Современные возможности диагностики вазоспастической стенокардии: провокационное интракоронарное тестирование

Вазоспастическая стенокардия подразумевает преходящий стеноз эпикардиальной коронарной артерии (артерий) за счет повышения ее (их) тонуса, приводящий к значительному ограничению коронарного кровотока и в конце к ишемии миокарда. Эпидемиологические данные демонстрируют значительные различия в распространенности вазоспастической стенокардии в разных странах. Например, встречаемость вазоспастической стенокардии, по-видимому, выше в японской популяции, чем в западной. Диагноз «вазоспастическая стенокардия» среди больных со стенокардией, по данным японских исследователей, ставят в 40% случаев [1, 2].

Кроме того, частота многососудистого спазма (спазм не менее 2 коронарных артерий) путем провокационного тестирования японского (24,3%) [3] и тайваньского населения (19,3%) [4] заметно выше, чем у европеоидов (7,5%) [5].

Коронарный вазоспазм является важным и часто игнорируемым механизмом при болях, похожих на ангинозные. Современные исследования показали серьезные сопутствующие неблагоприятные исходы при спазме коронарных артерий, в том числе острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, различные нарушения ритма и смерть [6]. Инфаркт миокарда и угрожающая жизни аритмия может произойти в 25% случаев [6]. Анализ базы данных Medline Cochrane Database of Systematic Reviews до июня 2004 г. выявил у 10% женщин с инфарктом миокарда интактные коронарные артерии или артерии с незначимым стенозированием по данным результатов ангиографии. У мужчин этот показатель достигает 6%. Ишемия с подъемом сегмента ST при необструктивном атеросклеротическом поражении коронарных артерий чаще развивается у женщин (до 20%) [7].

Prinzmetal M. впервые в 1959 г. описал несколько прогностических факторов вазоспастической стенокардии, в том числе курение, органический коронарный стеноз и многососудистый спазм. Согласно последним исследованиям [8], причинами коронарного вазоспазма являются эндотелиальная дисфункция и первичная гиперчувствительность гладкомышечных клеток стенки коронарной артерии. Основными причинами гиперчувствительности этих клеток считаются следующие факторы: воспаление, курение, этническая принадлежность, окислительный стресс, генетический полиморфизм, действие симпатической и парасимпатической нервной системы [9].

@ (D

Статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0.

Поставить диагноз трудно, учитывая быстротечность коронарного спазма, что может потребовать более сложных диагностических методов. В статье проводится обзор методик провокационного тестирования для диагностики спазма коронарных артерий.

Предложенные ранее неинвазивные немедикаментозные тесты для диагностики вазоспастической стенокардии, включающие электрокардиограмму в 12 стандартных отведениях (во время приступа), холтеровское мониторирование, тестирование с физическими упражнениями, холодовую провокацию, а также тестирование с гипервентиляцией, потеряли актуальность с учетом низкой чувствительности и специфичности [10]. В настоящее время оправданно закрепил позиции метод с использованием лекарственных препаратов.

Провокационное медикаментозное тестирование коронарных артерий первоначально выполняли у постели больного только с использованием электрокардиографии (ЭКГ). Однако после осложнений провокационное тестирование в клинической практике используют только во время селективной коронарографии, когда спазм можно быстро обнаружить и купировать интракоронарным введением нитратов и спазмолитиков [11].

Множество фармакологических агентов используют для исследования спазма коронарных артерий. С этой целью применяют эргоновин, ацетилхолин, нейропептид Y и допамин [12–15]. Тем не менее относительно большое количество исследований поддерживают использование эргоновина и ацетилхолина.

Эргоновин, как и другие алкалоиды спорыньи, производит артериальную вазоконстрикцию со стимуляцией альфа-адренергических и серотониновых рецепторов, а также ингибирование релаксации эндотелия [16].

Ацетилхолин действует на эндотелий и гладкую мускулатуру сосудов через мускариновые рецепторы, у здорового эндотелия активация ацетилхолином приводит к вазодилатации, однако в условиях эндотелиальной дисфункции эндотелиальные клетки производят недостаточное количество оксида азота, являющегося мощным релаксантом гладкой мускулатуры, что приводит к спазму кровеносных сосудов, а не дилатации [17].

