Современные тенденции оказания специализированной медицинской помощи детям с хроническими вирусными гепатитами В, С и D (обзор)

DOI:

• ¹ Введение. Вирусные гепатиты B , C и D относятся к группе вирусных заболеваний, вызываемых разнообразным набором вирусов с различной структурной биологией, передачей, эндемичным характером и хроническим течением, представляющих биологическую угрозу населению, что определяет пристальное внимание к их предотвращению, диагностике, лечению и контролю эффективности проводимых мероприятий как на территории отдельных регионов РФ, так и в целом на уровне России, и в мире [1, 2]. Так, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) поставила цель добиться элиминации вирусного гепатита к 2030 г., причем достижение данной цели предполагается осуществлять предупреждением новых случаев инфицирования, а также за счет оптимизации методов диагностики и подходов к лечению [3, 4].

Эффективность оказания специализированной медицинской помощи значительно увеличивается в случае организации и проведения мероприятий по профилактике, диагностике и лечению, осуществляемых путем микроэлиминации популяции, то есть определением направлений внедряемых мероприятий в так называемых малых группах с учетом их специфических особенностей (специфики заражения, особенностей течения заболевания, возможностей диагностики и лечения, возможных перспектив осуществляемого лечения). Особенно актуальным при этом является оказание специализированной медицинской помощи при заболевании хроническими вирусными гепатитами среди детской популяции [5]. Приобретение заболевания в раннем детстве определяет развитие у детей выраженных долгосрочных осложнений, включая цирроз печени и злокачественное новообразование в виде гепатоцеллюлярной карциномы. Исследователями доказано, что вирусы гепатита В , С и D — наиболее важные этиологические факторы при развитии первичного рака и цирроза печени [6–8]. Хронические вирусные гепатиты у детей являются одним из факторов детской инвалидности, а существующие схемы лечения, ориентированные для взрослых больных хроническими гепатитами, часто не апробированы или не достаточно эффективны в педиатрической практике, что впоследствии также увеличивает число взрослого населения с хроническими заболеваниями печени, требующими соблюдения диетотерапии и лекарственного лечения, вызывающими ограничения в личной, социальной и профессиональной деятельности человека [9, 10].

Цель — анализ современных подходов в оказании специализированной медицинской помощи детям с хроническими вирусными гепатитами В , С и D .

В данной статье проанализированы особенности инфицирования и подходы к лечению детей с вирусными гепатитами, в том числе на уровне принятия государственных стандартов лечения.

Методика написания обзора . Исследование выполнено на основе анализа данных, представленных в публикациях специализированных печатных изданий. Систематизированный поиск публикаций выполнялся в базах данных PubMed/Medline, eLibrary, по следующим ключевым словам: «хронический вирусный гепатит», «гепатит B », «гепатит C », «гепатит D », «лечение хронических гепатитов у детей». Критерии включения — экспериментальные

Corresponding author — Tuyaara G. Danilova

Тел.: +7 (914) 2315045

и ретроспективные исследования российских и зарубежных авторов, с валидностью полученных результатов, наличием контрольной группы. Дополнительно изучили международные акты и нормативную базу Российской Федерации, касающиеся вопросов оказания специализированной медицинской помощи детскому населению при хронических вирусных гепатитах. Отбор публикаций осуществлялся на основе их названия и содержания аннотации. Анализировали источники, опубликованные за период с 2012 по 2023 г. Количество источников, изначально отобранных по группам ключевых слов, составило 119, включенных в исследование — 41.

Вирусы гепатита В , С и D обычно обнаруживаются в виде хронических инфекций у беременных женщин и представляют риск перинатальных инфекций и путь вертикальной передачи от матери ребенку. Гепатит В как наиболее распространенная форма данной инфекции входит в программу дородового скрининга матери. Наличие HBeAg связано с высокой вирусной нагрузкой и инфекционностью. Скрининг гепатита С во время беременности и подходы к последующему наблюдению и принципам лечения до сих пор не решены, но, согласно ряду исследований, введение противовирусных препаратов прямого действия изменит картину, если их безопасность будет установлена во время беременности. Своевременная диагностика вирусных гепатитов у беременных женщин позволяет не только предупреждать существующие осложнения данного вида заболеваний, но и эффективно предотвращать их среди детской популяции [11, 12].

