Современные концепции канцерогенеза: значение недостаточности механизмов элиминации малигнизированных клеток в прогрессирующем развитии неоплазий различных локализаций

пов диагностики, лечения и профилактики этой грозной патологии остаются актуальными до настоящего момента и, к сожалению, пока не находят своего оптимального разрешения в связи с «асоциальностью» малигнизированных клеток, их прогрессирующим атипизмом, «ускользанием» от иммунных, гормо- нальных, нервных влияний, медикаментозной коррекции [1–2].

Новейшие достижения хирургии, полихимиолуче-вой терапии и иммунологии значительно расширяют возможность оперативных вмешательств при различных онкологических заболеваниях, обеспечивают пролонгирование срока жизни онкологического больного [3].

Однако самое технически сложное современное оперативное вмешательство в сочетании с полихи-миолучевой терапией, а также другими способами комплексного лечения не обеспечивают полного выздоровления больных, а, напротив, в ряде случаев ускоряют процессы метастазирования опухоли и гибели пациентов [4].

В настоящее время большинство исследований ведущих лабораторий мира направлено, с одной стороны, на установление генетических и эпигеномных механизмов действия канцерогенов, а с другой — на совершенствование методов хирургического вмешательства, адъювантной и неоадъювантной полихимиотерапии. В то же время очевидно, какими бы совершенными ни были методы, направленные на эрадикацию опухолевых клеток, при отсутствии кардинальных воздействий на характер системных па-ранеопластических расстройств, обеспечивающих переход малигнизированной клетки из стадии инициации в стадию промоции, становится неизбежным развитие метастазирования или рецидива заболевания.

Как известно, канцерогенез — это многоступенчатый процесс, индуцируемый действием различных канцерогенов физической, химической, биологической природы экзогенного или эндогенного происхождения. Согласно доминирующим в настоящее время взглядам относительно этиологии и патогенеза неоплазий в динамике опухолевого процесса различают три основные стадии: стадию инициации, или онкогенной трансформации; стадию промоции, характеризующуюся активацией и размножением опухолевых клеток, и, наконец, стадию опухолевой прогрессии [5].

Сложный процесс малигнизации клеток возникает как следствие активации протоонкогенов, подавления активности генов-супрессоров, ингибирования механизмов репаративной регенерации мутировавших участков ДНК, а также отсутствия апоптоза трансформированных клеток и их гибели [6].

Однако малигнизация клетки не означает еще факта обязательного развития локальной неоплазии и, тем более, онкологического заболевания. Формирование клинически значимой опухоли возникает лишь при образовании определяемого пула клеток, что возможно в случаях несостоятельности неспецифических механизмов резистентности и иммунологических механизмов защиты [7].

Механизмы защиты организма от канцерогенеза сложны и многообразны, проявляют себя на различных этапах развития неоплазии в виде действия антиканцерогенов, антимутагенных и антицеллюляр-ных факторов. Антицеллюлярные механизмы защиты обеспечиваются за счет ряда цитокинов (TNFa, ИЛ-1, α- и β- интерферонов), а также аллогенного торможения, кейлонного ингибирования, канцеро-лиза — разрушения опухолевых клеток при участии фракции β-липопротеинов, β-лизина, активных форм кислорода — гидроксильного радикала, перекиси водорода, продуцируемых моноцитами, макрофагами в монооксигеназных реакциях, в дыхательной цепи митохондрий в условиях гипоксии [8].

В ряде данных литературы имеются указания на то, что неспецифические механизмы резистентности эффективны, когда количество малигнизированных клеток не превышает 1000 [9].

Важная роль в механизмах элиминации трансформированных клеток отводится моноцитарно-макрофагальной системе крови и тканей, NK-клеткам, Т- и В-системам лимфоцитов, обеспечивающих развитие специфических иммунологических механизмов защиты за счет выработки цитотоксических антител, антителозависимого и комплемент-зависимого цитолиза малигнизированных клеток, а также киллерного эффекта CD-8 Т-лимфоцитов [7]. Однако, несмотря на столь мощную антицеллюлярную защиту организма против трансформированных клеток, в ряде случаев вслед за стадией инициации возникают стадии промоции и опухолевой прогрессии.

