Современная диагностика бокового амиотрофического склероза

Введение. Боковой амиотрофический склероз (БАС) – нейродегенеративное, неуклонно прогрессирующее заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, приводящее к летальному исходу. Одними из основных его проявлений являются атрофия скелетных мышц, фасцикуляции, спастичность и гиперрефлексия. Согласно эпидемиологическим исследованиям, в России заболеваемость состав- ляет 2,5–2,9 случая на 100 000 населения. Доказано, что БАС является мультифакториаль-ным заболеванием, в большинстве случаев возникающим спорадически, что объясняет отсутствие этиотропной терапии [1, 2]. В Международной классификации болезней X пересмотра заболевание отнесено к группе нейро-дегенеративных и обозначено исключительно как болезнь моторного нейрона. Несмотря на то что долгое время заболевание признавали аутоиммунным, существенных количественных изменений клеточного и гуморального иммунитета при БАС выявлено не было [3]. Международной федерацией неврологии (World Federation of Neurology) разработаны Эль-Эс-кориальские критерии для постановки диагноза БАС [4].

Согласно уточненным диагностическим критериям БАС (Awaji-Shima-критерии, 2008) для оценки степени вовлечения периферических мотонейронов при патологии клинические и электрофизиологические нарушения имеют одинаковую диагностическую ценность [5, 6].

При развернутой симптоматике постановка диагноза не представляет трудностей для невролога, однако может быть затруднительна на раннем этапе развития БАС по причине схожести с симптоматикой других нозологий, особенно при шейном и грудном дебюте [7]. В 7–10 % случаев в дебюте заболевания отсутствуют клинические признаки поражения верхнего мотонейрона, что также затрудняет постановку диагноза [8]. Не стоит забывать и о БАС-подобных синдромах, которые не являются разновидностями БАС, но требуют также тщательной диагностики [9]. Следует отметить и то, что диагноз ставится под сомнение при продолжении заболевания свыше 5 лет или при наличии у пациента ряда нехарактерных симптомов: расстройств чувствительности, нарушения зрения и функции тазовых органов, признаков вегетативной дисфункции, синдрома паркинсонизма или корковой деменции [10].

При осмотре пациента внимание врача должен привлечь специфический анамнез: мышечные подергивания, болезненные спазмы в мышцах, слабость и/или похудание тех или иных групп мышц, нарушения мелких движений, нарушения ходьбы, речи, глотания, слюноотделения, эпизоды острой нехватки воздуха. При неврологическом осмотре оценивают черепную иннервацию (с проведением проб на наличие патологической мышечной утомляемости), бульбарные функции, силу мышц с оценкой их трофики, выполняют измерение диаметров сегментов конечностей. При отсутствии спонтанных фасцикуляций перкутируют мышцы молоточком на предмет наличия вызванных фасцикуляций. Оценивают сухожильные, периостальные и поверхностные рефлексы, проводят исследование патологических рефлексов, оценивают поверхностную и глубокую чувствительность, проводят статические и динамические коор-динаторные пробы [1]. При этом необходимо помнить, что, помимо характерных симптомов, БАС может проявляться и нарушением когнитивных функций, которое прогрессирует по мере развития заболевания [11, 12].

Специфические тесты для диагностики БАС на данный момент времени не доступны, клиническая картина заболевания может быть крайне вариабельной, и зачастую диагноз ставится при исключении всех прочих причин появления характерных симптомов, с задержкой, в среднем равной 12 мес. [13, 14].

Цель исследования. Систематизация имеющегося мирового опыта в диагностике пациентов, страдающих боковым амиотрофическим склерозом.

Материалы и методы. Проведен поиск научной информации в англоязычной базе данных медицинской документации национальной библиотеки США Pubmed. Кроме того, в качестве источников информации использованы российская научная электронная библиотека eLIBRARY и библиотека Elsiever.

Результаты и обсуждение.

Нейрофизиологические исследования.

Основным из обследований, применяемых при диагностике БАС, является электромиография (ЭМГ). Игольчатую ЭМГ проводят для подтверждения вовлечения периферических мотонейронов в наиболее пораженных мышцах и нервах, а также для выявления электрофизиологических признаков поражения периферических мотонейронов в клинически менее пораженных или незаинтересованных мышцах и нервах.

Стимуляционная ЭМГ в свою очередь используется для исключения другого патологического процесса [1].

Кроме того, ЭМГ является одним из методов проведения дифференциальной диагностики. К примеру, БАС на ранней стадии характеризуется сочетанием «гигантских» F-волн с блоками, наличием бурной спонтанной активности во всех мышцах и выражен- ным укрупнением потенциалов двигательных единиц. При низкочастотной стимуляции возможно наличие минимального диагностически значимого декремента М-ответа порядка 11–18 %. При диагностике такой патологии, как миастения, возможно прогрессирующее снижение амплитуды М-ответа и F-волн при повторной стимуляции. На игольчатой ЭМГ возможно наличие до 20 % миодистрофи-ческих потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), наличие декремента М-ответа больше 12 % при низкочастотной стимуляции и отсутствие признаков неврального поражения. Для спондилогенной ишемической миелопатии характерно сни-жение проксимальной скорости распространения возбуждения (СРВм) по длинным нервам конечностей, повышение амплитуды F-волн наряду с блоками, отсутствие значимого декремента М-ответа и признаки умеренной денервации в клинически пораженных мышцах при отсутствии денервационных изменений в клинически интактных мышцах [15].

Помимо прочего, ЭМГ может использоваться в сочетании с другими методами диагностики, такими, например, как ультразвуковое исследование (УЗИ) [16]. Проведен ряд исследований, оценивающих чувствительность совместного применения данных видов диагностики. Так, в исследовании S. Misawa et al. [17] были протестированы следующие мышцы: mm. biceps brachii, l. dorsalis interosseous, T10 paraspinalis, vastus lateralis, tibialis anterior. ЭМГ-запись проводилась в течение не менее 30 с. Это позволило обнаружить фасцикуляции по ЭМГ у 88 % исследуемых. У 98 % больных фасцикуляции были выявлены при УЗИ. В результате, по уточненным Эль-Эскориаль-ским критериям с алгоритмом Awaji-Shima, число пациентов с достоверно установленным БАС при совместной оценке фасцикуляций по результатам ЭМГ и УЗИ возросло до 53 %. Следует помнить, что исследование мышц языка хотя и является важным для определения обширности поражения моторных нейронов, но может быть осложнено ввиду проблем с достижением расслабления мышц языка и дна рта пациента. Количественный подсчет фасцикуляций на ранних стадиях заболевания покажет постепенное увеличение частоты с последующим снижением ее на поздних стадиях одновременно со значительной утратой двигательных нейронов [5, 18, 19].

Таким образом, УЗИ мышц является дополнительным методом диагностики, позволяющим повысить чувствительность ЭМГ, и проводится для обнаружения фасцикуляций и оценки прогрессирования заболевания. Несомненными преимуществами метода являются неинвазивность процедуры и ее доступность для большинства учреждений здравоохранения [20].

Нейровизуализация. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга у пациентов с БАС используется, как правило, для выявления заболеваний, которые могут «симулировать» симптомы БАС [4], в частности таких, как рассеянный склероз, опухоль спинного мозга, грыжа межпозвонкового диска в шейном отделе, сирингомиелия и пр. [10]. При МРТ головного и спинного мозга у больных БАС в 17–67 % случаев выявляют гиперинтенсивный сигнал в кортикоспинальных трактах на Т2-взвешенных изображениях (может встречаться и у здоровых людей), при этом использование томографов мощностью 3 Тесла может увеличить показатель выявления до 80,0–96,3 % [1, 8, 21].

В исследовании Т.Р. Стучевской и соавт. [22] очаги МР-гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2 ВИ были обнаружены только у 9,7 % больных, не менялись во времени и пространстве, не накапливали контраст, что делает это методику выявления БАС ненадежной, но имеющей место в качестве дополнительного обследования. Выявленные очаги располагались исключительно в проекции интракраниального сегмента кортикоспинального тракта и имели определенную характеристику: всегда двусторонние, симметричные, находящиеся преимущественно в заднем бедре внутренней капсулы и ножке мозга (85 и 60 % соответственно). У пациентов с БАС встречается также атрофия моторной коры головного мозга [1].