Поражение печени вирусными гепатитами у детей может произойти как при внутриутробном развитии, так и в случае постнатального инфицирования, и определяется состоянием защитных механизмов организма ребенка. Бóльшую часть глобального бремени инфекции хронического гепатита B можно отнести к вертикальной передаче инфекции от матери к ребенку непосредственно во время или сразу после рождения либо путем горизонтальной передачи в раннем детстве от инфицированных взрослых. Такие перинатальные инфекции приводят к высокому уровню хронизации, и эти люди могут оставаться виремическими в течение десятилетий. ВОЗ рекомендует всеобщую иммунизацию детей грудного возраста не менее чем тремя дозами вакцины против гепатита В и своевременную вакцинацию против гепатита В при рождении (как можно скорее после рождения, предпочтительно в течение 24 ч), а затем путем завершения вакцинации введением двух или трех дополнительных доз вакцины в соответствии с национальным календарем иммунизации, что приводит к иммунологической защите и предотвращению инфицирования среди детей [13].

С 2020 г. ВОЗ вводит рекомендации, чтобы беременные женщины с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) с высоким риском передачи вируса своим детям из-за высокого уровня ДНК вирусного гепатита В (>200000 МЕ/мл) получали перинатальную противовирусную профилактику тенофовиром с 28-й нед. беременности, по крайней мере до родов, что является дополнением к 3-дозовой вакцинации против гепатита В у всех детей грудного возраста (начиная со своевременной вакцинации против гепатита B). В ряде стран (в основном с высоким уровнем дохода населения) иммуноглобулин гепатита В (HBIg) также может использоваться для дальнейшего снижения риска вертикальной передачи инфекции вирусного гепатита В [14].

Согласно результатам исследования 2022 г. Yao N. и соавт., распространенность вирусного гепатита B среди детей в мире, чьи матери имели хроническую форму данного заболевания, в случае отсутствия профилактических схем составила 31,3% (в диапазоне от 0,0-6,0% в Европейском регионе до 29,7-63,0% в Западно-Тихоокеанском регионе). После вакцинирования против гепатита B уровень заболеваемости снизился с 82,9 до 15,9% у HBeAg-положительных женщин и с 10,3 до 2,3% — у HBeAg-отрицательных женщин, а дополнительные меры, касающиеся противовирусного лечения беременных женщин, наряду с иммунопрофилактикой привели к дополнительному снижению уровня заболеваемости вирусным гепатитом B среди детей, рожденных у инфицированных женщин, до 0,3%. Следовательно, согласно заключению авторов исследования, наиболее многообещающим по сокращению случаев заболеваемости вирусными гепатитами B у новорожденных является сочетание перинатальной противовирусной профилактики и иммунопрофилактики младенцев [15]. Передача вируса от матери ребенку, становящаяся причиной многих инфекций у детей, может быть снижена за счет вакцинации новорожденных и введения иммуноглобулина против гепатита В в течение первых 24 ч после рождения, а также назначения противовирусных препаратов беременным женщинам, когда это необходимо [16].

В настоящее время широкий круг стран разработал национальные стратегии и планы по элиминации гепатита, руководствуясь Глобальной стратегией сектора здравоохранения ВОЗ по вирусным гепатитам. ВОЗ разработала глобальные стратегии, цели и нормативные руководства, направленные на элиминацию более 30 заболеваний, включая вирусные гепатиты В , С и D , основанные на стандартизированном подходе к оценке результативности осуществляемых в различных странах мероприятий. Указанная рамочная программа ВОЗ подразумевает объединение глобальных усилий по ликвидации болезней и способствованию межпрограммной интеграции и стандартизации принципов предупреждения, диагностики и лечения, критериев и процессов валидации.

Отмечается, что в последние годы уменьшается уровень заболеваемости вирусными гепатитами как в целом у населения РФ, так и среди детей. Согласно данным Росстата заболеваемость гепатитом B у детей с 2010 по 2021 г. снизилась с 1,6 до 0,1 на 100 тыс. человек [17], что объясняется обязательным вакцинированием. В то же время заболеваемость хроническим гепатитом C у детей остается приблизительно на одном уровне [18].

Согласно современным данным исход заболеваемости детей хроническими вирусными гепатитами имеет неопределенный прогноз и во многом определяется конкретным регионом проживания [19]. На территории Российской Федерации отмечается недостаточный объем назначения специализированного лечения хронических вирусных гепатитов в детской популяции. Так, по состоянию на 2020 г. противовирусную терапию хронического гепатита C в России получали менее 10% детей с подтвержденным диагнозом, находившихся под наблюдением. Отмечается как острая необходимость в поиске новых лекарственных препаратов, эффективных при лечении хронических вирусных гепатитов, так и актуальность разработки долгосрочной государственной программы лечения вирусных гепатитов с учетом региональных особенностей [20].