В связи с активацией протоонкогенов трансформированные клетки экспрессируют на мембранах неоантигены, в частности эмбриональные антигены, органоспецифические и опухолеспецифические трансплантационные антигены и ряд других [2]. В связи с этим очевидна возможность индукции иммунного ответа и элиминации опухолевых клеток при участии Т- и В-систем лимфоцитов, NK-клеток. Однако указанные иммунологические механизмы защиты организма против малигнизированных клеток, несущих генетически чужеродную информацию, далеко не всегда оказываются состоятельными. Это положение находит достаточно убедительные аргументации в данных литературы [5].

Так, в процессе опухолевой прогрессии все более усугубляется атипизм малигнизированных клеток, на их мембранах появляются новые антигены-онкобелки, обусловленные генными и хромосомными мутациями, активацей все новых протоонкогенов.

Утрачиваются антигены, свойственные нормальным клеткам, в частности антигены гистосовместимости I и II классов. Естественно, что в этих условиях невозможно развитие феномена «двойного распознавания» опухолевых клеток макрофагами, CD4-, CD8-Т-лимфоцитами-киллерами и продуцентами лимфокинов, что и препятствует развитию иммунных реакций против малигнизированых клеток. В то же время использование адъювантной, неоадъювантной химиотерапии, лучевой терапии не только приводит к эрадикации малигнизированных клеток, но и является ведущим патогенетическим фактором развития универсального неспецифического цитолиза [10], одними из проявлений которого являются лизис лимфоидной ткани и усугубление недостаточности иммунологического надзора за внутренней средой организма.

Так, использование в комплексном лечении онкологических больных полихимиотерапии приводит к аплазии костного мозга, развитию нейтропении, моноцитопении, лимфопении, тромбоцитопении.

В ряде случаев имеет место предшествующее онкопатологии иммунодефицитное состояние (ИДС), в то же время опухолевые клетки продуцируют биологически активные вещества, подавляющие иммунологические реакции. Очевидна и ведущая иммуносупрессивная роль полихимио- и лучевой терапии онкологических больных.

Таким образом, одними из патогенетических факторов, обеспечивающих развитие неоплазий, являются предшествующие или сопутствующие кан- церогенезу В- и Т-зависимые иммунодефицитные состояния (ИДС) [11].

Как известно, иммунодефицитные состояния характеризуются снижением активности или неспособностью организма к эффективному осуществлению реакций клеточного и/или гуморального звена иммунитета.

Систематизация результатов клинико-лабораторных исследованй иммунного статуса в динамике рас-пространеня неоплазий различной локализаци проведена на кафедрах патологической физиологии и хирургии и онкологии Саратовского государственного медицинского университета им. В. И. Разумовского. Авторами были установлены общие закономерности и особенности динамических изменений иммунного статуса при раке щитовидной железы, раке молочной железы, а также при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки.

Так, в проведенных нами ранее исследованиях иммунного статуса у онкобольных обнаружено развитие ИДС, характеризующегося уменьшением представительства в крови CD3-, CD4-Т-лимфоцитов, NK-клеток, а также IgA, IgG, IgM, коррелирующим со степенью распространения неоплазии прямой кишки. Одновременно выявлено подавление реакции кислородзависимого килинга в нейтрофилах. Использование внутрисосудистого лазерооблученния в комплексной терапии больных раком прямой кишки оказывало положительный иммуномодулирующий эффект [12].

Функциональная активность лимфоцитов, как и других клеток, в значимой мере зависит от состояния структуры их мембран. При изучении поверхностных мембран лимфоцитов периферической крови у больных раком молочной железы (РМЖ) с использованием мембранного флуоресцентного зонда 1,8-AHC-1-N обнаруживаются увеличение суммарного отрицательного заряда мембран лимфоцитов и, соответственно, нарушение их контактного взаимодействия. Аналогичная точка зрения была высказана нами ранее в отношении изменений мембранных свойств эритроцитов и других клеток крови у больных РМЖ в связи с обнаружением в динамике распространения неоплазии прогрессирующей активации липопероксидации и недостаточности антиоксидантной системы крови [10]. Так, на начальных стадиях развития фолликулярной и папиллярной форм рака щитовидной железы не обнаружено сколько-нибудь выраженных изменений со стороны гуморального звена иммунитета: оставалось в пределах нормы содержание в крови иммуноглобулинов классов G, A, M, а также субпопуляционного представительства CD-19 В-лимфоцитов в крови. В то же время при обеих гистологческих формах рака щитовидной железы имело место снижение уровня CD-4 Т-лимфоцитов, CD-16 лимфоцитов [13].

