Современные пероральные препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений - критический обзор доказательной базы в контексте соотношения риск/польза

Актуальность профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) в травматологии и ортопедии и, в частности, при эндопротезировании крупных суставов не подлежит никаким сомнениям, что подтверждается большим числом публикаций и дискуссий коллег.

В качестве свежего примера, который, в том числе, побудил нас к написанию критического обзора, можно привести дискуссию на ОртоФоруме «Профилактика тромбозов при иммобилизации: попробуем разобраться, что к чему...» от 26 сентября 2018 года [1].

В этой дискуссии рассматривался вопрос о том, какую наилучшую тактику применить во благо пациента, но сообщения коллег еще раз подчеркнули, что врач вынужден действовать не только с позиции пользы для пациента, но и позиции своей максимальной юридической безопасности.

Мы уже находимся в той ситуации, когда тактика определяется постоянно обновляемыми клиническими рекомендациями, формулируемыми профессиональ- ными ассоциациями. Существует несколько отечественных профильных клинических рекомендаций:

– Российские клинические рекомендации «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии», 2012 г. [2];

– Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, 2015 г. [3];

– Национальный стандарт Российской Федерации «Профилактика тромбоэмболических синдромов», ГОСТ Р 56377, 2015 г., напечатанный тиражом в 31 экземпляр, но, к счастью, доступный в электронном виде [4].

Национальный стандарт (ГОСТ Р 56377) не соответствует статье 76 Федерального закона от 21.11.2011 N 323-ФЗ (в ред. Федеральных законов от 08.03.2015 N 55-ФЗ, от 29.12.2015 N 389-ФЗ) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации...», но практикующие врачи, не имеющие соответствующего юридического образования, реагируют на него как на обязательный к исполнению документ, что, на наш взгляд, совершенно неправильно.

Во многом отечественные рекомендации копируют зарубежные гайдлайны: NICE из Великобритании (National institute of Clinical Excellence) [5], SIGN из Шотландии (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) [6], ICS (International Consensus Statement) [7], NHMRC (Австралия) [8], ACCP (American College of Chest Physicians) [9, 10,11] и AAOS из США (American Association of Orthopedic Surgery) [12]. На наш взгляд, самым авторитетным является гайдлайн ACCP. В 2012 г. была опубликована девятая редакция этого масштабного документа [9], породившая дискуссии [13, 14].

Не всегда это копирование происходит без потери качества – в Российских клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений 2015 года [3], например, есть раздел травматологии, но ему посвящена только лишь одна страница, а в списке литературы значится шесть источников, только один из которых имеет отношение к травматологии [2].

Очевидно, что существующие рекомендации не удовлетворяют практиков, что как раз видно в теме на ОртоФоруме [1], а прошедшие шесть лет с даты последней публикации (с момента совещания экспертов уже семь лет) диктуют необходимость обновления профильных травматологических рекомендаций.

С высокой долей вероятности можно предположить, что обновленные рекомендации будут во многом повторять зарубежные, поскольку для их разработки используется практически константный пул исследований.

ДИЗАйН ИССЛЕДОВАНИй, ВхОДящИх В ОСНОВУ ДЛя ФОРМУЛИРОВАНИя РЕКОМЕНДАцИй

Ранее мы подробно описывали [14], что для оценки качества работ используется GRADE [15]. Детально пытались разобрать проблему выбора конечных точек: продолжаются дебаты о том, что считать конечной точкой и как ее выявлять/диагностировать. В одних исследованиях под конечной точкой понимаются тромбозы глубоких вен, в других выделяют проксимальные и дистальные тромбозы, в третьих — симптомные и асимптомные тромбозы. Имеется неоднородность и в способах диагностики тромбозов (УЗАС, венография), что еще более осложняет ситуацию. Аналогичная ситуация наблюдается и при анализе ТЭЛА как конечной точки (симптомная, асимптомная, объем поражения, летальная/нелетальная, способы диагностики) [14].

Помимо проблемы с основными конечными точками (т.е. собственно тромбоэмболические осложнения), есть еще проблема других неблагоприятных исходов, к которым относятся кровотечения (малые, большие), инсульт. Исследования по профилактике тромбоэмболических осложнений логично ориентированы на анализ только тромбоэмболических и геморрагических осложнений.

Понимание экспертами этих сложностей привело к эволюции, и теперь концепция рекомендаций ACCP теперь строится на том, что так называемые «важные исходы» (симптомный ТГВ и значительное кровотечение) имеют преимущества над суррогатными критериями (венографический ТГВ) [16].

Но выбор профилактики всегда должен основываться на оценке соотношения риск/польза. В связи с этим встает вопрос о том, достаточно ли вооружен врач информацией обо всех рисках фармакологической профилактики, читая клинические рекомендации?

Как мы уже отмечали, точные данные о предпочтениях ортопедов в выборе конкретного препарата для профилактики в нашей стране не известны, но устный телефонный опрос коллег из ведущих московских центров эндопротезирования с активностью более тысячи операций в год показал, что таблетированные современные препараты (ривароксабан и дибагатрана этек-силат) используются весьма широко:

• •    ПМГМУ им. И.М. Сеченова: в отдельные месяцы до 100 % пациентов получают дабигатрана этексилат;

• •    НМхц им. Н.И. Пирогова: ривароксабан в 99 %, низкомолекулярные гепарины в 1 % (тактика в течение последних трех лет, более 9 тысяч пациентов);

• •    ЛРц: ривароксабан в 90 %, низкомолекулярные гепарины в 10 %.

• •    ГКБ им. С.П. Боткина: ривароксабан в 60 %, да-бигатран в 35 %, низкомолекулярные гепарины в 5 %.

Для более корректных цифр необходимо проводить отдельное исследование, поскольку часто используется не монофармпрофилактика, а так называемый shift – перевод с низкомолекулярных гепаринов на пероральные формы и т.д. В любом случае, в рамках этого обзора это и не столь важно, а важен сам факт высокой распространенности, причем популярность современных пероральных препаратов, вероятно, намного выше, чем у европейских и особенно североамериканских коллег. Например, в США - лидеры варфарин (38,0 %) и низкомолекулярные гепарины (33,8 %) [17].

Ривароксабан и риск инфекционных осложнений . Первые сообщения о риске инфекционных осложнений появились еще в 2012 году.

Simon S. Jameson с коллегами сообщили о том, что при сравнении низкомолекулярных гепаринов и ривароксабана у 2762 пациентов с эндопротезированием коленного и тазобедренного суставов они получили значительно большую частоту поверхностных инфекционных осложнений в группе ривароксабана (3,85 % по сравнению с 2,8 %, отношение шансов 0,72, 95 % ДИ 0,58–0,9; p = 0,005) [18].

В том же 2012 году Terry Stanton при ретроспективном когортном анализе результатов 1558 пациентов с эндопротезированием выяснил [19], что сначала у 489 пациентов с профилактикой тинзапарином частота поверхностных осложнений составила 1,8 %, затем пошла когорта пациентов с профилактикой ривароксабаном (559 пациентов), которая показала частоту осложнений 3,94 % (p = 0,046). Достоверный рост частоты осложнений заставил хирургов опять вернуться к профилактике тинзапарином у третьей группы в 510 пациентов, показавшей снижение частоты осложнений до 1,6 % (p = 0,02 в сравнении со второй группой). При суммировании первой и третей групп сравнение со второй группой давало еще большую статистическую значимость роста осложнений при использовании ривароксабана.

