Современные возможности безынтерфероновой терапии HCV-инфекции опыт реальной клинической практики. Сравнение неинвазивных методов оценки фиброза печени

Введение. Вирусный гепатит С является одной из глобальных проблем здравоохранения во всем мире. По данным ВОЗ, около 2 % населения земного шара инфицировано вирусом гепатита С, что составляет не менее 150–170 млн чел., из них 5 млн проживает в России [1].

В нашей стране ежегодно регистрируется около 40 млн случаев инфекционных заболеваний, экономический ущерб от которых составляет более 18 млрд рублей в год. В мире от инфекционных болезней ежедневно умирает до 45 тыс. чел. [2].

Отсутствие данных об истинной распространенности хронических вирусных гепати- тов и смертности от них не позволяет рассчитывать и планировать необходимые объемы финансирования из средств федерального бюджета, бюджетов субъектов Российской Федерации и фондов обязательного медицинского страхования для диагностики, лечения и оказания специализированной медицинской помощи больным, а также затрудняет разработку эффективных программ профилактики парентеральных вирусных гепатитов [3].

Прирост заболеваемости хроническим гепатитом С у пациентов старше 40 лет является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении исходов болезни, поскольку с увеличением возраста и длительности заболевания повышаются скорость прогрессирования цирроза печени и частота развития гепатоцеллюлярной карциномы [4, 5].

Социально-экономический ущерб, обусловленный ростом заболеваемости хроническим гепатитом и таких его последствий, как цирроз печени, гепатокарцинома, в нашей стране огромен.

С 2018 г. отмечается переход от интерфе-роновых схем лечения к безынтерфероновым (в связи с включением их в перечень ЖНВЛП). Наиболее закупаемыми препаратами прямого противовирусного действия в РФ в 2019 г. стали дасабувир и омбитасвир + паритапре-вир + ритонавир (3D-терапия), предназначенные для лечения только 1-го генотипа, вне зависимости от субтипа вируса [6].

Основная цель терапии – достижение устойчивого вирусологического ответа после курса противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия, который в различных исследованиях в разных странах мира достигает 97 % случаев [7, 8]. Устойчивый вирусологический ответ соответствует излечению от вирусного гепатита С, поздний рецидив может происходить менее чем в 0,2 % случаев после 24 нед. наблюдения [9]. Устойчивый вирусологический ответ обычно ассоциируется с биохимическим ответом (нормализация ферментов, улучшение функции) и регрессом фибротизации печеночной ткани, что приводит к снижению развития цирроза печени [10–13].

Современная классификация хронических воспалительных заболеваний печени предполагает не только определение этиологического фактора и степени активности некровоспали-тельного процесса, но и указание стадии заболевания, которая определяется фиброзом.

Существует несколько методов определения степени фиброза. Золотым стандартом является инвазивный метод – пункционная биопсия печени. Однако в широкой клинической практике биопсия имеет некоторые ограничения из-за травматичности и дороговизны метода. Как правило, пункционная биопсия проводится однократно с целью первичной диагностики заболевания, и оценка динамики течения болезни в будущем становится затруд- нительной. Из-за этого в последние годы активно развивается другое направление – неинвазивные инструментальные методы: эласто-графия, эластометрия и определение сывороточных маркеров фиброза печени (биохимические показатели крови).

Цель исследования. Определение эффективности безынтерфероновой терапии; сравнение эффективности неинвазивных методов диагностики фиброза печени при хроническом гепатите С.

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 63 пациента, прошедших курс терапии препаратами прямого противовирусного действия дасабувир и омби-тасвир + паритапревир + ритонавир в сочетании с рибавирином и без него в зависимости от субтипа 1-го генотипа вируса гепатита С и стадии фиброза печени.

