Современные представления о факторах риска церебральных венозных тромбозов

В настоящее время растет интерес к проблеме изучения венозной патологии, что связано с увеличением знаний о влиянии состояния венозной гемодинамики на формирование ряда заболеваний.

Церебральный венозный тромбоз (ЦВТ) является относительно редко встречающимся (0,5-1,0 % всех инсультов) и при этом потенциально опасным для жизни состоянием, включающим в себя тромбозы глубоких и поверхностных вен и синусов головного мозга [1, 2].

Целью данного обзора является изучение факторов риска ЦВТ на основе современных представлений об их влиянии на патогенез заболевания.

Несмотря на относительно невысокую распространенность ЦВТ, наблюдается увели- чение частоты встречаемости в связи с улучшением информированности врачей и применением современных методов диагностики данного заболевания, что влияет на его прогноз и исход.

Развитие ЦВТ возможно в любом возрасте, однако самая высокая заболеваемость отмечается среди пациентов 31–50 лет [3]. ЦВТ в три раза чаще диагностируется у женщин, но это различие нивелируется у пациентов старше 55 лет, когда соотношение мужчин и женщин составляет 52 и 48 % соответственно [4, 5]. В 70-80 % случаев заболевания среди женщин преобладают пациентки детородного возраста. Среди детей и пожилых пациентов каких-либо закономерностей не наблюдается [6].

Церебральный венозный тромбоз представляет собой многофакторное заболевание: более чем в 50 % случаев выявляют сочетание нескольких факторов риска. В 15 % случаев ЦВТ причина остается неустановленной [5–7].

В патогенезе ЦВТ лежит нарушение равновесия между тромботическими и тромболитическими процессами. Причинами являются процессы, описанные еще в середине XIX в. Р. Вирховым. Это изменения сосудистой стенки, скорости кровотока и реологических свойств крови.

Таким образом, факторы риска можно разделить в зависимости от того, на какой компонент триады Вирхова изначально оказано большее влияние.

В связи с эпидемиологической обстановкой, обусловленной COVID-19, приобретают значение новые факторы риска ЦВТ.

Заболевание COVID-19 имеет мультиси-стемные проявления, в т.ч. высокий риск тромботических осложнений [8]. При тяжелом течении инфекции частота развития венозных тромбоэмболий составляет 25–27 % [9, 10]. Эти тромботические события включают в себя ишемический инсульт (в т.ч. ЦВТ), венозную тромбоэмболию, тромбоэмболию легочной артерии, которые могут возникнуть как в дебюте заболевания, так и в процессе лечения, а также в раннем восстановительном периоде [11].

Mеханизм развития тромботических осложнений при COVID-19 полностью не выяснен. Однако предполагается, что увеличение цитокинов, которое происходит при тяжелой воспалительной реакции, наблюдаемой при COVID-19, вызывает прокоагуляционное состояние [12, 13]. Также считается, что COVID-19 может иметь некоторые собственные специфические прокоагулянтные эффекты, обусловленные его тропностью к АПФ2 (ACE2), который присутствует в эндотелии кровеносных сосудов [13].

Также имеется вероятность, что количество случаев заболевания ЦВТ может быть занижено, поскольку врачи всегда рассматривают ЦВТ как причину неврологических симптомов у пациентов с COVID-19. Это обусловлено неспецифическими неврологическими проявлениями ЦВТ, в т.ч. и при COVID-19 [14].

Изменения сосудистой стенки сосудов наблюдаются при таких состояниях, как нефротический синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, а также таких колла-генозах, как системная красная волчанка, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера [15–22].

Существенно повышают риск развития ЦВТ наследственные (34–68 %) и приобретенные (8–26,4 %) тромбофилические состояния. Наиболее изучены и чаще всего встречаются мутации в генах V фактора Лейдена и протромбина, дефицит протеина C, S и антитромбина. Считается, что наличие мутации V фактора Лейдена повышает риск ЦВТ в 5 раз [23].

