Современные критерии диагностики множественной миеломы

Множественная миелома (ММ) — опухолевое заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией клональных клеток, обусловленной хромосомными нарушениями и патологией стромального микроокружения и присутствием моноклонального протеина в крови и/или моче. ММ — заболевание, которое не имеет одинаковой биологии у всех больных. Это гетерогенное по своим клиническим проявлениям и прогнозу заболевание с неоднозначным ответом на терапевтические воздействия.

Клинические проявления ММ чрезвычайно разнообразны, но в значительной мере они определяются нарушением продукции кроветворных клеток, высоким уровнем циркулирующего М-протеина, склонностью к инфекционным осложнениям, наличием и выраженностью литических изменений костей скелета (главным образом плоских костей) и нарушением функции почек.

Следует в первую очередь обратить внимание на наличие трех основных критериев, которые являются ведущими при диагностике ММ.

• 1.    Выявление в пунктате костного мозга >10% опухолевых плазматических клеток (при цитофлуорометрии > 90% с опухолевым фенотипом — CD 13 8) или обнаружение плазмоклеточной опухоли (плазмоцитомы).

• 2.    Выявление моноклонального иммуноглобулина (М-протеина) методом иммуноэ

• 3.    Дисфункции, обусловленные повреждением органов или тканей, что обозначается аббревиатурой CRAB:

лектрофореза сыворотки и/или суточной мочи.

С (Calcium) — гиперкальциемия (кальций > 2,75 ммоль/л или на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы);

R (Renal) — нарушение функции почек (креатинина в сыворотке > 2 мг/дл или > 173 ммоль/л);

A (Anaemia) — нормохромная, нормоцитарная анемия (НЬ <100 г/л или на 20 г/л меньше нижней границы нормы);

В (Bone) — поражение костей скелета (очаги лизиса, тяжелая остеопения, патологические переломы, компрессии тел позвонков с уменьшением их высоты).

Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, частые бактериальные инфекции (> 2 эпизодов в течение 12 мес.)

Диагноз ММ не вызывает сомнений при выявлении двух первых признаков и не менее одного из критериев CRAB-синдрома.

Множественная миелома отличается от всех остальных заболеваний системы крови обилием и разнообразием клинических проявлений, чем нередко ставит перед клиницистами довольно трудные задачи. Симптоматика ММ определяется инфильтрацией костного мозга клональными плаз-

ВСЕРОССИЙСКАЯ на учно-практическая конференция «КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА В ГЕМАТОЛОГИИ И СЛУЖБЕ КРОВИ»

матическими клетками и органными повреждениями, включающими дисфункцию почек, костную болезнь и парез иммунной системы. В 10-20% случаев болезнь протекает бессимптомно и выявляется случайно при плановых обследованиях, когда обнаруживается высокая СОЭ или белок в моче. Оссалгический синдром является ведущим более чем у 70% больных в дебюте заболевания. По данным рентгенологического исследования, костная ткань поражается в 80% случаев. Изменения костей проявляются в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза и патологических переломов костей. Костный лизис приводит к мобилизации кальция из костей и развитию гиперкальциемии. Нарушается фосфорно-кальциевый обмен, в крови и моче обнаруживается высокая концентрация кальция и фосфора. Гиперкальциемия (> 11,5 мг/дл или > 2,75 ммоль/л) наблюдается у 25-30% пациентов с ММ и обычно утяжеляет течение болезни.

Стернальная пункция при ММ является одним из главных диагностических методов.

Характерным признаком является выявление в костномозговом пунктате двух- и трехядерных опухолевых клеток, обилие «пламенеющих» плазматических клеток. Диагноз ММ достоверен при количестве опухолевых плазматических клеток > 10 %. Хотя оценка аспирата костного мозга достаточна для постановки диагноза ММ, трепанобиопсия также является необходимой процедурой. Гистологическое изучение тре-панобиоптата обеспечивает, во-первых, более надежную оценку плазмоклеточной инфильтрации костного мозга, во-вторых, устраняет потребность в повторной аспирации костного мозга, в случае его недостаточной информативности. При морфологическом исследовании выявляется нормо- или гипоклеточный костный мозг. Опухолевые плазмоциты в основном имеют строение зрелых клеток, т. е. это клетки с широкой базофильной цитоплазмой и зоной эозинофильного просветления возле ядра, смещенного к периферии клетки. В цитоплазме и ядрах клеток могут быть обнаружены одиночные или множественные PAS-позитивные шаровидные включения, состоящие из иммуноглобулинов. Иммунофенотипически опухолевые миеломные клетки экспрессируют моноклональные цитоплазматические иммуноглобулины, чаще IgG, и одну из легких цепей иммуноглобулинов (к или л). Выявляется экспрессия CD38+, CD79a и CD138+. Пролиферация опухолевых клеток приводит к развитию нормохромной, нормоцитарной анемии. У 60-70% больных ММ при первичном обращении обнаруживается снижение уровня гемоглобина (НЬ <100 г/л). Поэтому пациенты предъявляют жалобы на головные боли, слабость, одышку, сердцебиение, утомляемость.

Поражение почек является наиболее частой висцеральной патологией (50-90 %) при ММ и одной из основных причин сокращения продолжительности жизни больных. Значимым считается уровень креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл (или > 173 ммоль/л). Увеличивается содержания общего белка в сыворотке крови. При электрофорезе белков сыворотки М-градиент определяется у 80 % больных ММ в виде характерного пика, а при иммунофиксации — у 93 %. У больных ММ имеет место дефицит нормальных иммуноглобулинов. Наблюдается выраженное снижение активности фагоцитарного процесса и истощение гуморального звена иммунитета. Приобретенная иммунная недостаточность, снижение противо-инфекционной защиты организма и уровня нормальных иммуноглобулинов у больных ММ открывает ворота рецидивирующим инфекциям. Патогенами выступают как грамположитель-ные (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus), так и грамотрицательные (Klebsiella sp., Е. Coli) микроорганизмы. Помимо бактериальных инфекций нередко встречаются грибковые и вирусные инфекции.

Международная система стадирования, в зависимости от уровня р2-микроглобулина и альбумина в сыворотке, делит больных ММ на три группы риска: стандартного, промежуточного и высокого. Анализ хромосомных нарушений позволяет более надежно стратифицировать больных на группы риска. Установлено, что del (13), t (4; 14) или t (14;16), del (17р), гиподиплоидия и индекс метки плазматических клеток > 3% существенно ухудшают, a t (11; 14), наоборот, улучшает прогноз заболевания.

Таким образом, при верификации диагноза ММ в первую очередь следует ориентироваться на результаты пункции костного мозга и/или остеолитические очаги, костные и мягкотканные опухоли, данные электрофореза сыворотки и/или мочи с регистрацией моноклонального иммуноглобулина, признаки CRAB-синдрома, что позволяет исключить ряд сходных по клинической картине и лабораторным признакам заболеваний. При подозрении на ММ в программу обследования необходимо включать разнообразные тесты и зачастую изучать их в динамике. Целесообразно проводить обследование больных с использованием всех доступных методов, включая иммуно-фенотипирование плазматических клеток костного мозга методом проточной цитометрии, методы мечения плазматических клеток тимидином, иммунофиксацию, исследование свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке и др.