Современные подходы к диагностике и лечению билиарных осложнений после трансплантации печени. Обзор литературы

Трансплантация печени в качестве способа лечения терминальной стадии заболеваний печени уже давно признана стандартом. Осложнения со стороны желчевыводящих путей по-прежнему являются основной причиной смертности у реципиентов трансплантата печени с частотой от 10 до 30 %. Наиболее распространены подтекание желчи и стриктуры желчевыводящих путей, но также наблюдаются дисфункция сфинктера Одди, гемобилия и обструкция желчевыводящих путей [1, 2]. Осложнения со стороны желчевыводящих путей могут быть связаны с различными факторами, такими как непроходимость печёночной артерии, повреждение печени, цитомегаловирусная инфекция, хроническое отторжение трансплантата, несовместимость по системе АВО и причины хирургической техники. К последним относятся несовершенное формирование анастомоза, осложнения, связанные с билиарным дренированием, и использование частичных трансплантатов печени, когда при разделении паренхимы могут возникнуть поверхностные утечки желчи или непреднамеренные повреждения желчных протоков.

По времени возникновения после проведения операции трансплантации печени (ОТП) выделяют ранние (до 3-х месяцев) и поздние (после 3-х месяцев) билиарные осложнения (БО) [3]. Наиболее распространёнными вариантами билиарных осложнений, развивающихся после ОТП, являются несостоятельность анастомозов желчевыводящих путей и стриктуры желчных протоков [4]. Реже встречаются холедохолитиаз, сладж-синдром, дисфунк- ция сфинктера Одди [5, 6]. Билиарные сладжи формируются в результате взаимодействия реологически изменённой вязкой желчи и некротизированного слущенного эпителия желчных протоков.

Цель исследования: основываясь на данных литературы, рассмотреть современные взгляды на этиологию, а также основные типы билиарных осложнений в зависимости от техники реконструкции желчевыводящих путей и выполненной процедуры трансплантации печени.

Материалы и методы

Проведён анализ литературных источников на английском и русском языках с 2013 по 2023 год по данной теме в базах PubMed, MEDLINE, Google Scholar. В обзоре освещены клинические исследования, а также литературные обзоры по схожей тематике с акцентом на лечение и диагностику билиарных осложнений.

Стриктуры

Стриктуры желчных протоков возникают в 14 % наблюдений после ОТП и составляют 40 % всех билиарных осложнений [7]. Большинство авторов используют деление их на анастомотические и неанастомотические [8]. Большинство из них являются анастомотическими и возникают рано – в течение первых 4-х недель после операции. Они представляют собой короткие одиночные сужения, расположенные в месте наложения анастомоза, и возникают в основном в течение первого года после трансплантации, в среднем за 5–8 недель после операции [8]. Наиболее распространёнными факторами, связанными с билиарными осложнениями, являются хирургические проблемы в течение первых месяцев и ишемия, приводящая к возникновению фиброза на более поздних стадиях [9].

Сообщается, что значимыми факторами риска билиарных осложнений после трансплантации являются несовместимость ABO, пожилой возраст реципиента, малый калибр желчных протоков, длительное время тепловой и холодовой ишемии и цитомегаловирусная инфекция [10].

Эндоскопическая ретроградная холангиография (ЭРХПГ) является стандартом лечения БО, когда это позволяет анатомия.

Неанастомотические стриктуры (НАС) состоят из сужения одного или нескольких протоков проксимальнее анастомоза [11]. Они более длинные, сложные и обычно множественные, могут поражать внутри- и внепечёночные протоки. НАС наблюдаются в 5–10 % осложнений со стороны желчевыводящих путей [12]. Ишемия и иммунологические реакции являются наиболее частыми этиологическими механизмами [13]. Наиболее распространёнными факторами риска, о которых сообщается в литературе, являются тромбоз печёночной артерии, длительная холодовая и тепловая ишемия, длительное воздействие вазопрессоров у донора, несовместимость по АВО, хроническое отторжение протоков, первичный склерозирующий холангит (ПСХ) или аутоиммунный гепатит у реципиента [14]. В случае острого тромбоза печёночной артерии требуется ранняя реваскуляризация, чтобы предотвратить образование множественных стриктур [15].