До начала противовирусной терапии у всех пациентов оценена стадия фиброза методом эластографии. В основе данного метода лежит механическая компрессия, по результатам которой формируется цветовая картограмма эластичности. После окончания лечения у 27 пациентов выполнена оценка стадии фиброза печеночной ткани методом вибрационно контролируемой транзиентной эласто-метрии на аппарате FibroScan® 530 Compact (Echosens, Франция) с ультразвуковым датчиком (М+ и XL+). Аппарат состоит из компьютерного и аппаратного блоков с вмонтированным сенсорным монитором и двумя датчиками. Два вида датчика разработаны для пациентов с различной массой тела. В ультразвуковом датчике автоматическое движение поршня вызывает однотактный импульс 50 Гц с контролируемой силой нажатия. В зависимости от типа датчика транзиентная сдвиговая деформация распространяется в глубину печени, для датчика М+ глубина проникновения составляет от 25 до 65 мм, для XL+ данный диапазон равен 35–75 мм. Для оценки выраженности фиброза использовались референсные значения эластичности печени, предложенные производителем: до 7,1 кРа – стадия F0-F1 по шкале METAVIR; от 7,2 до 9,4 кРа – стадия F2; от 9,5 до 12,4 кРа – стадия F3; более 12,5 кРа – стадия F4 по шкале METAVIR [14–16].

В качестве сывороточных маркеров фиброза использовались индексы APRI, AAR, FIB-4, MDA и Forns' index – те индексы, значения для расчета которых можно получить в процессе рутинного обследования больного, но их применение после курса противовирусной терапии невозможно [17].

Индекс APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio index) – отношение АСТ к количеству тромбоцитов:

APRI =

АСТ/

/ верхний предел АСТ тромбоциты (1°9/л)

х 100.

Метаанализы показывают, что с помощью этого индекса можно идентифицировать фиброз, связанный с гепатитом С, с умеренной степенью точности [18].

AAR: AST/ALT ratio – отношение уровня АСТ к АЛТ. Определение отношения АСТ/АЛТ используется как метод оценки тяжести не только вирусных гепатитов, но и многих хронических заболеваний печени. В 1988 г. соотношение АЛТ/АСТ было предложено как индикатор тяжести цирроза, при этом утверждалось, что показатели АСТ/АЛТ>1 свидетельствуют уже о циррозе [19]. Вместе с этим AAR применим и для прогнозирования (в течение одного года) течения цирроза, а гистологически определяемое прогрессирование сопровождалось повышением соотношения АСТ/АЛТ [20].

Индекс FIB-4 высчитывают по формуле с использованием уровней АЛТ/АСТ, количества тромбоцитов, возраста пациента:

FIB - 4 =

Возраст (лет)хАСТ

тромбоциты (1°9/л)х^АЛТ

Данный индекс с высокой вероятностью позволяет исключить или подтвердить продвинутые стадии фиброза печеночной ткани [18, 19, 21].

Forns' index рассчитывается по уровням ГГТП, холестерина, количеству тромбоцитов, возрасту пациента [19]:

Индекс Forns = 7.811 — 3.131 х ln тромбоциты + + 0,78 х ln ГГТП + 3,467 х ln возраст — 0,014 х х холестерин (мг/дл).

В качестве основных параметров расчета MDA используются пять стандартных биомаркеров: альбумин, тромбоциты, щелочная фосфатаза, АЛТ, АСТ:

MDA = (0,3 х альбумин(^г/_л) + 0,05 х х тромбоциты (10⁹/_л)) — (0,014 х Щф(^МЕ/_л) + + 6—+14).

АЛТ     7

Для расчета статистической достоверности динамики биохимических показателей ис- пользовали парный критерий Стьюдента. Достоверными считали результаты при p<0,01.

Благодаря приказу Министерства здравоохранения и социального благополучия Ульяновской области № 216-р от 01.02.2018 мы имели возможность пролечить пациентов с хроническим гепатитом С препаратами прямого противовирусного действия за счет средств ОМС.

Результаты и обсуждение. Было пролечено 63 пациента: 33 мужчины (52,38 %) и 30 женщин (47,62 %).

