Современные аспекты радионуклидной терапии рака щитовидной железы

Введение. В 2021 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак щитовидной железы (РЩЖ) составил 2,16 % случаев; средний возраст пациентов – 54 года; стандартизированная заболеваемость – 6,14 случая на 100 тыс. населения (среди мужчин - 2,42; среди женщин - 9,39); смертность от данной патологии – 0,32 случая на 100 тыс. населения (среди мужчин – 0,28; среди женщин – 0,34) [1, 2].

В настоящее время определенная группа пациентов по-прежнему имеет плохой прогноз в отношении продолжительности жизни [3]. После того как радиойодтерапия (РЙТ) становится неэффективной и рак прогрессирует, специалисты сталкиваются с трудностями в выборе дальнейшей тактики ведения таких больных.

В последние годы в связи с повышением качества диагностики и проведением эффек- тивных скрининговых программ увеличилось число выявленных случаев дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ). При установленном на ранней стадии диагнозе 5-летняя выживаемость достигает 90 %, однако при распространенных процессах она значительно ниже [4, 5].

Современные стандарты комбинированного лечения ДРЩЖ основаны на сочетании хирургии, РЙТ и супрессивной терапии левотироксином, что позволяет обеспечить общую 10-летнюю выживаемость на уровне 85 % [6].

При наличии IV, V и VI категорий цитологического заключения по современной международной цитологической классификации Bethesda Thyroid Classification [7, 8] в целях повышения выживаемости пациентов рекомендован хирургический метод лечения [9, 10], который в настоящее время является основным. При медуллярном РЩЖ и любом размере первичного новообразования показан минимальный объем оперативного вмешательства – тиреоидэктомия (ТЭ) с центральной лимфодис-секцией VI уровня. При недифференцированном (анапластическом) РЩЖ хирургическое лечение возможно только на ранних этапах развития анапластической карциномы. Однако чаще всего пациенты обращаются к врачу с уже распространенным процессом. При фолликулярном и папиллярном раке щитовидной железы и размере опухоли до 2 см (на стадии Т1) без данных о наличии отдаленных и (или) регионарных метастазов в большинстве наблюдений достаточным объемом оперативного вмешательства является гемитиреоидэктомия. В остальных ситуациях рекомендуется ТЭ [11].

При опухоли более 4 см или с выраженной экстратиреоидной инвазией (клинически T4), клинически выраженными метастазами (сN1) или отдаленными метастазами (M1) в целях повышения выживаемости пациентов в качестве первичного лечения рекомендуется тиреоидэктомия с максимальной хирургической абляцией опухолевой ткани в пределах возможных противопоказаний [12].

Центральная лимфодиссекция VI уровня выполняется при наличии клинических данных об измененных лимфатических узлах.

При доказанных метастазах в лимфатических узлах II–VII уровней необходимой является лечебная центральная лимфодиссекция.

Отметим, что при поражении лимфоузлов шеи новообразования щитовидной железы имеют тенденцию к рецидивированию (в среднем в 35 % случаев), обычно в течение десяти лет после первичного лечения. У 70 % больных рецидив носит локальный характер [13].

Цель исследования. Обзор и анализ научной литературы по вопросам современных и перспективных направлений лечения больных раком щитовидной железы методом радионуклидной терапии.

Результаты и обсуждение. Одним из способов борьбы с высокодифференцированным раком щитовидной железы (ВДРЩЖ) является РЙТ.

Радиойодтерапия – это метод лечения, основанный на использовании радиоактивного йода-131, который избирательно захватывается щитовидной железой и за счет β-излуче-ния, обладающего коротким пробегом частиц, вызывает деструкцию клеток при минимальном воздействии на окружающие здоровые ткани [14].

Лечебный эффект достигается благодаря потоку β-частиц (или быстрых электронов), обладающих повышенной способностью проникать в биологические ткани, расположенных вокруг зоны скопления йода, за счет высокой скорости вылета. Бета-частицы проникают на глубину 0,5–2 мл. Поскольку радиус их действия ограничен только этими значениями, радиоактивный йод работает исключительно в пределах щитовидной железы.

Гамма-частицы имеют большую проницаемость, что обеспечивает их прохождение через ткани и органы и позволяет зарегистрировать их при помощи гамма-камеры. Лечебный эффект от гамма-частиц отсутствует, зато излучение дает возможность обнаружить места скоплений йода. При сканировании человеческого тела с помощью гамма-камеры врач легко определяет зону накопления изотопа.