Группа специалистов из Медицинского университетского центра Гронингена предложила классификацию, основанную на уровне поражения желчного дерева:

• •    зона А – поражение внепечёночного желчного протока и конфлюенса;

• •    зона В – поражение на участке между внутрипечё-ночными желчными протоками 1-го и 2-го порядка;

• •    зона С – поражение на участке между внутрипечё-ночными желчными протоками 2-го и 3-го порядка;

• •    зона D – поражение периферических отделов печени.

R.E. Hintzе и соавторы разделяют ишемические стриктуры на три основных типа:

• •    тип А – стриктура внепечёночных желчных протоков;

• •    тип Б – стриктуры внутрипечёночных желчных протоков;

• •    тип В – стриктуры внутри- и внепечёночных желчных протоков.

Холангиоскопия с использованием техники Spy Glass обеспечивает прямую визуализацию желчного дерева [16]. Это позволяет визуально оценить структуру желчного протока и при необходимости взять образец ткани. В случаях стриктур, не подходящих для стандартной канюляции, холангиоскопия позволяет вводить проводник под визуальным контролем [17]. Это облегчает размещение направляющей проволоки в узких, изогнутых под углом местах. Доказано, что холангиоскопия увеличивает частоту канюлирования стриктур и успешность эндоскопического лечения в целом [18]. Применение холангиоскопии при лечении стриктур могло бы избавить от необходимости в чрескожном дренировании и хирургических вмешательств [19, 20].

Несостоятельность анастомоза

Несостоятельность анастомоза (НА) после ОТП является вторым по частоте осложнением со стороны желчевыводящих путей. Частота встречаемости НА, о которой сообщается в литературе, колеблется от 2 до 25 % [21], причём данное осложнение несколько чаще встречается у пациентов с билио-кишечной реконструкцией, чем в случаях анастомоза протока с протоком [22]. Наличие подтекания желчи является независимым фактором риска дальнейшего развития стриктуры [23].

Ранние НА обычно вызваны техническими проблемами, связанными с хирургическим вмешательством, такими как натяжение анастомоза, неполное наложение швов на культю, кровотечение из срезанных концов протоков [24]. Крупные исследования показали, что время тепловой ишемии является независимым фактором риска возникновения подтекания желчи [25].

Прочие осложнения

Риск специфических осложнений со стороны желчевыводящих путей связан с техникой их реконструкции, использованием желчного дренажа после наложения анастомоза «проток-в-проток» и типом выполняемой процедуры трансплантации печени [26]. Уменьшение размера, трансплантация разделённой печени и трансплантация печени от живого донора связаны с повышенным риском этих осложнений, частота которых, по сообщениям, составляет от 10 до 60 % [27]. Дисфункция сфинктера Одди может быть результатом деваскуляризации желчного протока, наличия аномалий желчного дерева, технически сложной реконструкции желчных протоков (протоки малого размера, множественные протоки) и подтекания желчи с края разреза [28]. Хроническая травма, денервация общего желчного протока реципиента или образование фиброзной ткани могут привести к нарушению расслабления ампулы и гипертензии сосочка [29]. Желчные камни и осадок могут вызвать обструкцию желчевыводящих путей. Зарегистрированная частота после ОТП колеблется в широких пределах – от 4 до 10 % [30].

Терапия циклоспорином, повреждение слизистой оболочки вследствие ишемии или инфекции и перенасыщение холестерином могут предрасполагать к литогенезу [31].

Факторы риска

Несмотря на многообразие причин, обусловливающих возникновение того или иного вида билиарных осложнений, в настоящее время определены наиболее значимые факторы риска их развития [32]. К ним относятся следующие обстоятельства:

• •    факторы хирургической техники;

• •    вариант билиарной реконструкции;

• •    осложнения, обусловленные установкой в желчные протоки стента или Т-образного дренажа с развитием их обтурации, миграцией и дислокацией, гемобилией, длительным желчеистечением по каналу удаленного Т-дренажа;

• •    ишемическое повреждение желчных протоков;

• •    прочие факторы, которые можно разделить на иммунологические, инфекционные, неиммунологические (дисфункция сфинктера Одди, возраст донора и реципиента, пролонгированная холодовая ишемия – длительная консервация, длительная тепловая ишемия – доноры с небьющимся сердцем (non-heart-bеаting);

• •    характер первичного заболевания печени.