МРТ может применяться и при исследовании бульбарной мускулатуры, так как является неинвазивной и эффективной методикой [23].

МРТ головного мозга целесообразно использовать в сочетании с другими методами нейровизуализации (диффузионно-тензорная МРТ, воксельная морфометрия, функциональная МРТ, позитронно-эмиссионная томография, одиночная протонно-эмиссионная компьютерная томография, магнитно-резонансная спектроскопия) [22].

Метод диффузионно-тензорной МРТ (ДТ-МРТ) основан на измерении величины и направления диффузии молекул воды в веществе головного мозга. При БАС отмечается уменьшение фракционной анизотропии (ФА, скалярная величина, описывающая степень упорядоченности диффузии) кортикоспинальных трактов и других проводящих путей головного мозга. По данным метаанализа исследований, проведенных с использованием ДТ-МРТ при БАС, чувствительность и специфичность метода составляют 68 и 73 % соответственно. Кроме того, различия регистрировались лишь на групповом уровне, что также не дает основания считать этот метод ведущим в диагностике бокового амиотрофического склероза [8].

ДТ-МРТ может использоваться и при исследовании спинного мозга. Как и морфометрия, метод отражает различные аспекты заболевания (особенно исследование спинальной атрофии) и коррелирует с клиническими ухудшениями заболевания, несмотря на то, что не является специфичным. Однако использование современных методов, таких как перенос намагниченности и мультипараметрический анализ, способствует повышению чувствительности и специфичности МРТ спинного мозга, что в сочетании с неинвазивностью делает его удобным и эффективным маркером БАС [24].

МР-спектроскопия обладает высокой чувствительностью (86 %), но низкой специфичностью (37 %) в диагностике БАС. Этим методом при заболевании выявляется уменьшение отношения содержания N-ацетиласпартата к креатину в первичной моторной коре. Другим потенциально значимым маркером может являться снижение содержания гамма-аминомасляной кислоты и снижение миоинозитола как предполагаемого маркера глиоза [8, 25].

При проведении у пациентов с БАС позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с F-фтордезоксиглюкозой обнаруживаются зо- ны гипометаболизма в первичной моторной, премоторной и височной коре, а также зоны гиперметаболизма в стволе и медиальной височной коре с достаточно высокой диагностической точностью (до 93 %). Однако применение метода ограничено его технической сложностью [8]. ПЭТ позволяет распознать раннюю дисфункцию верхнего мотонейрона и выявлять нейродегенеративный процесс на наиболее ранних стадиях [26].

Подводя итог вышесказанному, стоит отметить, что оптимальным в диагностике БАС является сочетание нескольких методов нейровизуализации, что может повысить точность исследования до 90 %, а также их применение с прочими видами обследований [27].

Генетические анализы.

В развитии бокового амиотрофического склероза играют роль совместно и генетические, и средовые факторы. Среди генов-кандидатов БАС выделяют 4 основных: SOD1, С9orf72, TARDBP (TDP-43) и FUS. Именно с их мутациями связана большая часть спорадической и семейной заболеваемости. Существует еще порядка 30 более редких генов, мутации которых запустили развитие БАС в отдельных семьях [28].

Агрегация белка SOD1, спровоцированная неверной его укладкой в результате мутаций, является одной из основных гипотез появления бокового амиотрофического склероза [29]. Частота встречаемости данного фактора составляет порядка 15 % в семейных случаях, однако он имеет место и при спорадических случаях [30]. Наличие мутации данного гена у подозрительного на БАС пациента позволяет отнести его к группе клинически достоверного лабораторно подтвержденного БАС. Несмотря на большое количество обнаруженных мутаций гена SOD1, клинические особенности, связанные с теми или иными мутациями, отмечаются довольно редко [4, 31, 32].