В 2013 году G.S. Chahal с соавторами [20] опубликовали результаты ретроспективного когортного сравнения ривароксабана (160 пациентов) и эноксапарина (227 пациентов) при эндопротезировании. Оказалось, что в группе ривароксабана пациенты имели в два раза более высокий риск реоперации (0,9 % и 1,9 %), а частота микробиологически подтвержденных инфекционных осложнений была больше – 1,3 % в группе эноксапари-на и 3,1 % в группе ривароксабана. Ввиду небольшого числа случаев различия были незначимы, но, в любом случае, частота инфекционных осложнений не может не настораживать. Авторы сделали справедливый вывод о том, что в необходимы крупные рандомизированные исследования по изучению частоты инфекционных осложнений при использовании ривароксабана.

В том же 2013 году K. Sindali с соавторами также отметили тенденцию к росту частоты инфекционных осложнений при использовании ривароксабана (202 пациента, частота осложнений 5,0 %) в сравнении с эноксапарином (56 пациентов, частота осложнений 1,8 %). Различия были незначимы ввиду малого количества случаев [21].

Таким образом, по состоянию на 2015 год мы имели 4 работы, свидетельствующие о росте инфекционных осложнений при использовании ривароксабана. В двух относительно крупных работах различия были достоверными [18, 19], а в двух (с небольшим количеством пациентов) – недостоверными [20, 21]. В мае 2015 года в личном общении с основным разработчиком дизайнов исследований эффективности ривароксабана в ортопедии A.G. Turpie я высказывал мысль о том, что было бы полезным включать в исследования не только конечную точку по поверхностным инфекционным осложнениям, но и по глубоким, поскольку очевидно, что парапротезная инфекция – катастрофа и для пациента, и для ортопеда. К дискуссии подключился и Simon S. Jameson, автор первой статьи про рост частоты осложнений, который горячо поддержал меня.

После этого в 2017 г. была опубликована еще одна работа. Paolo Di Benedetto с соавторами не обнаружили ни одного случая инфекционных осложнений в группе из 205 пациентов с ривароксабаном [22], но достоверность такого вывода в свете предыдущих публикаций вкупе с количеством пациентов представляется весьма неубедительной.

К сожалению, по состоянию на октябрь 2018 года мы по-прежнему не располагаем результатами адекватных исследований по вопросу риска инфекционных осложнений при использовании ривароксабана и возлагаем большую надежду на крупное исследование PEPPER [23], которое началось в 2016 году, а набор пациентов продолжится до 2020 года. В исследование должны войти 25 тысяч (!) пациентов с эндопротезированием коленного или тазобедренного суставов, а результаты исследования будут доступны в 2021 году.

Исследование PEPPER весьма отличается от предыдущих исследований (XAMOS и т.д.) не только объемом, но и группами, и конечными точками. Будут сравниваться группы профилактики ацетилсалициловой кислотой (аспирин), кумадином (антагонист витамина К, варфа-рин) и ривароксабаном (ксарелто), что очень коррелирует с предпочтениями североамериканских коллег по выбору препарата и, возможно, прольет свет на дискутабельный вопрос о назначении ацетилсалициловой кислоты [13, 14]. Группа низкомолекулярных гепаринов отсутствует.

Среди конечных точек значатся:

• –    смертность от всех причин, клинически значимые ТЭЛА, ТГВ;

• –    геморрагические осложнения (большие, клинически значимые), включая проблемы с заживлением послеоперационной раны, в т.ч. приводящие к реоперации, глубокой инфекции;

• –    функция сустава – оценка по субъективным шкалам;

• –    качество жизни – оценка по субъективным шкалам.

Таким образом, впервые будут изучены специфичные и очень важные именно для ортопедии проблемы – частота поверхностных и глубоких инфекций, качество жизни пациентов и собственно результаты эндопротезирования. В этом ключе важность исследования PEPPER невозможно переоценить – оно революционно уже до своих результатов хотя бы потому, что организаторы выделили действительно важные для ортопедии конечные точки.