Среди наиболее распространенных генетических протромботических расстройств наблюдаются мутации G1691A фактора (F)V (5,1 %), G20210AFII, гена метилентетрагидрофолатре-дуктазы (MTHFR) С677Т и A1298C (6,3 %), дефицит антитромбина III, Pr C и Pr S [24, 25].

Существует ряд приобретенных состояний, которые влияют на свертываемость крови. К ним относят антифосфолипидный синдром, хронические миелопролиферативные синдромы, рак, нефротический синдром, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, такие коллагенозы, как системная красная волчанка, болезнь Бехчета, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера [15–19, 21, 22].

ЦВТ может быть одним из осложнений системной красной волчанки (СКВ). Патогенез ЦВТ при СКВ обусловлен аутоиммунным васкулитом и гиперфибринемией. Для аутоиммунного васкулита характерно повреждение клеток эндотелия, а гиперфибриногенемия зачастую обусловлена хроническим аутоиммунным воспалением [26].

Наличие нефротического синдрома является редким и часто недиагностируемым фактором риска ЦВТ. При данном состоянии наблюдается гиперкоагуляция, связанная с дисбалансом прокоагулянтных и антикоагулянтных факторов, что повышает риск возникновения ЦВТ [27]. Причем риск тромботических осложнений при нефротическом синдроме наиболее высокий на ранних стадиях заболевания и повышается при более низких уровнях альбумина: у пациентов с уровнем альбумина менее 2,8 г/дл риск развития тромбоэмболических осложнений в 2,5 раза выше [28].

Еще одним фактором риска развития ЦВТ является антифосфолипидный синдром. Ан-тифосфолипидные антитела (АФА) активируют синтез тромбоксана, снижают активность простациклина, что приводит к вазоконстрикции и повышению прокоагулянтной активности, а также воздействуют на клетки эндотелия при участии в2-гликопротеи-на-1 (в2-ГП-1). В свою очередь в2-ГП-1 связывается с эндотелием посредством аннек-сина V, который является рецептором эндотелия для тканевого активатора плазминогена [29]. В результате связывания в2-ГП-1 с эндотелием происходит изменение последнего, которое характеризуется как проадгезивное, провоспалительное и прокоагулянтное [30].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) представляет собой приобретенное, жизнеугрожающее, прогрессирующее системное заболевание, которое характеризуется хроническим внутрисосудистым гемолизом и высоким риском тромбозов [31]. ЦВТ является часто поздним, но серьезным осложнением ПНГ [32]. Механизм тромбоза при ПНГ обусловлен следующими факторами: опосредованная комплементом активация тромбоцитов; поглощение оксида азота свободным гемоглобином, приводящее к повышению агрегации тромбоцитов; дефектный фибринолиз, связанный с отсутствием рецепторов активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR) [33].

Пациенты со злокачественными новообразованиями имеют повышенный риск развития ЦВТ по сравнению с пациентами без онкологических заболеваний. Механизм связи онкологии с ЦВТ включает в себя сдавление синусов опухолью, прорастание опухоли в мозговые синусы, а также прокоагуляцион-ный эффект опухоли [34]. Особо стоит отметить лечение онкологических заболеваний химиотерапевтическими и гормональными препаратами, которые также влияют на систему гемостаза и повышают риск развития тромбозов, в частности ЦВТ. Патогенез тромбозов связан с прямым токсическим влиянием некоторых препаратов на эндотелий, угнетением эндогенного фибринолиза и повышением аг- регации тромбоцитов [35]. Рост агрегации тромбоцитов происходит из-за повышенного содержания фрагментов протромбина F1+2, комплекса «тромбин+антитромбин» (ТАТ), фибринопептида А, активированного протеина С, фактора VIII. Прокоагуляционный эффект связан с выделением опухолевыми клетками высокоактивного тканевого фактора и ракового прокоагулянта (цистеиновой транспептидазы) [36]. Повышение содержания тканевых провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, факторы некроза опухоли, интерфе-рон-гамма) при злокачественных новообразованиях усиливает экспрессию тканевого фактора моноцитов, что играет решающую роль в активации свертывания крови у больных злокачественными новообразованиями [37].

