдающих нефротической формой ХГН на фоне ЛД и ЛД. Из них: нефротическая форма ХГН на фоне ЛД- 30 детей, 1-группа; ЛД- 25 детей, 2-группа. Контрольную группу составили 25 практически здоровых детей того же возраста. Клинический диагноз был поставлен на основании анамнеза, клиниколабораторных и функциональных методов исследований по классификации МКБ-10, а также клинико-лабораторных маркеров ЛД [16, 23]. Изучили состояние клеточного и гуморального звена иммунитета, антигенсвязывающих лимфоцитов (АСЛ) почек и легких по методу Гариба Ф.Ю. и соавторов [5, 6]. Фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) изучили с помощью метода Бумагиной Т.К. [3]. Продукцию интерлейкина-2 (IL-2) изучили методом ИФА [1], концентрацию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определили по методу преципитации [2]. Концентрация C3 и C4 компонентов комплемента определялась методом иммунотурбидиметрии [20]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определили по формуле Щварца [25].

Материалом для исследования послужила венозная кровь, взятая в утреннее время натощак. Статистическую обработку полученных результатов провели с помощью метода вариационной статистики с вычислением достоверности численных различий по Стъюденту на персональном компьютере.

В период обострения заболеваний с целью совершенствование терапии в комплексное лечение включили препарат Вобэнзим (Мукос Фарма, Германия, номер госрегистрации в Узбекистане Б-250-95 №1999) в таблетках, из расчета 1 таблетка на 6 кг массы тела в сутки, в течение 1 мес [15].

Перед началом терапии больные были разделены на две группы: I-группа-ХГН на фоне ЛД (15 детей) - с традиционной терапией (глюкокортикостероид -преднизолон, антиагрегант - курантил, антикоагулянт - гепарин, диуретики-фуросемид, верошпирон, ренопротектор-эналаприл), 2-группа-ХГН на фоне ЛД (15 детей) - с традиционной терапией+вобэнзим.

Результаты и их обсуждение. По результатам проведенных исследований было выявлено (табл.1), что ЛД больше встречался у детей мужского пола (в 1,5-2,0 раза чаще), которые совпадают с данными литературы [16]. Обследованные дети были младшего школьного возраста, так как 7-11 лет относится к IV-критическому периоду формирования иммунитета, имеющий важное значение в манифестации симптомов ЛД и усилении риска хронизации патологических процессов.

Таблица -1

Распределение обследованных детей по полу и возрасту

Пол	Всего, n=55
	ХГН на фоне ЛД, n=30, 1-группа		ЛД, n=25, 2-группа
	Кол-во	%	Кол-во	%
Мальчики	22	73,3	17	68,0
Девочки	8	26,7	8	32,0
Возраст: 7-11 лет	30	100	25	100

У больных при нефротической форме ХГН на фоне ЛД основному заболеванию сопутствовали анемия средней тяжести - 20 (66,7%), хронический тонзиллит - 22 (73,3%), рецидивирующий бронхит - 15 (50,0%), аденоиды - 9 (30,0%), гипоплазия щитовидной железы -10 (33,3%), гастродуоденит -7 (23,3%), аллергия- 6 (20,0%).

При изучении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) было выявлено, что при коморбидной течении нефротической формы ХГН с ЛД характерна меньшая частота I стадии ХБП при относительном увеличении числа детей со II стадией (2 раза чаще). Среднее значение СКФ составило 58,4±2,65 мл/мин.

При оценке показателей по выявлению клинико-лабораторных маркеров ЛД у детей 1-й и 2-й группы (рисунок 1), обнаружены статистически достоверная большая частота соответственно: высокий инфекционный индекс - 31 (88,5%) и 20 (80,0%), диспропорция телосложения - 17 (48,6%) и 11 (44,0%), пастозность лица - 28 (80,0%) и 13 (52,0%), гипотония, гиподинамия - 33 (94,3%) и 22 (88,0%), нервная лабильность -25 (71,4%) и 15 (60,0%), тимомегалия в раннем возрасте - 14 (40,0%) и 9 (36,0%), брадикардия - 16 (45,7%) и 9 (36,0%), «фонтанная рвота» - 13 (37,1%) и 6 (24,0%), лимфоцитоз - 29 (84,0%) и 22 (88,0%), увеличение СОЭ - 24 (67,8%), 14 (55,0%), снижение сывороточного IgA - 23 (64,2%) и 12 (48,1%), моноцитоз - 22 (63,1%) и 14 (53,9%) которые были более выраженными у детей 1-группы по сравнению с детьми 2-группы (р<0,001-0,01).