Диагностика

Наиболее распространённым клиническим проявлением стриктур желчевыводящих путей, осложняющих ОТП, является холестатический характер результатов функциональных тестов печени с симптомами механической желтухи, такими как желтуха или зуд, или без них [33]. Однако другие причины холестатической желтухи, такие как отторжение трансплантата (острое или хроническое), рецидив первичного заболевания (гепатит В/С), фиброзирующий холестатический гепатит С, сепсис или лекарственный холестаз, делают диагностику стриктур желчевыводящих путей особенно сложной [34]. Диагностический протокол, практикуемый в большинстве центров, предполагает комплексный подход с учётом клинических особенностей, лабораторной оценки, визуализационных исследований и биопсии печени [35]. Среди факторов, выявляемых лабораторными анализами, первоначально оцениваются билирубин, щелочная фосфатаза, гаммаглута-милтрансфераза и трансаминазы [36]. Однако эти тесты неспецифичны и играют ограниченную диагностическую роль для дифференциации симптомов, связанных с желчевыводящими путями, от гепатоцеллюлярной этиологии. Биопсия печени чрезвычайно ценна для дифференциации стриктур желчевыводящих путей от острого клеточного отторжения, но поскольку это инвазивная процедура с возможными осложнениями, её следует приберегать для случаев с высокой степенью подозрения на отторжение [37].

Подтекание желчи диагностируется либо в том случае, когда установленный оперативным путём дренаж содержит ≥ 100 мл желчесодержащей жидкости в день, либо когда при аспирации внутрибрюшной жидкости иглой выявляется примесь жёлчи [38]. Если подтекание не устранялось после симптоматического лечения или чрескожной установки перитонеального дренажа, проводилась эндоскопическая ретроградная холангиография для подтверждения диагноза и в качестве начального лечения [39].

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) – это неинвазивный метод визуализации, который не требует анестезии и не использует ионизирующее излучение. Это распространённый метод визуализации для диагностики заболеваний панкреатобилиарной системы, и сегодня во многих центрах он является предпочтительным методом перед эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией (ЭРХПГ) [40]. В том случае, если ультразвуковое исследование не выявляет признаков расши- рения желчных протоков, несмотря на клинические подозрения, следующим этапом может быть магнитно-резонансная холангиопанкреатография или эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, в зависимости от их доступности [41]. МРХПГ обладает превосходной чувствительностью (93–100 %) при выявлении стриктур желчевыводящих путей, а также может предложить эндоскописту «дорожную карту» при планировании необходимого вмешательства. Ещё одним преимуществом является то, что данное исследование не несёт в себе инвазивного риска, как в случае с ЭРХПГ или другими вмешательствами, такими как чрескожная чреспечёночная холангиография [42]. ЭРХПГ ассоциируется с высокой частотой неудач у пациентов с реконструкцией петли кишки по Ру, за исключением случаев, когда доступна двойная баллонная энтероскопия для оценки состояния желчного дерева [43].