К провоцирующим факторам развития церебрального венозного тромбоза относят обезвоживание, прием таких препаратов, как оральные контрацептивы, цитостатики, глюкокортикостероиды, а также беременность и послеродовый период, длительная иммобилизация, травмы и операции на головном мозге [16, 18, 38, 39].

Фактором повышенного риска также является гипергомоцистеинемия, которая диагностируется у 27-43 % пациентов с диагнозом ЦВТ и только у 8-10 % группы контроля [5, 40]. Механизм формирования тромбоза при гипергомоцистеинемии обусловлен повреждением эндотелия под действием окислительного стресса, нарушением выделения окиси азота, изменением гомеостаза и активацией воспалительных процессов [41].

Появились исследования, показывающие, что у 9-27 % пациентов с ЦВТ наблюдается анемия и ее наличие увеличивает риск развития ЦВТ. Риск развития летального исхода при ЦВТ у пациентов с сопутствующей анемией увеличивается в 2 раза по сравнению с пациентами без нее [42]. Это объясняется увеличением гипоксии в пораженной ткани, которая обусловлена сниженной способностью крови переносить кислород [44]. Кроме того, имеются экспериментальные исследования, свидетельствующие о том, что анемия может приводить ко вторичной ишемии в тканях мозга из-за активизации медиаторов воспаления [45].

Больший процент заболеваемости ЦВТ среди женщин репродуктивного возраста связан, как правило, с беременностью и послеродовым периодом, приемом КОК. Так, на долю ЦВТ приходится от 27 до 57 % всех связанных с беременностью инсультов, поэтому во время беременности, родов и в послеродовом периоде и при наличии церебральных жалоб в первую очередь следует думать о ЦВТ [46].

Прием КОК связан с повышением риска развития ЦВТ, что обусловлено их влиянием на процессы коагуляции, антикоагуляции и фибринолиза. Влияние на свертываемость заключается в увеличении концентрации таких плазменных факторов свертывания, как фибриноген, протромбин (на 19 %), факторов VII, VIII (на 17 %) и X (на 31 %), повышении содержания в крови комплекса ТАТ, D-димера и уменьшении активности системы антикоагуляции за счет снижения концентрации антитромбина (на 6 %), фактора V (на 22 %), протеина (Pr) С (на 20 %), общего Pr S (на 20 %), свободного Pr S (на 21 %) [17, 47]. Особенно повышает риск тромботических осложнений наличие предрасполагающих факторов, таких как конституциональная венозная недостаточность, курение, ожирение, длительная иммобилизация [48-50].

Частота ЦВТ во время беременности и родов составляет 1-4 случая на 10 000. Факторами риска развития ЦВТ во время беременности и в послеродовом периоде считают артериальную гипертензию, ожирение, сахарный диабет, врожденные пороки сердца, возраст беременных и многоплодность беременности в результате экстракорпорального оплодотворения [16, 17, 51]. Во время вынашивания ребенка происходят физиологические изменения системы гемостаза, которые приводят к гиперкоагуляции, а именно: во II и III триместре повышается резистентность к активированному протеину С, снижается активность протеина S, повышается уровень фибриногена и факторов II, VII, VIII и X, увеличивается активность ингибиторов фибринолиза, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI), PAI-1 и PAI-2 [52]. Учитывая замедление скорости кровотока, обусловленное гормональными, механическими причинами, подобные изменения нарушают равновесие в системе гемостаза и создают предпосылки к развитию венозных тромбозов. Очевидно, что в условиях физиологической гиперкоагуляции вклад генетически обусловленных тромбофилических дефектов гемостаза становится более значимым [53]. Также повышают риск тромботических осложнений во время беременности АФС, такие патологические состояния, как преэклампсия и эклампсия, артериальная гипертензия [54] .