В отношении интракоронарного введения препаратов существует несколько протоколов, используемых разными авторами. Одна из распространенных в мировой клинической практике методик введения эргоновина и ацетилхолина предложена корейскими авторами и представлена ниже [2, 18].

Методика интракоронарного тестирования на выявление вазоспазма

Фармакологическую методику провокации спазма коронарных артерий осуществили посредством интракоронарной инъекции ацетилхолина или эргоновина во время коронарографии в соответствии с инструкцией.

Ацетилхолин по 20–50 мкг вводят поэтапно в левую и правую коронарные артерии в течение 20 секунд с интервалом в 3–5 мин между инъекциями. Эргоновин по 20–60 мкг вводят поэтапно в левую и правую коронарные артерии в течение 2–5 мин.

Контрольную коронарографию производят через 1 мин после каждой инъекции этих препаратов либо в случае боли в грудной клетке и/или обнаружения ишемических изменений на ЭКГ. Выбор препарата и последовательность диагностики артерий (сперва левая или правая) оставлены на усмотрение врачей. Провокационные пробы целесообразно проводить через 24 ч после последнего приема блокаторов кальциевых каналов и нитратов [2, 18].

Положительным ответом на провокацию ацетилхолином или эргоновином считается временный спазм коронарной артерии (>90% по сравнению с исходным диаметром артерии) с признаками и симптомами ишемии миокарда (стенокардия/изменения сегмента ST) [2].

В научной литературе описано множество методик интракоронарного тестирования на выявление вазоспазма. Ниже приведены основные наиболее часто используемые протоколы.

• 1.    Внутрикоронарно непрерывно медленно вводят ацетилхолин 25–50 мкг в правую и 25–100 мкг в левую коронарную артерию [2].

• 2.    Интракоронарное болюсное введение 20–60 мкг эргоновина в правую и левую коронарные артерии используют некоторые исследователи [2], в то время как другие применяют болюсное введение препарата по 25–300 мкг с использованием 5-минутного интервала [19].

• 3.    Японские специалисты выполняют интракоронарные инъекции ацетилхолина в дозировке 20 и 50 мкг для правой и от 20, 50 и 100 мкг для левой коронарной артерии в течение 20 секунд с 3-минутным интервалом между инъекциями, в соответствии с оригинальным методом Yasue H. и Okumura K. Кроме того, они используют максимальную дозу 80 мкг для правой и 200 мкг для левой коронарной артерии, если первые инъекции не вызывали спазм коронарных артерий [20].

Miwa K., Goto M., Lee J.D. и др. в исследованиях применяли дозы ацетилхолина от 20 до 100 мкг [21]. Мак- симальную дозу ацетилхолина 50/100 мкг для правой/ левой коронарной артерии рекомендует Японское общество кардиологов (Руководство по диагностике и лечению пациентов с вазоспастической стенокардией) (JCS 2013)) [22].

Проба с эргоновином или ацетилхолином относительно безопасна. Побочные эффекты не угрожают жизни и в основном проявляются головной болью и тошнотой, но все же проба потенциально может привести к опасным для жизни осложнениям, в том числе желудочковым аритмиям, полной AV-блокаде, некупи-руемому коронарному спазму, а также инфаркту миокарда. Тестирование на вазоспастическую стенокардию следует проводить с осторожностью обученному и опытному персоналу [18].

Во Франции провели групповое исследование, включившее 1 089 пациентов, рутинно подвергшихся провокационному тестированию эргоновином во время коронарографии при подозрении на ишемию. Исследователи обнаружили, что у 12,3% пациентов провокационная проба была положительная [5].

Спровоцированный спазм часто встречается у пациентов со стенокардией покоя (38%) и недавно перенесенным инфарктом миокарда (20%), в меньшей степени с симптомами стенокардии при физической нагрузке (4,3%) и атипичной стенокардии (1,2%). Примечательно, что у 59% эпизод вазоспазма произошел при фиксированных стенозах коронарных артерий [5].

