Современное поколение стентов с лекарственным покрытием: фокус на сиролимус-покрытый стент «Калипсо»

Баллонная ангиопластика

Минимально инвазивная коронарная реваскуляризация, или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, внедрена в конце 1970-х гг. как один из методов борьбы с симптомами ишемической болезни сердца [1, 2]. Позднее показания к использованию методики значительно расширены, включены пациенты с нестабильной стенокардией [3, 4] и кардиогенным шоком [5]. Однако в изолированном виде методика баллонной ангиопластики столкнулась с проблемами ранней окклюзии, позднего рестеноза вследствие эластичного рекойла, констриктивного ремоделирования и чрезмерной гиперплазии интимы [6, 7].

Разработка голометаллических стентов помогла снизить риск ранних процедурных осложнений, в первую очередь ранней окклюзии, а также значительно улучшить отдаленные результаты, хотя голометаллические стенты впервые показали устройствоспецифическое состояние — рестеноз стента — в большей степени вследствие избыточной неоинти-мальной пролиферации в пределах стентированного сегмента [8]. В связи с этим предпринято множество подходов системного лечения с целью минимизировать осложнения, такие как неоинтимальная гиперплазия в стенте, но все они оказались безуспешны.

Сдвиг парадигмы произошел в ходе разработки локальных механизмов, направленных на борьбу с рестенозом; первой среди них была брахитерапия. В то время как в среднесрочной перспективе показан явный положительный эффект, долгосрочные результаты оказались также неутешительны [9–11].

Стенты первого поколения

Согласно инновационному, но все еще субоптимальному опыту локального антистенотического облучения [12], концепция металлического стента покрытого антипролиферативным лекарством достигла апогея. Несмотря на первичную неудачу [13], этот подход вскоре признали эффективным в нескольких исследованиях, что ознаменовало эру стентов с лекарственным покрытием.

Результаты исследований RAVEL [14] и SIRIUS [15] привели к тому, что в США служба по контролю за оборотом лекарств (FDA) одобрила сиролимус-пок-рытый стент (Cypher ^® , Cordis, Miami, FL, USA), также данные исследования TAXUS I [16], II [17] и IV [18] позволили FDA рекомендовать к клиническому

Статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0.

применению паклитаксель-покрытый стент (Taxus ^® , Boston Scienti fi c, Natick, MA, USA). Оба стента основаны на комбинации металлической платформы, биосовместимого полимера и антипролиферативного лекарства. Большое количество клинических данных были сфокусированы на этих двух стентах с лекарственным покрытием: согласно данным PubMed, с 2007 г. опубликовано более 1 000 исследований.

Несмотря на то что многие исследования подтверждали раннюю и среднесрочную безопасность и эффективность этих устройств, среди врачей появилось множество дискуссий относительно долгосрочной безопасности, в особенности потенциального риска поздних тромбоза стента [19] и рестеноза [20].

Стенты второго поколения

Все стенты первого поколения клинически и статистически значимо снизили частоту рестеноза, в сравнении с голометаллическими стентами, но не один из них не имел всех нижеперечисленных характеристик: тонкого, биосовместимого или биодеградируемого полимера, оптимальной эластичности, прилегаемости, контрастности, доставляемости и свободы от структурных поломок, незначимую позднюю потерю просвета сосуда и свободы от реакций гиперчувствительности или риска позднего тромбоза [21–23]. Были разработаны стенты второго поколения, которые вскоре появились в Европе и немного позднее в США. Первым устройством был зотаролимус-покрытый стент Endeavor ^® (Medtronic, Minneapolis, MN, USA), который тестировали в исследованиях ENDEAVOR I и II, в которых он показал низкий процент поздних тромбозов и других нежелательных явлений в сравнении с голометаллическим стентом [24–26].

Данный стент разработан с использованием полимера фосфорилхолина, зотаролимуса и кобальтовой платформы стента Driver. Другой представитель данного класса — эверолимус-покрытый стент Xience V (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA).

Впоследствии конкуренция среди медицинских компаний привела к лавинообразному росту рынка стентов с лекарственным покрытием и продемонстрировала, что за последнее десятилетие стенты, выделяющие лекарственные антипролиферативные вещества, заняли основное место в клинической практике.

Стенты третьего и четвертого поколения

Стремление производителей устройств к улучшению отдаленных результатов, а также частые свидетельства о негативном влиянии полимерного покрытия стента привели к новой концепции использования биорастворимых материалов. Так, в недавно опубликованном метаанализе показано, что стенты с биодеградируемым покрытием демонстрируют результаты не хуже, а иногда и лучше предшественников [27]. Дальнейшим шагом стало производство полностью биорастворимых сосудистых каркасов [28]. Сначала мировое сообщество восприняло четвертое поколение сосудистых устройств с восторгом, однако спорные непосредственные результаты, сложность техники имплантации и невозможность рутинного использования нового устройства привели к возврату к устройствам третьего поколения [29, 30].

Современным представителем лекарственных стентов третьего поколения российского производства является стент «Калипсо» («Ангиолайн», Россия).

Краткая история компании «Ангиолайн»

В 2007 г. выпускники физического факультета Новосибирского государственного университета основали компанию «Ангиолайн» с целью разработки, производства и реализации продукции для рентгеноэндоваскулярной хирургии и лечения заболеваний сердца и сосудов. Основная цель компании — обеспечить отечественную интервенционную сердечнососудистую рентгенохирургию качественными коронарными стентами и расходными материалами по ценам, приемлемым для массового проведения операций.

Для создания и оснащения производственного модуля в США было закуплено современное оборудование и внедрены технологии производства, обеспечивающие безопасность и эффективность продукции на уровне ведущих западных производителей.

В 2009 г. завершены собственные разработки коронарного баллонного катетера «Колибри» и коронарного стента «Синус». Получены регистрационные удостоверения Министерства здравоохранения РФ. Запущено производство полного цикла.

В 2011 г. запущено производство более 15 видов принадлежностей для проведения операций коронарной ангиопластики и стентирования.

Таблица 1 Требования к коронарным стентам

Требование	Параметры, влияющие на соответствие требованиям
Способность стента на системе доставки быть доставленным в нужный участок сосуда, проходить извилистые участки	Профиль (диаметр стента, обжатого на баллоне) и гибкость стента на системе доставки. Значительная часть ответственности по доставке стента лежит на системе доставки
Способность стента плотно прилегать к сосудистой стенке в точно выбранном врачом месте	Радиальная жесткость, укорочение стента при раскрытии, рекойл (производная радиальной жесткости)
Долговечность работы стента	Материал и дизайн стента
Рентгеноконтрастность стента Совместимость стента с магнитно-резонансной томографией	Материал и дизайн (главным образом общая масса) стента
Биосовместимость стента	Материал стента и композиция лекарственного покрытия
Тромборезистентность, минимизация риска рестеноза и другие клинические требования	Материал и дизайн стента (в том числе толщина ламелей стента и площадь контакта ламелей стента с сосудом, так называемая ме-таллонасыщенность), количество и скорость выхода лекарственного агента из покрытия стента, прочность лекарственного покрытия

В 2012 г. завершена разработка биорезорбируе-мого лекарственного покрытия стентов. На основе коронарного стента «Синус» создан первый российский стент с биорезорбируемым лекарственным покрытием «Калипсо». Получено регистрационное удостоверение Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По состоянию на июнь 2015 г. имплантировано 35 тыс. стентов производства «Ангиолайн» с географией от Южно-Сахалинска до Санкт-Петербурга. Продукцию компании используют в 60 лечебных учреждениях в 37 регионах России.

Компания «Ангиолайн» производит весь спектр расходного материала для обеспечения лечения коронарной патологии. Помимо этого, ведется разработка таких интервенционных устройств, как ок-клюдер ушка левого предсердия, транскатетерный аортальный клапан сердца с системой доставки и аортальный стент-графт.