Согласно Европейскому консенсусу по диагностике и лечению дифференцированного РЩЖ из фолликулярного эпителия и Национальным клиническим рекомендациям РЙТ применяется для:

– разрушения остаточной тиреоидной и опухолевой ткани щитовидной железы после хирургического вмешательства;

– удаления субстрата, синтезирующего тиреоглобулин (онкомаркер), что позволяет корректно использовать его содержание в дальнейшем наблюдении за пациентом;

– обнаружения и последующей терапия метастазов дифференцированного рака щитовидной железы, в т.ч. не выявляемого при рентгенографии.

– повышения эффективности ранней диагностики рецидива [15].

Таким образом, радиойодтерапия позволяет разрушить остатки тиреоидной ткани и накапливающие радиоактивный йод очаги опухоли [16, 17]. Она оказывает положительное влияние на общую и безрецидивную выживаемость, достоверно уменьшает вероятность прогрессирования заболевания [18–21].

Отметим, что необходимость РЙТ обусловлена степенью риска рецидива РЩЖ после радикальной ТЭ. Так, в группе низкого риска она не показана, в группе высокого риска проводится всем пациентам, а в группе промежуточного риска показания определяются индивидуально [22].

Однако за рубежом показания к радиой-одтерапии остаются одним из наиболее обсуждаемых вопросов. В своих обзорах и метаанализе эффективности удаления тиреоидного остатка у больных дифференцированным РЩЖ А.М. Sawka et al. приходят к выводу о том, что РЙТ, выполненная после ТЭ, снижает риск рецидива заболевания, тем не менее у пациентов низкого риска ясности в вопросе о целесообразности назначения радиойодтерапии нет [23]. I.D. Hay предлагает рациональный выбор терапии I-131: агрессивную тактику следует применять у пациентов с высоким риском, а при низком – воздержаться от использования РЙТ [24]. C. Reiners, M. Dietlein, M. Luster рекомендуют абляцию I-131 во всех случаях дифференцированного РЩЖ при размере первичной опухоли более 1 см в диаметре [25]. Радиойодтерапия при диаметре опухоли 0,5–1,0 см может быть полезна в особых случаях: опухоль располагалась близко к капсуле ЩЖ; в анамнезе имеются данные о радиоактивном облучении; имеют место семейный характер возникновения РЩЖ и неблагоприятные морфологические формы. Проведя исследование 251 пациента с папиллярным РЩЖ диаметром менее 2 см после ТЭ, M. Perrino, G. Vannucchi, C. Colombo выявили, что у больных с многофокальной опухолью и экстратиреоидным ростом наблюдается высокий риск рецидива заболевания и им необходима терапия I-131 [26]. У больных с унифокальными опухолями без экстратирео-идного роста радиойодтерапию можно не применять независимо от размера опухоли. N.O. Küçük et al. в качестве оптимального варианта лечения папиллярной микрокарциномы предлагают всем больным выполнять ТЭ и РЙТ [27].

Применение радиойодтерапии возможно только через 3–4 нед. после тотального или околототального удаления щитовидной железы, регионарных метастазов дифференцированного рака щитовидной железы. Кроме того, активное накопление радиойода обеспечивается правильной подготовкой: для проведения терапии требуется высокая концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) (>30 мЕд/л), которая способствует увеличению способности клеток щитовидной железы к захвату и накоплению радиоактивного йода.

Применяются два метода стимуляции ТТГ: эндогенный и экзогенный.

Эндогенный основан на отмене препаратов йода и тиреоидных гормонов, например левотироксина, если пациент принимал таковые до лечения. При этом больной находится в состоянии гипотиреоза, что значительно ухудшает качество жизни пациента [28, 29]. Отменяют тиреоидные гормоны, как правило, за 4 нед. до назначенной процедуры [30].

Кроме того, перед началом терапии на 1–2 нед. назначается диета с низким содержанием йода в пищевых продуктах. Из рациона необходимо исключить морепродукты, яичные желтки, молоко и молочные изделия, йодированную соль, все пищевые добавки, консерванты, красители, шоколад, бобовые [31].

Если необходимого уровня ТТГ невозможно достичь путем отмены лекарственных препаратов и диеты, применяется экзогенная стимуляция с помощью рекомбинантного человеческого ТТГ – тирогена [28, 32]. Данный метод позволяет без прекращения приема тироксина, длительной подготовки и пребывания в состоянии гипотиреоза проводить РЙТ.

Тироген – высокоочищенная рекомбинантная форма тиреотропного гормона – гликопротеина, произведенная посредством генноинженерной технологии и представляющая собой стерильный апирогенный лиофилизированный порошок для приготовления раствора внутримышечного введения. Действующим веществом препарата является гетеродимерный гликопротеин – альфа-тиротропин. Его связывание с рецепторами к ТТГ на нормальных тироид-ных эпителиальных клетках или на хорошо дифференцированных раковых клетках стимулирует захват и органофиксацию йода, а также синтез и секрецию тироглобулина [33].

Тироген вводится в 1-е сут госпитализации внутримышечно по 0,9 мг, растворенных в 1 мл воды для инъекций, через 24 ч выполняется забор крови пациента для оценки уровня ТТГ. Если результат ниже 30 мкМЕ/мл, то проводится 2-е внутримышечное введение препарата и повторный контроль концентрации ТТГ через 24 ч.

Диапазон активностей при проведении послеоперационной РЙТ колеблется от 30 до 100 мКи. Назначение дозы I-131 проводится на основании оценки накопления йода, распространенности опухолевого процесса, обнаружения регионарных и отдаленных метастазов, риска рецидива [34, 35].

В своих исследованиях K. Kaliszewski et al. приходят к выводу, что существенной разницы в частоте успеха абляции между группами пациентов с низкими и высокими дозами I-131, включающими пациентов с ДРЩЖ от среднего до высокого риска, не выявлено [36–42].

Отечественные авторы предлагают осуществлять расчет активности I-131 по следующей схеме: 1 мКи/кг веса для детей и 70 мКи/кг веса для взрослых без отдаленных метастазов [34, 43], при наличии же отдаленных метастазов она может быть выше.

При выявлении йод-накапливающих очагов опухоли показаны повторные сеансы терапии с активность йода от 100 до 200 мКи (в редких случаях до 300 мКи) вплоть до полного отсутствия накопления йода в очагах и уровня тиреоглобулина менее 2 нг/л.

A.N. Van der Horst-Schrivers et al. в своем исследовании указывают на необходимость достижения международного консенсуса в отношении определения успеха абляции [44].

Необходимо отметить, что на прогноз заболевания неблагоприятное влияние оказывает резистентности к I-131, которая чаще всего развивается на фоне утраты дифференцировки клеток щитовидной железы. При этом в опухолевом очаге при радиоактивном сканировании, выполненном на фоне обедненной йодом диеты и адекватного уровня ТТГ либо на фоне стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ, накопление радиоактивного йода отсутствует.

Одним из признаков резистентности является нарушение функции симпортера Na/I (NIS) [45], который представляет собой гликопротеин плазматической мембраны, расположенный на латеральной поверхности фолликулярных эпителиальных клеток щитовидной железы. Он опосредует активный транспорт йодида в фолликулярные клетки щитовидной железы, способность которых к концентрированию йода и используется при лечении РЩЖ. Таким образом, посредством Na/I-симпортера I-131 прицельно проникает в клетки и испускает бета-частицы, разрушающие фолликулярную клетку [46]. Нарушение работы NIS вызывает резистентность к I-131. В основе же ослабленной передачи сигналов NIS лежат генетические изменения в путях RTK/BRAF/MAPK/ERK и PI3K-AKT-mTOR за счет приобретенных точечных мутаций, хромосомных перестроек или аберрантного метилирования генов [47].

Примером точечной мутации является точка мутации Raf-киназы B-типа (BRAF) V600E. Она представляет собой наиболее частую генетическую аберрацию при раке щитовидной железы, встречающуюся почти в 50 % ДРЩЖ. Мутация BRAF V600E обратно коррелирует с экспрессией NIS и прямо – с дедифференцировкой, рецидивами и метастазами. Она была зарегистрирована в 29–69 % случаев папиллярного РЩЖ и связана с рецидивирующим и персистирующим течением заболевания с более высокой частотой метастазирования в лимфатические узлы и более высокой стадией TNM [48].

