Modern approach of diagnosis and treatment of liver-kidney failurein patients with obstructive jaundice

Печеночная недостаточность является понятием клинико-биохимическим под которым понимают нарушение одной или нескольких функций органа, а также те случаи поражения печени, которые ведут к развитию печеночной энцефалопатии с расстройствами функции центральной нервной системы [1–4]. Э.И. Гальперин полагает, что к печеночной недостаточности нужно относить такое «состояние, при котором имеется несоответствие между потребностями организма и возможностью печени в удовлетворении этих потребностей» [5].

Желчная гипертензия является одной из наиболее частых причин печеночной недостаточности [6–10]. Повышение давления в желчных протоках приводит к нарушению секреции гепатоцитов, так как для выделения секрета в просвет желчных капилляров им приходится преодолевать большее сопротивление. Нарушаются крово- и лимфообращение в печени, изменяется микроциркуляция органа. Все эти факторы ведут к дистрофическим изменениям в гепатоцитах. Возникают они и при резкой неконтролируемой декомпрессии желчных протоков до и во время операции. Малоинвазивные операции на внепеченочных желчных путях способны разрешить многие задачи лечения обструкивной желтухи, однако до настоящего времени значительное число больных поступает с запущенной формой заболевания. В связи с этим, остается острой проблема лечения механической желтухой с явлениями печеночно-почечной недостаточности и эндотоксикоза.

Основной причиной осложнений и летальных исходов у этой категории больных является прогрессирующая до и в послеоперационном периоде печеночная недостаточность. Среди механизмов развития данного состояния не совсем ясным и неизученным представляется роль и место нарушений деятельности кишечника и печени и их функциональных взаимосвязей в зависимости от объема операционной травмы, хотя широко известно, что транслокация микробов в печень и желчные пути идет из кишечника. Не разработаны показания, возможность, место и эффективность энтеральной коррекции печеночной недостаточности.

Целью настоящей работы является совершенствование способов диагностики и лечения печеночно-почечной недостаточности с оценкой энтеропротективной коррекции.

Материалы и методы

Проведено слепое рандомизированное исследование 120 больных механической желтухой различного пола и возраста (табл. 1). Средний возраст составил 67,5 лет.

С помощью методов газово-жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ГЖХ и МС) исследовано содержание в сыворотке крови азотсодержащих токсических кишечных метаболитов - аммиака и его производных (2 – пропанамида, N-N-диметиламиламина, метио-нин-сульфата). Параллельно в моче этими же методами определяли уровни высокотоксичных нитросоединений:

Табл. 1. Распределение больных по полу и возрасту

возраст	мужчины		женщины		всего
	кол-во	%	кол-во	%	кол-во	%
до 60 лет	17	11,5%	24	22%	41	34%
с 60 до 70 лет	18	12%	20	19,50%	38	32%
с 70 и выше	16	11%	25	24%	41	34%
Итого	51	34,50%	69	65,50%	120	100%

1–1- бензодиоксиола-5, 2 пропанамида, нитробензена и ацетамид-N-аминооксиметила.

В рандомизированном исследовании проведена оценка клинического эффекта кишечного антибиотика – рифаксимина, и пребиотика – лактулозы с целью их воздействия на течение и исход патологического процесса у больных с тяжелыми и крайне тяжелыми формами механической желтухи.

Определение метаболитов в образцах сыворотки крови и мочи проводили на хромато-масс-спектрометрической системе Agilent с масс-селективным детектором MSD – 5973 на базе клинико-биохимической лаборатории КДО ФГУ «Институт Хирургии им. А.В. Вишневского» Минздравсоцразвития РФ.