Технический обзор стента «Калипсо»

Для наиболее полного анализа необходимо сформулировать следующие основные требования, предъявляемые к коронарным стентам [31–33] (табл. 1).

Важно понимать, что приведенные характеристики являются деривативами следующих постоянных стента, закладываемых при разработке:

• •    материал стента;

• •    дизайн стента, определяющий как топологию поверхности, так и толщину, ширину ламелей стента, а также их соотношение на разных участках стента;

• •    дизайн лекарственного покрытия стента, определяющий как композицию, толщину и прочность лекарственного покрытия, так и удельное содержание лекарственного агента на стенте, что в конечном счете определяет профиль высвобождения лекарственного агента из покрытия (распределение доз сиролимуса, попадающего в ближайшие ткани, по дням).

При этом нельзя одновременно улучшить все параметры стента, так как некоторые из них являются взаимоисключающими. Например, в рамках одного материала и дизайна стента большая радиальная жесткость приводит к меньшей гибкости, а самый инновационный дизайн упирается в механические свойства материала. Следовательно, всегда встает вопрос выбора золотой середины, ответ на который могут дать лишь сравнительные испытания с изделия- ми-аналогами, которые давно рекомендованы во врачебной практике. Подобные испытания проведены и для стентов «Калипсо», матрицей для которых являются стенты «Синус». По результатам испытаний [34] можно заключить, что коронарные стенты «Калипсо», изготовленные из сплава кобальта и хрома L-605, существенно не отличаются от стентов-аналогов как по механическим характеристикам, так и профилю выхода лекарственного агента из покрытия.

Как отмечалось, платформой стента «Калипсо» является баллонорасширяемый стент «Синус» из сплава кобальта и хрома L-605, соответствующий необходимым международным стандартам, в частности ASTM F90-14 «Standard Specification for Wrought Cobalt-20Chromium-15Tungsten-10Nickel Alloy for Surgical Implant Applications». Такой стент, произведенный надлежащим образом — от лазерной резки до пассивации электрополированной поверхности — обладает всеми необходимыми характеристиками (табл. 1). В качестве лекарственного агента покрытия стента выступает сиролимус, механизм действия которого [35] заключается в способности подавлять активность протеинкиназы mTOR, что приводит к ингибированию фосфорилирования белков, участвующих в трансляции mRNA и управлении клеточным циклом. Стент с лекарственным покрытием, содержащим сиролимус, сразу после имплантации начинает выделять лекарственный агент в непосредственно соприкасающиеся с ним ткани и таким образом позволяет уменьшить частоту случаев рестеноза при коронарных вмешательствах.

В качестве полимерной матрицы покрытия стента выступает сополимер молочной и гликолевой кислот. Подвергаясь полному гидролизу в теле человека, полимер разлагается до молочной и гликолевой кислоты, которые являются естественными метаболитами человека. Таким образом, лекарственное покрытие стента является биоабсорбируемым (рассасывающимся). Для стента «Калипсо» толщина лекарственного покрытия составляет 5–7 мкм, номинальная доза лекарственного агента сиролимус — 150–200 мкг/см ² площади поверхности стента, что в пересчете на стент 2,75-3,5 х 23 мм составляет около 200 мкг сиролимуса. Профиль выхода лекарственного агента из покрытия стента «Калипсо» имеет экспоненциальный вид с временем полувыхода, определенным в экспериментах in vitro порядка 3 сут., что соизмеримо (разброс ± 2 сут.) с временем полувыхода лекарственного агента из изделий аналогов в тех же

Таблица 2 Сравнительная характеристика лекарственного покрытия стента «Калипсо» и основных мировых аналогов