При оценке клинических проявлений нефротического синдрома у больных ХГН на фоне ЛД обнаружена статистически достоверно высокая частота следующих симптомов: отеки - 30 (100,0%), олигоурия - 30 (100,0%), «меловая» бледность кожных покровов - 25 (83,3%), утомляемость - 22 (73,3) асцит - 12 (40,0%), снижение аппетита -16 (53,3%), гепатомегалия - 10 (33,3%) положительный симптом поколачивания - 10 (33,3%) (р<0,001).

По результатам лабораторных исследований было выявлено достоверное уменьшение суточного диуреза (0,34±0,29 л/сут), повышение суточной протеинурии (2,91±0,14 г/л), общего холестерина (9,0±0,33 ммоль/л), фибриногена (587±24,1г/л), гипоальбуминемии (22,34±0,85%), гипергаммаглобулинемии (35,5±0,63%), повышение содержания мочевины (9,8±0,54 ммоль/л) и креатинина (0,16±0,019 ммоль/л) (р<0,001-0,01).

ЛД

Рисунок 1.

Частота (в %) клиниколабораторных маркеров ЛД у обследованных детей.

Сравнительная оценка результатов иммунологических исследований с контрольной группой показала достоверное снижение Т-лимфоцитов (СД3), Т-супрессоров (СД8), Т-хелперов (СД4), ФАН, IgA, продукции IL-2 и показатели С3, С4 компонентов (р<0,001-0,01); достоверное увеличение АСЛ почек, АСЛ легких и концентрации ЦИК, которые были высокими в 1-й группе (1,5 раза), чем во 2-й группы детей (р<0,001-0,01).

Полученные результаты иммунологических исследований подтверждают, что иммунная толерантность организма тесно связано с функцией лимфоидной системы, так как совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток, которые играют важную роль в механизме иммунной защиты, проявляющиеся в виде антигенно-структурного гомеостаза (АСГ) и осуществляющие специфические процессы иммунологической реактивности организма.

В настоящее время доказано, что С3 компонент комплемента, являющийся важнейшей частью защитной системы против инфекций, участвует в классическом пути (образование его активируется IgG и IgM) и в альтернативном пути (образование его активируется токсинами, эндотоксинами, IgA) активации. Вследствие активации С3 компонента выделяется гистамин из тучных клеток и тромбоцитов, хемотаксис лейкоцитов и соединение антител с антигеном, поддерживается фагоцитоз, усиливается проницаемость стенок сосудов и сокращение гладкой мускулатуры [8,19, 22]. С4 компонент комплемента участвует только в классическом пути активации, который поддерживает фагоцитоз, увеличивает проницаемость стенки сосудов, участвует в нейтрализации вирусов [21, 24]. В организме регуляция активации системы комплемента тонко сбалансирована, в таких случаях гломерулярные поражения характеризуются плотными интрамембранозными депозитами, которые диагностируются только электронно-микроскопическим методом.

Подтверждая выше перечисленных, результаты наших исследований показывают, что в патогенезе С3-гломерулопатии, так и при иммунокомплексных гломерулярных болезнях, играют важную роль нарушение альтернативного пути регуляции комплемента. Так как, при коморбидной течении нефротической формы ХГН с ЛД может формироваться мембранопролиферативный гломерулонефрит в рамках С3-гломерулопатии, в сочетании с низким уровнем сывороточного С3, С4 компонентов комплемента.

У больных 2-группы (табл.2), которые получили в комплексной терапии препарат вобэнзим статистически достоверно наблюдалось уменьшение клинических проявлений нефротического синдрома и лимфатического диатеза в виде сокращения сроков интоксикации, нормализации показателей периферической крови и мочи (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, СОЭ, протеинурия, суточный диурез), удлинения периода клинической ремиссии, а также уменьшения числа инфекционного индекса по сравнению с детьми, получавших традиционную терапию (1-группа). Вместе с тем, у 12 (80,0%) больных 2-группы статистически достоверно отмечалось снижение уровня Y-глобулинов и нормализация коагулограммы, уменьшение диспротеинемии и увеличение показателя альбумина в крови (р<0,001-0,01), что свидетельствует об улучшении окислительно-восстановительных процессов в организме.