Результаты

Исходно, у всех больных была механического характера желтуха с показателями билирубина крови выше нормы на 1000% (от 290 мкмоль\л и выше), мочевины на 200% (20,7 ммоль\л) и креатинина на 450% (0,598 ммоль\л), аммиака и его производные составили: аммиак – 0,17 ммоль\л, 2–пропанамид – 0,002 ммоль\л, N-N-диметиламиламин – 0,004ммоль\л, метионин-суль-фат – 0,08 ммоль\л. Выявлено высокотоксичные нитро-

Табл. 2. Распределение больных механической желтухой по группам и по видам лечения

Виды лечения I группа n = 40 II группа n = 40 III группа n = 40 без энтеропротекторов Традиционное лечение энтеропротекция с рифаксимином По 200 мг 2 раза в течение 7 дней энтеропротекция с лактулозой 15 мл 2 раза в течение 7 дней соединения в моче: 1-1- бензодиокси-5-ол – 0,06 ммоль\л, 2 пропанамид – 0,003 ммоль\л, нитробензен – 0,02 ммоль\л, ацетамид-N-аминооксиметил – 0,05 ммоль\л.

В норме все азотсодержащие токсические метаболиты в сыворотке крови и в моче отсутствуют, а их появление в крови и в моче говорит о выраженных нарушениях микрофлоры интестинального тракта. Полагают, что указанные соединения появляются в периферической крови при росте анаэробных микробов в организме и их транслокации из просвета кишечника в системный кровоток и проявляют свое высокотоксичное действие даже при минимальном содержании.

Полученные клинико-лабораторные данные свидетельствовали о выраженной печеночно-почечной недостаточности и о глубоких дисбиотических нарушениях микробиоценоза кишечника.

В связи с этим, у всех больных в качестве первого этапа разрешения желтухи были выполнены различные варианты малоинвазивных методов декомпресии желчных протоков (ЖП), а у 80 из них дополнены коррекцией дисбиоза кишечника с помощью энтеросептика – рифаксимина и пребиотика - лактулозы, стимулирующего рост и развитие собственных бифидобактерий и лактобацилл(табл. 2).

• 1    группа - больные, которым произведена только декомпрессия ЖП.

• 2    группа - больные, которым, после декомпрессии ЖП назначали рифаксимин в дозе 400 мг в сутки.

• 3    группа - больные, которым, наряду с декомпрессией ЖП назначали лактулозу по 30мл\сут.

У всех больных изучено показатели токсических кишечных метаболитов до и через 7 дней после начала лечения (табл. 3, и табл. 4).

По сравнению с контрольной 1-ой группой уровень содержания аммиака в периферической крови в 2-ой группе с рифаксимином существенно снизился, и меньше в 3-ей группе с лактулозой, и составил 0,08 ммоль\л; 0,02 ммоль\л и 0,04 ммоль\л соответственно (см.табл. 4).

Обсуждение

Впервые методом ГХ-МС проведен анализ сыворотки крови и мочи 120 больных с механической желтухой различного генеза. В моче определены спектр и уровни четырех КЖК (пропионовая, изомасляная, масляная, и изовалериановая кислоты) и токсические метаболиты

Табл. 3. Содержание аммиака и его производных в периферической крови больных с механической желтухой

Аммиак и его производные (ммоль/л)	Больные с механической желтухой (M ± m, ммоль/л, n =1 20
	Группа 1 (контроль)		Группа 2 (рифаксимин)		Группа 3 (лактулоза)
	1 день	7 день	1 день	7 день	1 день	7 день
Аммиак	0,17 ± 0,02	0,19 ± 0,02	0,15 ± 0,02	0,10 ± 0,02	0,13 ± 0,02	0,08 ± 0,004
2 пропан-амид	0,002 ± 0,003	0,002 ± 0,003*	0,002 ± 0,003*	<0,002 ± 0,003	0,002 ± 0,003*	<0,002 ± 0,003
N-N-диметил алкиламин	0,004 ± 0,0002	0,005 ± 0,0003	0,004 ± 0,002*	0,003 ± 0,002	0,003 ± 0,002	<0,002 ± 0,003
метионин-сульфат	0,08 ± 0,004	0,07 ± 0,003	0,06 ± 0,004 **	0,004 ± 0,0002	0,005 ± 0,0003**	0,003 ± 0,0002

Примечание: * – P< 0,01, **– p < 0,05 остальные значения по сравнению с контрольным p < 0,005