Дабигатрана этексилат и риск инфекционных осложнений . Применительно к дабигатрана этексила-ту существует только одно исследование, результаты которого тоже настораживают. В 2011 году S.K. Gill с соавторами сравнивали применение дабигатрана (56 проспективных пациентов) с дальтепарином (67 ретроспективных пациентов с переводом на ацетилсалициловую кислоту после выписки). В группе дабига-трана частота реопераций по поводу поверхностных инфекций составила 7 % (4 пациента), а у дальтепари-на 1 % (1 пациент). Различия были незначимы ввиду малого размера групп [24].

Не секрет, что дизайн исследований во многом зависит от производителей. В случае ривароксабана мы имеем интервал в 4 года между первыми сообщениями об инфекциях и анонсом PEPPER. А в случае дабига-трана сигнал был еще в 2011 году, но и через семь лет нет никаких намеков на то, что производителя дабига-трана волнует вопрос инфекционных осложнений после эндопротезирования. Получается, что эта проблема касается только хирурга и пациента. Вероятно, такой подход производителя дабигатрана нельзя в полной мере назвать добросовестным.

Антагонисты витамина К . В 2014 году Z. Wang с соавторами [25] на данных о 3755 пациентах из регистра Global Orthopedic Registry (GLORY), прооперированных в США и получавших для профилактики при эндопротезировании тазобедренного, коленного суставов вар-фарин или низкомолекулярные гепарины, обнаружили, что в группе низкомолекулярных гепаринов достоверно больше частота реопераций (2,4 % и 1,3 %; ОШ = 1,77) и инфекционных осложнений (1,6 % и 0,6 %; ОШ = 2,79). Мы специально привели эту работу (далеко не единственную), так как она хорошо иллюстрирует причины большой популярности варфарина в США. Но у варфа-рина и других пероральных препаратов для профилактики тромбозов есть и другие минусы.

Редрессация . В августовском номере Journal of Bone and Joint Surgery 2018 года появилась еще одна любопытная работа. C.A. Kahlenberg с соавторами [17] изучили 32 320 пациентов с эндопротезированием коленного сустава. Из них редрессация с анестезией была выполнена 1 178 пациентам (3,64 %). В сравнении с группой низкомолекулярных гепаринов достоверно чаще редрессация выполнялась в группе варфарина (отношение шансов 1,17, p = 0,032) и особенно ксабанов (ингибиторов ха фактора), отношение шансов 1,42, p < 0,001.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все чаще в выборе метода лечения, профилактики врачи ориентируются на клинические рекомендации, что находится в мировом фарватере и в рамках нормативно-правовой базы. Однако формулирование клинических рекомендаций, гайдлайнов сковано рамками только тех исследований, которые пройдут через фильтр качества.

В нашей стране популярность современных пероральных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений очень высока, и они назначаются заметно чаще, чем за рубежом.

Оценка соотношения риск/польза в рекомендациях не всегда является всесторонней: в вопросе профилактики тромбоэмболических осложнений, на наш взгляд, незаслуженно мало уделяется внимания инфекционным осложнениям. Тут невозможно не вспомнить гениальный номер Аркадия Райкина «Кто сшил костюм?». Перефразируя получится: «К тромбоэмболическим осложнениям претензии есть?». В последнее время появилась информация и о более высокой частоте редрессаций после эндопротезирования коленного сустава при использовании ингибиторов ха фактора.

Вызывает искреннее уважение позиция по продолжению исследований ривароксабана по действительно клинически значимым всесторонним конечным точкам, а не только по тромбоэмболическим осложнениям – на пациента действительно нужно смотреть целиком. Тем не менее, мы имеем лаг почти в 10 лет между первыми сообщениями об инфекционных осложнениях при использовании ривароксабана (2012 г.) и 2021 годом, когда появятся результаты исследования PEPPER.

В случае с дабигатраном, к сожалению, приходится признать, что работа по всесторонней оценке всех клинически значимых результатов практически не ведется.

Нуждаются в обновлении отечественные клинические рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений, при формулировке которых экспертам, вероятно, стоит включить информацию об инфекционных осложнениях и учитывать значительную популярность среди ортопедов нашей страны пероральных препаратов, не соответствующую североамериканской.