Кроме того, ЦВТ является осложнением операций на венозных синусах. У 32,4 % пациентов после операций при опухолях задней черепной ямки на МР-венограммах подтверждались ЦВТ, и зачастую они протекали бессимптомно [55].

В ряде случаев ЦВТ может быть осложнением после открытой и проникающей ЧМТ (около 10 % случаев). Это представляет особую опасность, так как зачастую начальные клинические проявления ЦВТ в структуре травматической болезни могут маскироваться под клинические проявления ЧМТ и не всегда могут быть распознаны [56].

К предрасполагающим сопутствующим состояниям, которые увеличивают риск развития ЦВТ, можно отнести наличие дисплазии соединительной ткани и конституциональной венозной недостаточности [57, 58].

Поскольку соединительная ткань участвует в образовании сосудистой стенки, клапанов сердца и вен, органов кроветворения, то дисплазия соединительной ткани (ДСТ) может иметь большое значение в патогенезе цереброваскулярной патологии, особенно у лиц молодого возраста [2, 59, 60]. ДСТ - это генетически детерминированное нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, для которого характерны дефекты волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани [61]. При наличии сосудистых аномалий у пациентов с ДСТ повышается риск развития сосудистых катастроф в более молодом возрасте, чем в общей популяции [62, 63]. Патогенез ЦВТ при ДСТ связан с местным нарушением гемодинамики, снижением тромборезистентности сосудистой стенки, активацией тромбоцитов в кровеносных сосудах [64]. У больных с ДСТ обнаружена более высокая частота мутаций и полиморфизма генов системы гемостаза (полиморфизм гена MTHFR в вариантах C667/T и A1298/C, полиморфизм гена мембранного гликопротеина ITGA2), чем в общей популяции, что свидетельствует о предрасположенности к тромбозам [65]. При ДСТ имеется связь между риском возникновения венозных тромбозов и повышением индекса анизоцитоза эритроцитов (RDW) [66, 67]. Изменения мембран эритроцитов проявляются уменьшением уровня сфингомиелина, холестерина, снижением активности Na+-К+-АТФ-азы и нарушением внутриклеточного ионного гомеостаза [68].

Часто у пациентов с ЦВТ в анамнезе наблюдается конституциональная венозная недостаточность (КВН), для которой характерна врожденная структурно-функциональная несостоятельность венозной системы в виде несостоятельности клапанного аппарата магистральных вен, нарушения реактивности интракраниальных вен, нарушения венозного оттока с формированием венозного застоя и нарушения микроциркуляции вследствие повышения ригидности мембран эритроцитов [69–71]. При этом у пациентов с семейным «венозным» анамнезом нередко наблюдается несколько типичных локализаций венозной патологии: варикоз и флеботромбоз нижних конечностей, геморрой, варикоцеле, варикозное расширение вен пищевода и носовых раковин [71, 72].

В целом прогноз при ЦВТ относительно благоприятный. Полное восстановление при ЦВТ наблюдается у 52–77 % пациентов, остаточные явления легкой степени выраженности – у 7–29 %, средней и тяжелой степени – у 9–10 %. Летальность при ЦВТ достигает 5–33 % (при тяжелом течении) [73].

Неблагоприятный прогноз связан с возникновением геморрагических инфарктов, развитием септических состояний, плохо купируемых эпилептических приступов, эмболии легочных артерий (в этом случае смертность достигает 96 %), злокачественными новообразованиями. Также с неблагоприятным прогнозом ассоциированы ранний детский и пожилой возраст пациентов, быстрое нарастание симптоматики, наличие очаговых симптомов и комы. Повторные ЦВТ наблюдаются в 12 % случаев и развиваются чаще у пациентов с протромботическими состояниями [2, 74].

Таким образом, знание и своевременное выявление факторов риска ЦВТ способствует улучшению диагностики заболевания, сокращению времени до постановки диагноза и уменьшению последствий ЦВТ.