Среди мужчин преобладали лица 50– 59 лет – 9 чел. (27,27 %), в равном соотношении представлены возрастные группы 30– 39 лет и 40–49 лет – по 8 чел. (по 24,24 % в каждой группе).

Среди женщин также превалировали лица 50–59 лет – 11 чел. (36,67 %), второе место занимала возрастная группа 40–49 лет – 8 чел. (26,6 %), в возрастные группы 30–39 лет и 60–69 лет вошли по 4 чел. (по 13,3 %).

По степени активности процесса большинство пациентов в обеих группах – это больные с умеренной степенью активности: 24 женщины (80 %) и 23 мужчины (69,7 %).

По степени фиброза среди женщин в равном соотношении находились пациентки с выраженной стадией фиброза F3 и F4 по шкале METAVIR – по 7 чел. (по 23,34 % в каждой группе), мужчин со стадией фиброза F4 по шкале METAVIR было 9 чел. (27,27 %) и с умеренной стадией фиброза F3 по шкале METAVIR – 8 чел. (24,24 %). Не ответивших ранее на терапию интерферонами оказалось по 4 чел. как в группе мужчин, так и в группе женщин (12,12 и 13,33 % соответственно).

Мужчин с нормальным индексом массы тела было 12 чел. (36,36 %), избыточный вес и 1-я степень ожирения встретились в одинаковом соотношении – по 9 чел. (27,27 %). Подобная картина наблюдалась у женщин: 13 пациенток с нормальным индексом массы тела (43,3 %) и 7 пациенток с избыточной массой тела (23,33 %).

У 100 % пациентов наблюдались жалобы диспепсического характера, у 28 мужчин (84,85 %) и 30 женщин (100 %) преобладали также жалобы астеновегетативного характера.

По данным эластографии преобладали пациенты с фиброзом F3 по шкале METAVIR – 26 и 23 % среди мужчин и женщин соответственно, а также F4 по шкале METAVIR – по 26 % в обеих группах.

Среднее значение индекса APRI составило 0,77 (диапазон от 0,076 до 3,122). Чувствительность метода для выявления значительного фиброза (F2-F4 по шкале METAVIR) составила 58,33 %, специфичность – 66,67 %. Высоким оказалось положительное предсказывающее значение индекса – 82,35 %.

Среднее значение индекса AAR составило 0,91 (диапазон от 0,4 до 3,031). Значение AAR≥1, являющееся предиктором цирроза печени, было зафиксировано у 17 пациентов. Чувствительность метода составила 35,71 %, специфичность – 74,47 %.

При расчете индекса FIB-4 оказалось, что он более чувствителен как отрицательный предиктор фиброза: значение индекса менее 1,45 доказывало отсутствие значимого фиброза

(F3-F4 по шкале METAVIR) с чувствительностью 87,5 % и специфичностью 70,59 %. С другой стороны, значение более 3,25 определяло фиброз со 100 % специфичностью, однако чувствительность метода составила лишь 11,76 %.

Индекс Forns эффективен как отрицательный предиктор (значение менее 4,2 исключает фиброз стадий F2-F4 по шкале METAVIR с вероятностью 80,95 %). Чувствительность и специфичность метода в целом оказались невысоки.

Эффективность индекса MDA в диагностике также оказалась невысока: метод обладал точностью всего 50 %. С другой стороны, достаточно высоким было его отрицательное предсказывающее значение – 84,21 % [22]. Следовательно, индекс достаточно достоверен как предиктор отсутствия цирроза печени, но в случае получения значения, соответствующего циррозу, его необходимо перепроверять.

При проведении эластометрии было обнаружено, что средние показатели были меньше, чем при проведении эластографии (6,71 и 8,34 кРа соответственно). Предполагается, что это связано с проведенной у пациентов противовирусной терапией (рис. 1).