Harding M.B. и соавт. провели крупное североамериканское исследование по оценке 3 447 пациентов с ишемической болезнью сердца при стенозе коронарной артерии менее 50% и отсутствием ранее документированной вазоспастической стенокардии. У 4% пациентов был положительный результат инвазивного тестирования эргоновином. По сравнению с французским исследованием в данной работе использовали более низкие дозы эргоновина [23].

Yasue H. и др. оценивали чувствительность интракоронарного введения ацетилхолина при провоцировании спазма коронарных артерий. Все 27 обследованных пациентов имели спазм коронарных артерий на основании симптомов стенокардии покоя с соответствующими изменениями сегмента ST на ЭКГ. Инъекции ацетилхолина индуцировали спазм коронарных артерий у 25 из 27 (93%) больных [24].

Okumura K. и др. исследовали влияние интракоронарного тестирования ацетилхолином у 70 больных с вазоспастической стенокардией и у 93 больных с от- сутствием вазоспастической стенокардии или стенокардии покоя. Авторы сообщили об уровне чувствительности в 90 и 99% специфичности [14].

В более крупном исследовании под руководством Sueda S. оценивали частоту спазма при интракоронарном введении ацетилхолина у 685 пациентов, подверженных селективной коронарографии. В итоге спазм коронарных артерий обнаружили у 221 пациента (32,3%) [25].

Тестирование эргоновином часто сравнивают или используют в сочетании с ацетилхолином. Sueda S. и др. выполняли интракоронарное введение ацетилхолина и эргоновина 171 пациенту, который имел стеноз коронарных артерий менее 50% [26]. В результате не найдено различий в провоцировании спазма между 2 препаратами (ацетилхолин 33% по сравнению с эргоновином 32%, р = NS). Ацетилхолин спровоцировал более рассеянный и дистальный спазм, эргоновин — более локальный. Не наблюдали серьезных или необратимых осложнений [26].

В другом исследовании ретроспективно анализировали 1 508 случаев положительного провокационного тестирования (873 — ацетилхолином, 635 — эргоновином) [27]. Исследователи не обнаружили разницы между препаратами для провокационной пробы, но выявили, что число спазмов значительно выше с ацетилхолином, чем с эргоновином, у больных с неишемической болезнью сердца (11,0 против 6,4%, p<0,05). Кроме того, мультифокальные, а также не связанные со стенозами спазмы спровоцированы чаще в группе ацетилхолина. Различные осложнения замечены в большей степени при использовании ацетилхолина по сравнению с эргоновином (1,4 против 0,2%). Тем не менее не выявили серьезного (смерть, инфаркт миокарда) или необратимого осложнения.

Sueda S. и др. также исследовали полезность комбинированной провокации с помощью ацетилхолина и эргоновина [28]. Выполнили три последовательных тестирования с ацетилхолином, эргоновином и сочетанным введением препаратов, что исключает пропуск пациентов с положительным результатом между тестированиями. Значительно большее число спазмов коронарных артерий индуцировали у пациентов со стенокардией покоя и проявлениями ишемии (98% случаев спровоцированного спазма) по сравнению с пациентами при атипичной стенокардии и без признаков ишемии (8% случаев спровоцированного спазма). Ишемия доказана изменениями ЭКГ-критериев. В случаях со стенокардией покоя ацетилхолин спровоцировал спазм коронарных артерий в 55%, эргоновин спровоцировал спазм в 33%, а сочетанное тестирование вызвало спазм у 92% остальных пациентов. Не зарегистрировали серьезных осложнений. Также Sueda S. и др. доказали то, что спазм коронарных артерий, индуцируемый провокационной пробой, коррелирует с провоцированием артерии сердца, ответственной за элевацию сегмента ST во время ишемической атаки [29]. Обследовали 42 пациента, в основном мужского пола, с вариантной стенокардией и недавним инфарктом миокарда с подъемом ST-сегмента, вызванным предположительно спазмом коронарных артерий. Корреляция с ацетилхолиновым тестом составила 78,6% для всех пациентов и 80,0% для всех участков с подъемом ST-сегмента. Путем добавления эргоновина после ацетилхолина корреляция увеличилась до 95,2% для всех пациентов и 95,6% для всех участков с подъемом ST-сегмента.