Республика Саха (Якутия) считается неблагополучным субъектом РФ по уровню заболеваемости вирусными гепатитами среди населения в целом и детской популяции в частности, что определяется региональными климатогеографическими особенностями Крайнего Севера, характеризующимися распространенностью иммунодефицитных состояний и неблагоприятной экологической обстановкой, и требует персонализированного подхода в ведении пациентов. Данную проблему усугубляют наличие латентного периода течения хронического гепатита C , а также недостаточный охват скринингом вследствие географической труднодоступности отдельных территорий проживания в республике [21]. Кроме того, у детей хронические гепатиты протекают с незначительными невыраженными клиническими проявлениями, что затрудняет своевременное выявление заболевания и приводит к более выраженным последствиям инфицирования. Дополнительно отмечается тенденция к более тяжелому течению заболевания у детей коренной национальности региона [22, 23]. Все перечисленное определяет актуальность разработки мероприятий по снижению уровня заболеваемости детского населения Республики Саха (Якутия) хроническими вирусными гепатитами. В качестве таких мероприятий предлагаются оптимизация скрининга и программ комплексной вакци-нопрофилактики, создание республиканского гепа-тологического центра по предупреждению развития осложнений вирусных гепатитов [23, 24].

Согласно Стандарту специализированной медицинской помощи, утвержденному приказом Минздрава России № 877н, детям при хронических вирусных гепатитах на территории Российской Федерации регламентированы перечень предоставляемых медицинских услуг и лекарственных препаратов, назначаемых данной категории больных [25]. Создан Национальный реестр больных вирусными гепатитами с целью оптимизации существующей системы эпидемического надзора за болезнями и оказания специализированной медицинской помощи больным с гепатитами В , С и D . Реестр представляет собой медицинскую информационную систему, направленную на выполнение таких задач, как:

• —    регистрация больных с впервые выявленными случаями заболеваемости вирусными гепатитами, а также случаями реинфекции среди ранее зарегистрированных пациентов;

• —    сбор данных о факторах риска и путях передачи инфекции;

• —    сбор данных о сопутствующих заболеваниях;

• —    информацию о результатах выполненных лабораторных и инструментальных исследований, о результатах противовирусной терапии;

• —    мониторинг и оценка эффективности противовирусного лечения;

• —    мониторинг ключевых показателей оценки динамики заболевания;

— возможность доступа к информационным материалам по вирусным гепатитам (рекомендации по диагностике и лечению, законодательная база и др.).

Ведение такого реестра по состоянию на 2019 г. осуществлялось в 73 из 85 регионов России [26].

Распоряжением Правительства РФ от 02.11.2022 №3306-р был утвержден План мероприятий по борьбе с хроническим вирусным гепатитом C на территории Российской Федерации до 2030 г., согласно которому в такие мероприятия входят информирование граждан по вопросам профилактики и возможностей заражения, мероприятия по профилактике и лечению населения, а также мероприятия по совершенствованию учета случаев заболевания и вопросов оказания медицинской помощи пациентам с гепатитом C [27].

В настоящее время терапия всех вирусных гепатитов включает следующие направления:

• —    создание охранительно-щадящего режима с соблюдением постельного режима в острый период заболевания;

• —    соблюдение питьевого режима с ограничением жидкости в сутки и исключением газированных и консервированных напитков;

• —    соблюдение диеты с учетом регулярности приема пищи с приемом щадящих к печени продуктов.

Хронический вирусный гепатит D по инфицированию аналогичен гепатиту B , однако характеризуется отсутствием фекально-орального механизма передачи. Профилактика заболеваемости данным типом гепатита заключается в вакцинации против гепатита B .

Противовирусная терапия при лечении хронического вирусного гепатита B у детей направлена на снижение вирусной нагрузки и уменьшение активности патологического процесса, протекающего в печени, а также на нормализацию содержания аланинтрансферазы. В долгосрочный период специализированная медицинская терапия при хроническом гепатите B направлена на профилактику его дальнейших осложнений в виде гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза печени. Назначаются а-интерфероны, оказывающие иммуномодулирующее, прямое противовирусное и антифибротическое действие (в частности, Роферон ® -А, а для детей в возрасте до 2 лет — Виферон ® в виде ректальных суппозиториев). Терапия назначается с обязательным учетом принятых стандартных схем и доз лечения, возрастных и соматометрических особенностей пациента, а также с учетом имеющихся в каждом конкретном случае прогностических факторов эффективности терапии интерферонами, к числу которых относятся следующие показатели: небольшая (от 6 мес. до 2 лет) продолжительность заболевания, женский пол, наличие горизонтального пути инфицирования, высокая активность аланинтранс-феразы, отсутствие иммунодефицитного состояния и др. Эффективность специализированной терапии осуществляется исходя из имеющихся критериев эффективности, по которым определяют наличие первичной (полной и частичной) ремиссии заболевания, наличие стабильной ремиссии либо отсутствие ремиссии после 3-6 мес. терапии, либо наличие рецидива (раннего и позднего). Помимо интерферонов, в качестве противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом B применяются нуклеозидные аналоги (ламивудин у детей старше 3 лет) [28, 29].