Оценка иммунного статуса на метастатических стадиях рака щитовидной железы позволила выявить определенные закономерности. Так, при фолликулярной форме заболевания имелось выраженное прогрессирующее снижение представительства в крови CD-4 Т-лимфоцитов. В то же время снижался уровень CD-3 Т-лимфоцитов, CD-8 Т-лимфоцитов, оставался стабильно низким уровень CD-16 лимфоцитов [13].

При папиллярной форме рака щитовидной железы также снижалось содержание в крови CD-3 и CD-4 Т-лимфоцитов, выраженное в меньшей степени, чем при фолликулярной форме РЩЖ.

На поздних стадиях развития рака щитовидной железы при обеих гистологических формах развивался и В-зависимый иммунодефицит.

Исследование динамических сдвигов иммунного статуса при узловой инфильтрирующей протоковой форме рака молочной железы на начальных и метастатических стадиях распространения неоплазии позволило выявить определенные закономерности аналогично таковым при раке щитовидной железы.

Так, на начальных стадиях развития заболевания возникают моноцитопения и дефицит CD-4 Т-лимфоцитов. По мере распространения опухолевого процесса прогрессирует недостаточность клеточного иммунитета и присоединяется иммунодефицит по В-системе иммунитета [14].

Как показали проведенные нами исследования, развитие стадий малигнизации и промоции (T1-2No-Mo) при аденокарциноме восходящего отдела ободочной кишки, так же как и при РЩЖ и РМЖ, закономерно сочетались с недостаточностью клеточных механизмов элиминации опухолевых клеток, о чем свидетельствовала моноцитопения, падение уровня в крови CD-3, CD-4 Т-лимфоцитов, NK-клеток. При развитии местно-распространенных стадий аденокарциномы восходящего отдела ободочной кишки (T3-4а, в, N1-2Mo) прогрессировали недостаточность CD-3, CD-4 Т-лимфоцитов, NK-клеток. Одновременно снижалось субпопуляционное представительство в крови CD-19 В-лимфоцитов, падал уровень иммуноглобулинов G, A, M [11].

Таким образом, результаты проведенных нами исследований убедительно свидетельствуют о том, что недостаточность механизмов элиминации опухолевых клеток при участии моноцитарно-макрофагальной и лимфоцитарной систем является одним из патогенетических факторов перехода стадии малиг-низации в стадию промоции. Прогностически неблагоприятными признаками системных паранеопла-стических расстройств при неоплазиях различной локализации являются развитие прогрессирующей моноцитопении, лимфоцитопении, снижение уровня CD-3, CD-4 Т-лимфоцитов, CD-16 NK-клеток, CD-19 В-лимфоцитов и иммуноглобулинов G, A, M.

Касаясь биологической значимости ИДС, следует отметить, что в условиях развития В-зависимых состояний нарушаются процессы антителозависимого цитолиза опухолевых клеток. При А-зависимых ИДС нарушаются начальные этапы элиминации опухолевых клеток в связи с недостаточностью моноцитарномакрофагальных реакций. Т-система лимфоцитов в условиях нормы обеспечивает иммунологический надзор за внутренней средой. В условиях наследственной или приобретенной формы Т-зависимого ИДС, как правило, возникает аутоиммунно и онкоген-но опасная ситуация.

Таким образом, факторами риска развития стадий промоции и опухолевой прогрессии являются иммунодефицитные состояния, а также стрессорные ситуации. Как известно, в условиях стрессорного воздействия различного характера возникает выброс гормонов адаптации, в частности АКТГ и глюкокортикоидов, вызывающих лизис и апоптоз лимфоидной ткани и, соответственно, развитие вторичного ИДС.

Развитие ИДС у онкологических больных является не только фактором риска опухолевой прогрессии, но и патогенетическим фактором тяжелых осложнений инфекционной природы.

Авторский вклад: написание статьи — А. И. Агабеков, Н. П. Чеснокова; утверждение статьи —

Н. П. Чеснокова, В. В. Моррисон, В. Ю. Барсуков, Е. В. Понукалина.