Стент Покрытие Содержание лекарственного агента в покрытии Максимальные, зафиксированные в исследованиях значения Cmax, время достижения Cmax и время полувыведения лекарственного агента, определенные in vivo на людях Abbott Xience V Содержит эверолимус в матрице неразлагаемого полимера 100 мкг/см2; максимум 181 мкг на стенте 4,0*28 Сmax 1,175±0,6817 нг/мл; среднее время достижения пика 0,07–1,00 ч (среднее 0,50 ч) и период полувыведения 79,08±57,24 ч при установке стентов с содержанием 181 мкг лекарственного агента Abbott Xience Prime / Prime LL Содержит эверолимус в матрице неразлагаемого полимера 100 мкг/см2; максимум 232 мкг на стенте 4,0*38 Фармакокинетику не измеряли, так как покрытие аналогичное; взяты данные Xience V Фармакокинетику не измеряли, так как покры- Medtronic Resolute Integrity Содержит зотаролимус в матрице неразлагаемого полимера 160 мкг/см2; максимум 380 мкг на стенте 4,0*38 тие аналогичное, взяты данные Resolute; Cmax 0,346±0,133 нг/мл; время достижения пика 0,8±0,5 ч и период полувыведения 208,3±144,4 ч при установке стентов с содержанием 300 мкг лекарствен- ного агента Boston Scientific Synergy Содержит эверолимус в матрице абсорбируемого полимера 100 мкг/см2; максимум 287,2 мкг на стен- Сmax 0,84±0,41 нг/мл; время достижения пика 0,48±0,03 ч и период полувыведения 105,79±149,33 ч при установке стентов с содержа- те 4,0*38 нием 189 мкг лекарственного агента Angioline Calipso Содержит сиролимус в матрице абсорбируемого поли- 150–200 мкг/см2; максимум 380 мкг Сmax 1,1±0,5 нг/мл; время достижения пика 0,5±0,5 ч при установке стентов с содержанием мера на стенте 4,5*38 380 мкг лекарственного агента условиях испытаний. Максимальные, зафиксированные в исследованиях на людях концентрации лекарственного агента (Cmax), измеренные в крови тела человека после имплантации стентов (in vivo), а также время достижения Сmax отличаются в абсолютных значениях, но коррелируют с исследованиями in vitro (табл. 2).

При этом лекарственные агенты эверолимус и зо-таролимус являются химическими производными и аналогами сиролимуса, имеют тот же механизм действия, что подтверждает информация FDA.

Производство коронарного стента «Калипсо» начинается с лазерной резки металлических трубок, химической обработки, электрополировки и пассивации поверхности стента. В чистом помещении осуществляют сборку системы доставки из комплектующих как собственного, так и зарубежного производства: соединяются воедино баллонная, дистальная, проксимальная и луерная часть системы доставки, наносят гидрофильное покрытие. Окончательным этапом производства являются обжатие стента на системе доставки и упаковка. Контроль качества осуществляют на каждой стадии технологического процесса. Изделие подвергают стерилизации, после чего оно готово к использованию.

Предстоящие клинические исследования

В настоящий момент проводится первое российское многоцентровое рандомизированное исследование «ПАТРИОТ». Это клиническое исследование выполняют на территории России с участием 7 медицинских центров и включением 610 пациентов [36] старше 18 лет, подписавших информированное согласие, которым показана имплантация стента с лекарственным покрытием для лечения стабильной ишемической болезни сердца или острого коронарного синдрома. Пациентов включали в исследование при поражении коронарной артерии с референсным диаметром артерии от 2,5 до 4,5 мм и стенозом более 50%. Протокол исследования не предусматривает ограничения, связанные с длиной поражения, числом целевых поражений и количеством имплантированных стентов. Одним из критериев исключения является инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST.

Заключение

Сиролимус-покрытый стент «Калипсо» — надежный инструмент для эндоваскулярного лечения ишемической болезни сердца. Уже накоплен доста- точный опыт использования данного стента в клинической практике, что говорит о его безопасности и эффективности. Если полученный опыт дополнить положительными результатами завершающегося рандомизированного исследования и ряда регистров, «Калипсо», несомненно, станет одним из крупных игроков на рынке современных стентов с лекарственным покрытием.