При хроническом гепатите C основные препараты, применяемые в педиатрической практике, назначаемые с возраста 3 лет, — препараты интерферона и рибавирина, а также их комбинации (комбинация интерферона альфа-2Ь и рибавирина). Выбор препарата и продолжительность его назначения определяются с учетом возраста пациента, массы его тела и в зависимости от определенного генотипа вируса и динамики течения заболевания на фоне приема лекарственных препаратов, с отменой препаратов на стадии ремиссии для минимизации возможных побочных эффектов назначенной медикаментозной терапии. Наиболее распространенным подходом является назначение противовирусной терапии в подростковом возрасте с целью минимизации нежелательных побочных эффектов [30].

В настоящее время разработан перечень препаратов, одобренных Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициоло-гов (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) при лечении хронического вирусного гепатита C с отложенной медикаментозной терапией в младших возрастных группах. В рекомендациях Американской ассоциации изучения заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD), Европейской ассоциации по исследованию печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) отмечается, что детям от 3 до 11 лет рекомендуется проведение медикаментозного лечения вне зависимости от тяжести заболевания с применением безинтер-фероновых схем терапии с целью предотвращения нежелательных побочных реакций данного вида терапии. Детям от 12 лет и старше вне зависимости от тяжести заболевания показано медикаментозное лечение с учетом генотипа вирусного гепатита C и наличием или отсутствием медикаментозной терапии в анамнезе [31–33].

В настоящее время основные исследования, касающиеся аспектов оказания специализированной медицинской помощи детям с хроническими вирусными гепатитами, направлены на поиск эффективных препаратов и схем противовирусной терапии с минимизацией возможных побочных эффектов и увеличением эффективности проводимого лечения. Так, рассматриваются возможности применения комплексной терапии с использованием противовирусных препаратов, способных оказывать как непосредственно противовирусное действие, так и торможение развития фиброза печеночной ткани [34], в том числе для предупреждения передачи инфекции от матери ребенку [35, 36]. Отмечается, что профилактика вертикальной передачи вирусного гепатита B вследствие материнской виремии наряду с мерами по пассивной и активной иммунопрофилактике гепатита B при рождении есть ключевые стратегии в глобальной элиминации инфекции [37]. Изучаются возможности использования безинтерфероновой противовирусной терапии [38]. В качестве возможных методов элиминации вирусных гепатитов в детской популяции рассматриваются возможности обеспечения профилактики передачи гепатита B от матери к ребенку, вакцинация, меры профилактики заражения гепатитами горизонтальным путем, а также разработка высокоэффективных методов диагностики вирусных гепатитов и эффективной фармакотерапии (исследования в области разработки эффективных лекарственных препаратов и схем лечения) [39–41].

Заключение. Одна из актуальных проблем здравоохранения — сдержать угрозу распространения хронических вирусных гепатитов в детской популяции. Раннее начало заболевания (в детском возрасте) и его хроническое течение определяет развитие выраженных осложнений, сохраняющихся на протяжении всей последующей жизни человека, что сказывается на уровне его жизни и экономической нагрузке на государство. Решение данной проблемы рассматривается с точки зрения возможностей предупреждения инфицирования детей вирусными гепатитами, своевременной диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов в детской популяции, при этом риски от предстоящей терапии должны быть тщательно взвешены и сопоставлены с возможными преимуществами. Кроме того, отмечается актуальность регулярного наблюдения детей с хроническими вирусными гепатитами узкими специалистами.

Современные тенденции оказания специализированной медицинской помощи при вирусных гепатитах В , С и D в детской популяции должны быть основаны на комплексном подходе, подразумевающем контроль течения заболевания и применение высокоэффективных и безопасных для здоровья ребенка лекарственных препаратов.

Вклад авторов: авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.