Лечение

Лечение БО обсуждается с учётом того, что интервенционная радиология и эндоскопические методы становятся предпочтительным вариантом лечения, устраняя необходимость в хирургическом вмешательстве у большинства пациентов [44]. Эндоскопическое лечение обычно является первой линией лечения стриктур желчевыводящих путей, осложняющих ОТП, и включает в себя билиарную сфинктеротомию и установку стента [45]. Эндоскопическое лечение является, как правило, единственным методом вне хирургического вмешательства, используемым большинством пациентов. Однако эндоскопическая процедура у реципиентов ОТП может быть затруднена из-за сложных структур с многочисленными протоковыми анастомозами причудливой конфигурации [46]. Несмотря на более высокую частоту осложнений, большинство авторов склоняется к мнению, что установка стента после баллонной дилатации должна быть стандартом лечения у этих пациентов [47]. Более того, эндоскопическое лечение имеет преимущество перед чрескожной чреспеченочной холангиографией, поскольку позволяет устанавливать несколько стентов большого калибра и является более физиологичной и менее инвазивной [48]. В последние годы наблюдается рост популярности ЭРХПГ при лечении стриктур. Хотя результаты заметно различаются, исследования продемонстрировали хороший ответ после эндоскопической терапии более чем у 75 % пациентов [49]. Таким образом, эндоскопическое лечение рассматривается как метод выбора при стриктурах. Стентирование стриктуры во время ЭРХПГ выполняется с баллонной дилатацией стриктуры или без неё. Затем первоначальный стент заменяют на стент большего размера или несколько стентов каждые 3 месяца в течение в среднем до 1 года, чтобы расширить стриктуру и предотвратить образование камней [50]. У пациентов с реконструкцией по Ру первоначальное лечение обычно включает стентирование чрескожным доступом. Некоторые центры сообщили, что ранние стриктуры лучше поддаются терапии, чем поздние. Если стриктура не поддаеётся эндоскопической или чрескожной терапии, может быть показано хирургическое вмешательство [51]. Показано, что предшествующее эндоскопическое или чрескожное лечение не влияет на успешность хирургического вмешательства при лечении таких осложнений. Выделение желчи в печени и брюшной полости может привести к образованию биломы. Хотя биломы, как правило, поддаются лечению антибиотиками и чрескожному дренированию, некоторым может потребоваться установка билиарного стента во внепечёночный желчный проток [52]. Подтекания желчи из-за ишемии трудно поддаются лечению, поскольку причина обычно не устраняется эндоскопическим или рентгенологическим вмешательством. Утечки, вызванные другими причинами, обычно являются реакцией на неоперативное дренирование желчевыводящих путей, такое как эндоскопическая сфинктеротомия с эндоскопическим стентированием или без него во время ЭРХПГ [53]. Показано, что ЭРХПГ со стентированием желчного протока, сфинктеротомией, назобилиарным дренажём или комбинацией этих методов имеет высокие показатели успеха. Большинство исследований сообщают об устранении симптомов в 85–100 % случаев [54]. Хотя в одном исследовании сообщалось о лучших результатах при назобилиарном дренаже, большинство центров используют внутренний билиарный стент, чтобы преодолеть разницу в давлении в желчном протоке и кишечнике. Стент обычно остаётся на месте в течение нескольких недель [55].

Обсуждение

Трансплантация печени стала стандартом лечения острой печёночной клеточной недостаточности, терминальных стадий заболеваний печени и первичного рака печени в сочетании с циррозом печени. Осложнения со стороны желчевыводящих путей остаются основной причиной смертности и заболеваемости после трансплантации печени. Их общая доля колеблется от 15 до 25 % с сопутствующей смертностью в 10 %. Эти осложнения включают стриктуры, утечку желчи и холангит. Осложнения со стороны желчных протоков часто зависят от типа трансплантата, будь то пересадка печени от живого донора или от умершего донора, количества желчных протоков, вовлечённых в анастомоз, и сам анастомоз, используемый хирургом (холедохо-холедохотомия или гепатико-юностомия).

Несмотря на использование билиарного стента как способа снижения частоты осложнений со стороны желчевыводящих путей, в литературе имеется ограниченное количество доказательств его необходимости при наложении билиарного анастомоза. С одной стороны, в некоторых исследованиях сообщалось, что использование билиарных стентов, по-видимому, резко снижает частоту билиарных осложнений. С другой стороны, другие исследования показали, что реконструкция желчевыводящих путей без стентирования является безопасным методом. В дополнение к этому, как сообщается в некоторых исследованиях, рутинное использование эндоскопического стентирования желчевыводящих путей связано со значительным увеличением числа билиарных осложнений. Билиарные стенты дают более благоприятные результаты при ранних стриктурах анастомозов, особенно в первые 6 месяцев после трансплантации. В проанализированной литературе, сообщалось о сходных показателях разрешения (от 65 до 100 %) и частоте рецидивов (от 20 до 30 % в год) как для пластиковых, так и для металлических стентов. Преимущество металлических стентов в том, что при использовании для лечения доброкачественных стриктур желчевыводящих путей требуется меньшее количество процедур.

Заключение

Билиарные осложнения после трансплантации печени встречаются часто и продолжают оставаться сложным аспектом в ведении пациентов. На развитие этих осложнений в значительной степени влияет тип анастомоза, выбранный во время операции. Большинство билиарных осложнений после трансплантации печени в настоящее время лечится эндоскопическими методиками. ЭРХПГ, в частности, доказала свою относительную безопасность и эффективность в лечении данного вида осложнений.