Другая гипотеза рассматривает в качестве причины развития болезни повторные экспансии в гене 72 открытой рамки считывания хромосомы 9 (C9orf72), что ассоциировано с более высоким риском заболеваемости у мужчин [33].

TDP-43 и FUS являются мультифункцио-нальными белками, участвующими в экспрес- сии и регуляции генов, включая транскрипцию, сплайсинг РНК, транспорт и трансляцию [4]. Установлено, что мутации FUS, ассоциированные с БАС, служат причиной дефекта аксонального транспорта [34]. Исследования, связанные с обнаружением TDP-43 в различных биологических жидкостях пациентов, ввиду гетерогенности и малочисленности выборок не позволяют понять: возрастает ли уровень TDP-43 по причине дегенерации нервных клеток и высвобождения внутриклеточных протеинов или же понижается в результате формирования агрегатов [35, 36].

Отмечается также, что следует проверять на наличие мутации не только самого пациента, но и его родственников [31].

Однако до сих пор не достигнут консенсус между медиками всего мира по вопросу о том, на какие именно мутации необходимо обследовать пациентов с подозрением на БАС. Большинство стран проводят тестирование на SOD1 и C9orf72. Но существуют и страны, которые пользуются собственными лабораторными панелями [37]. Исследования в области генетических мутаций при БАС позволят, вероятно, разработать в будущем эффективную патогенетическую терапию [38].

Анализ биологических жидкостей.

Клинический и биохимический анализы крови необходимы в диагностике БАС для исключения заболеваний, которые могут симулировать боковой амиотрофический склероз [39]. Для пациентов, страдающих БАС, характерны следующие варианты отклонений от норм:

• –    повышение креатинфосфокиназы (КФК) в среднем в 2–3 раза от нормальной величины (до 10 раз) [1, 4]. Поскольку КФК выделяется при распаде мышечных волокон, при БАС повышение данного показателя имеет место по причине массивного миолиза. Особенно характерно подобное состояние для больных с поясничным дебютом или сегментарно-ядерным вариантом поражения;

• –    незначительное повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (по причине миолиза);

• –    повышение уровня бикарбоната и гипохлоремия (как результат развития дыхательного алкалоза вследствие дыхательной недостаточности);

• –    повышение аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы;

• –    повышение уровня ферритина в сыворотке крови, которое может отражать изменения в метаболизме железа [1, 39].

Проведение биохимических исследований крови не только позволяет осуществлять дифференциальную диагностику БАС с различными другими заболеваниями, но и служит дополнительным методом обследования.

Для исключения соматических и аутоиммунных заболеваний могут проводиться дополнительные исследования, такие как анализы на антитела к экстрагируемому ядер-ному антигену (ENA-screen), фосфолипидам, нативной ДНК, клеткам сосудистого эндотелия (HUVEC), а также комплекс анализов на антитела, используемый при миозитах [40].

Исследование ликвора.

Исследование ликвора в диагностике БАС является одним из вспомогательных методов. Помимо общего анализа ликвора в диагностике БАС могут использоваться уровни нейрофиламентов. Наиболее изученными субъединицами нейрофиламентов в диагностике БАС являются легкие и тяжелые фосфорилированные цепи, используемые для оценки степени нейродегенерации. Пока неясно, может ли данный показатель достоверно отражать степень эффективности проводимого лечения, как, например, при оценке терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, однако подобные исследования ведутся. Уровень нейрофиламентов в сыворотке крови и ликворе может потенциально использоваться для оценки прогрессирования заболевания и его диагностики [41, 42]. Так, при высоком уровне данных субъединиц в плазме крови сокращается период выживаемости. Уровень белка TDP-43 в ликворе не ассоциирован с продолжительностью жизни, но может использоваться в диагностике заболевания [43].

Биопсия.

Биопсия служит одним из вспомогательных методов диагностики БАС. Однако биопсия скелетной мышцы, периферического нерва и других тканей не является обязательной и может использоваться в диагностике при наличии данных, не характерных для БАС [1]. Кроме того, применение подобного вида диагностики ограничено его инвазивностью и болезненностью для пациента [39].