1  2  3  4  5  6  7  8  9  10 11  12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Количество пациентов / Number of patients

—♦— Эластометрия / Elastometry    —■— Эластография / Elastography

Рис. 1. Динамика эластометрии и эластографии

Fig. 1. Elastometry and elastography dynamics

Непрямые маркеры фиброза удобны тем, что для их подсчетов достаточно рутинных обследований пациента. Точность этих маркеров невысока, но они позволяют с высокой достоверностью определить поздние стадии фиброза печени (F3-F4 по шкале METAVIR), поэтому они подходят для первичного суждения о состоянии пациента. Для получения наиболее достоверных результатов необходимо использовать комплексный подход – проводить расчет индексов и использовать эластометрию или эластографию.

У пролеченных пациентов преобладала сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы (29 %), желудочно-кишечного тракта (14 %), опорно-двигательного аппара- та (13 %), а также нервной и мочеполовой систем (по 8 %). Патология сердечно-сосудистой системы была представлена следующими заболеваниями: артериальная гипертензия (65 %), хроническая сердечная недостаточность и мерцательная аритмия (по 9 %), пороки (5 %), протезирование клапанов, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца и стенокардия (по 4 %).

После проведенной терапии с высокой степенью доказательности был получен биохимический ответ – снижение уровня трансаминаз у мужчин и женщин, увеличение уровня протромбина, снижение общего билирубина (табл. 1).

Таблица 1

Table 1

Биохимический ответ у мужчин и женщин, прошедших курс противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия

Biochemical response in men and women treated with direct antiviral therapy

Показатель Parameter	Старт Starting therapy		Завершение терапии Ending therapy		р
	Женщины Women	Мужчины Men	Женщины Women	Мужчины Men
АЛТ, ед./л ALT, u/l	57,37	69,24	15,83	21,86	p<0,001
АСТ, ед./л AST, u/l	54,77	60,06	19,35	24,78	p<0,001
Общий билирубин, мкмоль/л Total bilirubin, mcmol/L	24,7	15,62	19,91	14,74	p<0,01
ГГТП ед./л GGT, u/l	47,71	75,13	17,92	22,28	p<0,001
Протромбин, % Prothrombin, %	95,48	88,52	97,72	90,66	p<0,01

Был получен вирусологический ответ: на 4-й нед. у мужчин в 3,2 % случаев определялась вирусная нагрузка ниже 150 коп./мл с полной эрадикацией вируса по завершении терапии, у женщин на 4-й нед. в 3,5 % случаев определялась вирусная нагрузка ниже 750 коп./мл с полной эрадикацией вируса по завершении курса терапии. Получен 100 % вирусологический ответ. Отмечен регресс по степени фиб-ротизации печеночной ткани.

Схема 3D-терапии имеет хороший профиль безопасности: не было отмечено нежелательных явлений терапии, приводивших к ее отмене или досрочному прекращению, все пациенты удовлетворительно перенесли терапию, несмотря на тяжесть коморбидной патологии.

Заключение. Применение препаратов прямого противовирусного действия («Ви-кейра Пак») привело к существенному улуч- шению результатов лечения хронического гепатита С, обеспечив достижение устойчивого вирусологического ответа у всех пациентов с 1-м генотипом.

Ни у одного из пациентов при приеме «Викейра Пак» не было серьезных нежелательных явлений, у всех пролеченных пациентов терапия не была окончательно отменена в связи с нежелательными явлениями. Устойчивый вирусологический ответ составил 100 %. Был получен биохимический ответ со значимым снижением аминотрансфераз.

Наиболее специфичным и чувствительным индексом для определения фиброза пече- ночной ткани был Fib-4, в особенности для исключения продвинутых стадий фиброза. Также диагностическая ценность установлена у индекса APRI. Индексы Forns и MDA оказались малоинформативны.

Внедрение новых безынтерфероновых схем позволяет оптимизировать оказание медицинской помощи пациентам с HCV-инфекцией, что в реальной жизни будет приводить к эрадикации вируса, благоприятно сказываться на психологическом здоровье пациентов, снимать стигматизацию с данной группы населения, что с социально-этиологической, экономической точки зрения выгодно государству.