Табл. 4. Содержание высокотоксичных нитросоединении в моче

Нитросоединения	Больные с механической желтухой разного генеза (n = 120)
	контроль		рифаксимин		лактулоза
	1 день	7 день	1день	7 день	1 день	7 день
1-1- бензодиокси-5-ол	0,06 ± 0,002	0,09 ± 0,004	0,05 ± 0,002	0,07 ± 0,003*	0,03 ± 0,002	0,04 ± 0,003
2- пропанамид	0,03 ± 0,002	0,06 ± 0,003	0,03 ± 0,002	0,05 ± 0,002**	0,02 ± 0,002	0,04 ± 0,003
нитробензен	0,02 ± 0,002	0,04 ± 0,003	0,02 ± 0,002	0,03 ± 0,002**	0,02 ± 0,002	- < 0,002
ацетамид-N-аминооксиметил	0,05 ± 0,003	0,07 ± 0,002	0,04 ± 0,003	0,05 ± 0,002 *	0,02±0,002	0,04 ± 0,002
Пропионовая кислота	0,05 ± 0,003	0,07 ± 0,002	0,03 ± 0,002	0,05 ± 0,002	0,02±0,002	0,04 ± 0,003
4-дитозин-2,3-изопропил	0,05 ± 0,003	0,08 ± 0,004	0,03 ± 0,002	0,05 ± 0,003	0,02 ±0,002	0,04 ± 0,002
Масляная кислота	0,24 ± 0,003	0,31 ± 0,004	0,21 ± 0,003	0,26 ± 0,003	0,16 ±0,002	0,21 ± 0,003
2-метил-5-метил-этил-фенол	0,11 ± 0,02	0,15 ± 0,003	0,08 ± 0,004	0,12 ± 0,02	0,06 ±0,003	0,10 ± 0,005
Изовалериановая кислота	0,03 ± 0,002	0,07 ± 0,003	0,02 ± 0,002	≤ 0,002*	0,02 ±0,002	≤ 0,002
Изомасляная кислота	0,04 ± 0,002	0,07 ± 0,003	0,02 ± 0,002	0,04 ± 0,003	0,02 ± 0,002	≤ 0,002
4-4-1-метил-этил-бутил	0,13 ± 0,02	0,17 ± 0,003	0,11 ± 0,02	0,15 ± 0,03	0,08 ± 0,004	0,13 ± 0,002

Примечание : * – p < 0,05, ** – p < 0,05 остальные значения по сравнению с контрольным p < 0,005.

(1-1-бензодиоксиол-5, 2-пропанамид, нитробензен, аце-тамид-N-аминооксиметил, 4-дитозин-2,3-изопропил, 2-метил-5-метил-этил-фенол, 4-4-1-метил-этил-бутил. Происхождение этих метаболитов связано с развитием в организме дисбиозных аэробных и анаэробных микроорганизмов. Полученные достоверные значения по изменению содержания токсических кишечных метаболитов в сыворотке крови и в моче под воздействием комплексного лечения рифаксимина и лактулозой, свидетельствуют об улучшении функции печени и почек, и развитию тенденции к ликвидации ее недостаточности.

Особенно обращает внимание воздействие на такие высокотоксичные соединения в моче как 1-1-бензоди-оксиол-5, 2- пропанамид, 4-дитозин-2,3-изопропил, а также метаболиты ацетамиды и сложные фенолы. Это свидетельствует о выраженной детоксикационной роли комплексного воздействия рифаксимина и лактулозы с одновременной коррекцией состояния печени и дисбиоза кишечника.

В связи с единством физиологической связи печени и кишечника по механизму энтерогепатической циркуляции, и учитывая сложность лечения больных с печеночнопочечной недостаточностью при механической желтухе нами предлагается эффективный способ восстановления функции печени и почек в дооперационном периоде путем перорального назначения рифаксимина и лактулозы. Таким образом, у больных с печеночно-почечной недостаточностью при механической желтухе необходима одновременная коррекция состояния печени и дисбиоза кишечника, что позволяет выполнять радикальные хирургические операции в более благоприятных условиях.