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС).

ТМС является одним из передовых методов диагностики БАС, особенно при обследовании пациентов, не имеющих клинических признаков поражения верхнего мотонейрона [1]. Данная методика позволяет проводить надлежащую дифференциальную диагностику между БАС и прочими заболеваниями [44]. При проведении ТМС у пациентов с БАС регистрируются изменения, которые можно условно разделить на две группы: 1) признаки гипервозбудимости моторной коры и нарушения внутрикоркового торможения, 2) признаки дегенерации моторной коры и кортикоспинальных трактов. К первой группе признаков относятся уменьшение моторного порога (МП) вызванного моторного ответа (ВМО), увеличение амплитуды ВМО, уменьшение продолжительности коркового периода молчания, уменьшение внутрикоркового торможения при регистрации феномена короткоинтервального коркового торможения и увеличение внутрикоркового облегчения; ко второй - увеличение МП, уменьшение амплитуды ВМО, увеличение латентности ВМО и времени центрального моторного проведения, нарушение проведения возбуждения при тройной стимуляции [45].

Использование различных методов ТМС позволяет ускорить постановку диагноза примерно на 8 мес. и улучшить его точность, поскольку до 88 % пациентов с категорией «возможный БАС» переходят в категорию «веро-ятный/достоверный БАС».

Несмотря на достаточно высокую эффективность метода, в настоящее время не существует общепринятых критериев диагностики поражения верхнего мотонейрона при БАС с его помощью и, соответственно, он не включен в диагностические критерии БАС [1].

Прочие методы.

В связи со снижением силы дыхательных мышц у пациентов с БАС (3-5 % пациентов испытывают дыхательные нарушения уже в дебюте) важной является оценка функции ды- хания (ФД) на всех стадиях заболевания. Спирометрические исследования ФД зачастую затруднены по причине слабости мимической мускулатуры и, как следствие, невозможности следовать правилам проведения процедуры, что может привести к занижению реальных показателей. Определенное влияние оказывают и когнитивные нарушения, не позволяющие пациенту выполнять инструкции. Поэтому, согласно мировым рекомендациям, кроме периодического обязательного прохождения спирометрии, таким пациентам следует проводить ночную пульсоксиметрию, определение газового состава артериальной крови, полисомнографию, измерение носового давления и прочие сходные процедуры [46].

В связи с важностью оценки нейродегене-ративного процесса бульбарной мускулатуры эффективным методом определения динамики течения заболевания является речевая диагностика. Однако единого стандарта для ее проведения не существует [47]. Наиболее распространенным речевым тестом для диагностики БАС является тест на протяжное произнесение гласных звуков (как правило «а» или «и»). На основе определенных признаков, выделенных из голоса, посредством машинной обработки детектируются речевые нарушения, характерные для БАС [48]. При этом точность алгоритмов классификации в выявлении заболевания составляет до 92,6 % [47]. В перспективе данный метод может использоваться для создания специализированных программ на базе мобильных устройств для оценки степени прогрессирования заболевания [48].

Крайне важным в диагностике и ведении пациента с боковым амиотрофическим склерозом является мультидисциплинарный подход. Американскими специалистами предложен вариант проведения телеконференций в составе мультидисциплинарной бригады для повышения качества, длительности жизни и надлежащей первичной диагностики у пациентов с БАС. Безусловно, подобный подход должен рассматриваться индивидуально, но может быть применен у пациентов, живущих далеко от учреждений здравоохранения, или у нетранспортабельных больных [49, 50]. К тому же метод телемедицины является удобным как по мнению врачей, так и по мнению пациентов [51].

Заключение. Несмотря на большое количество различных методов диагностики бокового амиотрофического склероза, можно утверждать, что на данный момент времени ни один из них не является совершенным. Для ускорения постановки диагноза следует, вероятно, использовать как можно большее количество доступных методов, поскольку пациенты с данной патологией могут быть либо ошибочно диагностированы, либо испытывать длительное ожидание до окончательного выявления БАС.