В настоящее время в Российской Федерации приняты следующие критерии резистентности к радиойодтерапии ВДРЩЖ, которые совпадают с рекомендациями Американской и Европейской тиреоидологических ассоциаций:

– наличие больше одного очага, не подлежащего хирургическому удалению, визуализируемого на КТ/МРТ/позитронной эмиссионной томографии с F-дезоксиглюкозой, не накапливающего терапевтическую активность радиоактивного йода при условии адекватно выполненной радиойодтерапии и постлечебной сцинтиграфии всего тела, желательно с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии;

– доказанное прогрессирование опухолевого процесса через 12 и менее месяцев на фоне радиойодтерапии активностями не менее 3,7 ГБк при условии полноценной абляции остатка щитовидной железы;

– отсутствие регрессии очагов опухоли при суммарной лечебной активности радиоактивного йода более 22 ГБк (600 мКи).

Консенсусом экспертов были выработаны показания для терапии йодрезистентного РЩЖ. Так, системная терапия показана пациентам при большом размере опухоли (более 3 см), нескольких очагах более 1 см или при увеличении размера. При размере опухоли менее 1 см, ее медленном росте (отсутствии прогрессирования в течение 12–14 мес.) системная терапия, как правило, не показана. Такие пациенты должны проходить обследование каждые 3–12 мес. Необходимость системной терапии у пациентов в случае быстро прогрессирующей опухоли (увеличение размера более чем в два раза в течение 6–12 мес.) или при большом размере медленно растущего очага остается недоказанной [49].

Часть пациентов с радиойодрефрактер-ным ВДРЩЖ имеют латентное течение опухолевого процесса и могут длительное время не иметь клинических симптомов прогрессирования опухолевых очагов по данным радиологических методов исследования. Таким пациентам показано динамическое наблюдение с соответствующей ТТГ-супрессивной терапией и контрольными обследованиями каждые 3–12 мес. [50].

При выявлении клинических симптомов прогрессирования заболевания или прогрессирования опухолевых очагов по данным радиологических методов исследования (увеличении размеров по шкале RECIST 1.1 более чем на 20 %) рекомендуется проведение одного из следующих вариантов системной терапии:

• –    таргетная терапия в качестве I линии лечения;

• –    лечение в рамках клинического исследования;

• –    химиотерапия (ХТ).

Традиционная системная химиотерапия имеет низкую частоту ответа при ДРЩЖ. Химиотерапия с включением доксорубицина и цисплатина является малоэффективной, а кратковременный эффект зачастую сопровождается выраженной токсичностью [50]. Отношение токсичности к пользе у этих пациентов низкое [51].

Для лечения нерезектабельного местнораспространенного или метастатического папиллярного или фолликулярного рака щитовидной железы при развитии радиойодрези-стентности рекомендуется назначение сорафениба 800мг/сут. или ленватиниба 24мг/сут. Для лечения нерезектабельного местнораспространенного или метастатического медуллярного рака щитовидной железы показано назначение вандетаниба 300 мг/сут. Длительность лечения определяется эффектом, терапию следует продолжать до прогрессирования или неприемлемой токсичности. При анапластическом раке щитовидной железы в случае наличия BRAF-мутации в случае неэффективности режимов цитотоксической терапии по решению врачебной комиссии может быть рассмотрено назначение тирозинкиназных ингибиторов.

Таким образом, радиойодтерапия играет ключевую роль в комбинированном лечении дифференцированного рака щитовидной железы, она показана пациентам с отдаленными метастазами и потенциально высоким риском рецидива опухоли [52].

Заключение. Проведенный анализ источников литературы выявил общие закономерности лечения рака щитовидной железы, но в настоящее время отсутствуют четкие реко- мендации для проведения радиойодтерапии. Эффективность сочетания хирургического лечения и радионуклидной терапии I-131 не вызывает сомнений. Но любой клинический случай должен рассматриваться индивидуально с учетом возможных рисков для пациента как во время процедуры, так и при дальнейшем динамическом наблюдении. Отсутствие единого мнения о выборе рациональной тактики ведения и лечения пациентов с раком щитовидной железы обуславливает необходимость продолжения поиска консенсуса по вопросам объема хирургических операций, диапазона выбираемых активностей I-131, тактики динамического наблюдения за пациентами с учетом клинических и диагностических результатов их обследования.

Работа выполнена в рамках государственного задания ФМБА России регистрационный № НИОКТР 1022060300090-7-3.2.21.