Таблица -2

Показатели иммуного статуса у больных на фоне СЭТ с вобэнзимом (М±m)

Всего-30, нефротическая форма ХГН на фоне ЛД
Показатели	Здоровые дети (n=25)	Традиционная терапия, (n=15) (1-группа), Р¹	Традиционная терапия+ вобэнзим, (n=15), (2-группа), Р2	Р¹	Р2
СД3, %	54,67±0,94	39,31±1,5	56,67±1,3	р<0,001	р<0,001
СД4 %	33,13±0,83	21,32±1,3	28,85±1,2	р<0,001	р<0,001
СД8, %	19,90±0,72	12,51±1,1	17,25±1,4	р<0,001	р<0,01
СД19, %	11,60±0,89	14,34±0,72	13,57±0,67	-	-
АСЛ почек, %	-	6,3±0,62	2,0±0,36	-	р<0,001
АСЛ легких, %	-	3,5±0,54	2,4±0,47	-	р<0,001
IgA, г/л	1,45±0,16	0,62±0,15	0,83±0,16	р<0,01	р<0,05
ЦИК, ед. опт. пл.	0,002±0,003	0,065±0,001	0,019±0,004	р<0,001	р<0,001
ФАН,%	50,50±1,11	36,09±0,36	47,83±0,23	р<0,001	р<0,001
IL-2, пг/мл	2,8±0,09	2,3±0,07	2,5±0,07	р<0,01	р<0,01
С3 компонент, г/л	1,8±0,12	0,92±0,13	1,3±0,15	р<0,001	р<0,01
С4 компонент, г/л	0,4±0,13	0,24±0,18	0,39±0,18	р<0,01	р<0,05

Примечание: Р¹-достоверность различий по сравнению с группой здоровых детей. Р2- достоверность различий по сравнению между 1 и 2 группой.

По результатам исследований (табл.2) можно сказать, что системная энзимотерапия с вобэнзимом положительно влияет на нормализацию иммунного статуса у детей при коморбидной течении нефротической формы ХГН с ЛД. Так как у 12 (80,0%) наблюдаемых больных, получавших в комплексной терапии вобэнзим (2-группа), было выявлено достоверное повышение по сравнению с контрольной и 1-группой содержания Т-лимфоцитов (СД3), Т-хелперов (СД4), Т-супрессоров (СД8), IgA, ФАН, IL-2, С3, С4 компонентов (р<0,001-0,01-0,05); уменьшение АСЛ почек, АСЛ легких и ЦИК в крови (р<0,001), причем более частое и существенное улучшение наблюдалось уже через 1 месяц в отличии от традиционной терапии. Содержание В-лимфоцитов (СД19) достоверно мало отличалось от показателя здоровых детей.

На основании полученных результатов исследований можно подтвердить, что вобэнзим патогенетически играет важную роль в нормализации иммуногомеостаза, оптимизации воспаления, оказывает выраженное противоотечное действие, повышает цитотоксическую активность макрофагов, индуцирует или ингибирует цитокины, в том числе ИЛ-2, удаляет циркулирующие в крови и фиксированные в тканях иммунные комплексы, ингибирует их образования, а также положительно влияет на функцию С3, С4 компонентов комплемента.

Высокая терапевтическая эффективность вобэнзима объясняется тем, что препарат способствует нормализации агрегационной активности тромбоцитов, снижает коагуляционный потенциал и активирует систему фибринолиза. Модулирующее влияние вобэнзима заключается в оптимизации уровня активности разных участников иммунологических реакций, таких как: тромбоциты, моноциты-макрофаги, сосудистый эндотелий, иммунокомпетентные клетки и др. Иммуномодулирующие свойства препарата проявляется влиянием на экспрессию и элиминацию цитокинов, то есть вобэнзим контролирует генерацию цитокинов, что обеспечивает адекватность воспалительной реакции [22].

В первой группе детей, получавших традиционное лечение, несмотря на улучшение клинико-лабораторных, функциональных параметров и симптомов ренального воспаления, незначительно снижаясь к концу лечения, в динамике наблюдения вновь возрастали, а у 6 (40,0%) больных сохранялись периодическое появление отеков и умеренная протеинурия, свидетельствующие о рецидивирующем течении заболевания. Нормализация клинических проявлений нефротической формы ХГН, такие как отеки, утомляемость, «меловая» бледность кожных покровов, асцит, снижение аппетита, олигоурия выявлена только у 7 (46,7%) больных.

Выводы.

• 1.    При коморбидной течении нефротической формы хронического гломерулонефрита у детей с лимфатическим диатезом иммунный статус характеризуется развитием многозвеневой иммунологической недостаточности (клеточный, гуморальный, нарушение продукции IL-2, С3, С4 компонентов комплемента), которая сохраняется и в период ремиссии.

• 2.    Для нефротической формы хронического гломерулонефрита у детей на фоне лимфатического диатеза характерно нарушение альтернативного пути регуляции с низким уровнем сывороточного С3, С4 компонентов комплемента.

• 3.    Высокая терапевтическая эффективность системной энзимотерапии с вобэнзимом в комплексной лечении нефротической формы хронического гломерулонефрита на фоне лимфатического диатеза позволяет рекомендовать для применения при лечении таких больных.