При тестировании на спазм коронарных артерий особенно важна группа пациентов, переживших внезапную остановку сердца и не имеющих патологии сердечно-сосудистой системы. Исследования показывают, что спазм коронарных артерий может вызвать летальные аритмии и привести к внезапной остановке сердца [30, 31]. Igarashi Y. и соавт. изучали 14 пациентов, выживших после внезапной остановки сердца и не имевших атеросклеротического поражения коронарных артерий [32]. В итоге 5 пациентов этой группы имели положительный результат при провокации эргоновином. Пациенты, перенесшие внезапную остановку сердца, прошедшие диагностику на спазм коронарных сосудов и получившие лечение, имеют положительный прогноз. Chevalier P. и др. наблюдали 7 выживших пациентов после внезапной остановки сердца (с отсутствием в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний), у которых тестирование с эргоновином было положительным [33]. Лечение антагонистами кальция начали с дозы, определяемой путем титрования, которая в дальнейшем приводила к отрицательному результату тестирования. Все пациенты были курильщиками. За срок наблюдения 58 мес. пациенты, не бросившие курить во время лечения, имели возврат клинических проявлений, что подчеркивает эффективность лечения и важность управления факторами риска [33].

В клинической практике колоссальное значение имеет правильный подход к лечению пациентов с доказанной вазоспастической стенокардией. Антагонисты кальция играют основную роль в лечении вазоспастической стенокардии. Длительно действующие антагонисты кальция в высоких дозах (например, нифедипин 80 мг/сут., ам- лодипин 20 мг/сут., дилтиазем 360 мг/сут. или верапамил 480 мг/сут.) предложены в качестве начальной терапии. Специалисты рекомендуют индивидуально титровать дозу, при которой достигается адекватная реакция на лечение и неблагоприятные эффекты, такие как снижение артериального давления и частоты сердечных сокращений, минимальны [34]. Комбинация двух антагонистов кальция (дигидропиридинового и недигидропиридино-вого ряда) может потребоваться при выраженной симптоматике. Нитраты пролонгированного действия эффективны в предотвращении рецидивов спазма коронарных артерий, однако развитие толерантности к нитратам ограничивает их использование в качестве первой линии [9, 35]. Не поддающийся лечению спазм коронарных артерий, определяемый как отсутствие эффекта при лечении двумя антагонистами кальция и длительно действующими нитратами, отмечают примерно у 20% данной категории больных [35, 36]. Предполагается, что для этих пациентов стентирование коронарных артерий — альтернативный метод лечения. Gaspardone A. и др. сообщили, что стентирование коронарных артерий эффективно в борьбе с симптомами заболевания при 6 мес. наблюдения у 6 из 9 больных с доказанным спазмом коронарных артерий и резистентности к лекарственной терапии [39]. Хотя стентирование считается эффективным для купирования спазма коронарных артерий, клинические наблюдения доказывают, что коронарный вазоспазм может развиться в ранее не стентированных сегментах артерии. Чрескожное коронарное вмешательство в сочетании с медикаментозной терапией следует рассматривать только при спазме и гемодинамически значимых стенозах коронарных артерий, сопровождающихся ишемией миокарда [2, 35, 38, 40].

Информация о дальнейшем клиническом исходе чрескожного коронарного вмешательства при доказанном коронарном спазме ограничена [39]: неясно, будет ли полезно коронарное стентирование для предотвращения приступов стенокардии у пациентов с устойчивым к лекарственной терапии коронарным спазмом без коронарного стеноза [9, 37, 39].

Заключение

Ввиду сложности диагностики вазоспастической стенокардии уделяют недостаточное внимание. Постановка диагноза «коронарный вазоспазм» является важным вопросом в кардиологии, так как это определяет адекватную тактику ведения данной категории пациентов, что в свою очередь позволяет избежать жизнеугрожающих осложнений. Провокационное интракоронарное тестирование с использованием эргоновина и ацетилхолина является самым эффективным и безопасным диагностическим методом при данной патологии. Представляет интерес рутинное внедрение данной методики в клиническую практику стационаров, имеющих возможность эндоваскулярных коронарных вмешательств.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки.