Современные возможности первичной и вторичной профилактики рака молочной железы

Несмотря на десятилетия лабораторных, эпидемиологических и клинических исследований, заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) продолжает расти. По данной мировой статистики онкологическая патология обнаруживается у каждой 20 женщины [1]. Возросло число выполнения профилактических хирургических вмешательств в связи их высокой эффективностью у пациентов-носителей BRCA-мутации. Исследование профилактических возможностей для предотвращения РМЖ возрастает. В настоящее время нет определенного ответа на вопрос о причине возникновения РМЖ, так как это системное и многофакторное заболевание [2].

Цель работы - анализ современных возможностей и направлений развития первичной и вторичной профилактики РМЖ.

Обнаружено, что многие клинические и генетические факторы повышают риск развития РМЖ. Современные стратегии снижения риска развития патологии у женщин включают первичную профилактику: отказ от курения, использования экзогенных гормонов и чрезмерного воздействия ионизирующего излучения; поддержание нормального веса, физические упражнения, грудное вскармливание, здо- ровое питание и сведение к минимуму употребления алкоголя. Препараты химиопрофилактики доступны для лиц с высоким риском, хотя они недостаточно используются у таких женщин. Мастэктомия и/или двусторонняя овариэктомия являются разумными стратегиями для женщин с вредными мутациями в генах, резко повышающих риск развития РМЖ. В разработке находится множество стратегий профилактики РМЖ. Разрабатываемые персонализированные подходы сосредоточены на достижениях точной медицины, знаниях об иммунной системе и микроокружении опухоли, а также их роли в развитии рака. Успехи в понимании рисков и развития РМЖ позволяют исследователям целенаправленно ориентироваться на группы населения с конкретным анамнезом. Предпринимаются профилактические клинические испытания для оценки подходов к профилактике рака с использованием нескольких агентов в надежде на повышение эффективности по сравнению с отдельными препаратами. Наблюдается также тенденция к расширению использования химиопрофилактики РМЖ с доказанной эффективностью, в частности тамоксифена и ралоксифена [3]. Около 70% злокачественных новообразо- ваний (ЗНО) провоцируются экзогенными факторами, в частности для РМЖ – образ жизни женщины, ее питание и физическая активность. Чрезмерное употребление пи- щи с высоким содержанием жиров, алкоголя, недостаток физической нагрузки, избыточный вес – все это относят к факторам риска (табл. 1) РМЖ [4].

Таблица 1. Влияние на профилактику РМЖ устранения факторов риска образа жизни

У женщин менопаузального периода увеличение индекса массы тела на каждые 5 кг/м2 увеличивает риск развития РМЖ в постменопаузе на 12% [10]. Известно, что этанол влияет на концентрацию эстрогена с помощью нескольких механизмов (рисунок) [11]. В результате наблюдается уве- личение сывороточных концентраций эстрогенов в связи с повреждением гепатоцитов ацетальдегидом. Отмечено, накопление гидроксиметаболитов эстрагенов, не-завершение реакций их метилирования. Повышается уровень генотоксичных ка-техолэстрогенов [12].

Рисунок. Влияние этанола на метаболизм эстрогенов. Составлено по данным [11]

Ожирение связано с РМЖ в постменопаузе, а физические упражнения, эквивалентные бегу продолжительностью до 8 ч в неделю, снижают риск РМЖ непосредственно и за счет снижения ожирения. В Австралии употребление алкоголя может быть причиной 5,8% случаев РМЖ. Курение также относят к факторам риска развития РМЖ [2]. Избыточная масса тела является установленной причиной РМЖ в постменопаузе. По сравнению с женщинами со стабильным весом (±2 кг) женщины с устойчивой потерей веса ≥9 кг даже с небольшим обратным возвратом килограммов имели более низкий риск РМЖ. Устойчивая потеря веса, даже в небольших количествах, связана с более низким риском РМЖ у женщин в возрасте ≥50 лет [13]. Физическая активность может также снизить частоту рецидивов и увеличить выживаемость пациентов с РМЖ [14]. Выявлено, что большинство женщин имеет недостаточный уровень знаний о факторах риска РМЖ [15]. Необходимо повышать уровень осведомленности населения о возможностях первичной профилактики РМЖ, в том числе посредством коррекции питания, физической активности, вредных привычек [16]. Заболеваемость РМЖ увеличивается, несмотря на разработку и использование современных технологий диагностики и лечения, поэтому нужно по- вышать уровень осведомленности населения о причинах, течении, клинических проявлениях, необратимых последствиях заболевания [17]. Выявлено влияние фак- торов питания на профилактический эффект и уровень риска развития РМЖ (табл. 2).

Таблица 2. Влияние факторов питания на профилактику РМЖ [19, 20]

Выявлено, что поглощение железа было защитным, в то время как потребление сурьмы – фактором риска РМЖ у женщин с мутацией BRCA1 [19].

Выделяют также медицинские и профессиональные факторы риска РМЖ: длительное применение комбинированной заместительной гормональной терапии эст-рогенами/прогестероном и оральных контрацептивов, ионизирующее излучение (диагностическое, терапевтическое, профессиональное, в некоторых случаях их воздействие должно быть уменьшено) [2]. Мастопатия как фактор риска развития РМЖ в связи с общей этиологией нуждается в лечении. Установлено, что риск РМЖ минимален при непролиферативных формах мастопатии и существенно (в 2 и 4 раза) повышается при пролиферативной форме без атипии и с атипией, а также (до 12 раз) при предраковых изменениях (атипическая гиперплазия, карцинома in situ). Для профилактики РМЖ и лечения мастопатии рекомендуют препарат Мамоклам® – негормональный лекарственный препарат с органически связанным йодом [21, 22]. Важность доброкачественных заболе- ваний МЖ как маркера повышенного риска РМЖ остается недооцененной [23].

Профилактика РМЖ должна включать мероприятия, направленные не только на снижение риска рака, но и на выявление заболевания на ранней стадии (первичная и вторичная профилактика). Сегодня можно выявить женщин с высокими риском РМЖ и маммографической плотностью. Им следует предложить индивидуальный скрининг, а для первых – еще и первичные профилактические инициативы [24]. Маммография (ММГ) является наиболее информативным методом обследования молочных желез (МЖ) [25]. ММГ применяется для получения изображений МЖ с высоким разрешением (низкоэнергетические рентгеновские лучи, всего 20 мин. тестирования, не требуется контрастирования). У женщин в возрасте 50-70 лет наблюдалось значительное снижение смертности от РМЖ после скрининга с помощью ММГ, для возраста 40-49 лет показатель был незначительным. Гипердиагностика, несомненно, является серьезной проблемой ММГ, которую нельзя игнорировать во время профилактического скрининга РМЖ. Магниторезонансная томо- графия (МРТ) более чувствительна, чем ММГ, у женщин из группы высокого риска, особенно при выявлении инвазивной протоковой карциномы. Эффективность применения МРТ не зависит от плотности МЖ и имеет преимущества в выявлении скрытого первичного РМЖ, подмышечных узловых метастазов, остаточных опухолей после неоадъювантной химиотерапии или других небольших опухолей. Современные МРТ-сканеры могут измерять ткани размером до 0,5 мм. Нет никаких выявленных преимуществ МРТ в отношении результатов лечения пациентов: частота выявления рецидива ипсилатеральной опухоли МЖ и заболеваемости контралатеральным раком МЖ. Специфичность МРТ намного хуже, чем у ММГ, с частотой выявления 37-100%. Чувствительность МРТ может быть полезным выбором в группах высокого риска, когда результаты маммографии в норме [26]. Посредством ММГ и ультразвукового исследования (УЗИ) можно обнаружить опухоли размером от 3 мм и 5-6 мм соответственно. Метод микроволновой радиотермометрии (РТМ) позволяет выявить зоны риска развития ЗНО за 2-3 года до их появления на ММГ/УЗИ. Тепловые изменения обнаруживаются на стадии, предшествующей злокачественному росту, поэтому метод имеет большой потенциал для онкопрофилактики [25]. Метод используется в качестве дополнительного для визуализации скрытых поражений в пораженной и/или незатронутой контралатеральной МЖ [27]. Хотя традиционная пленочная ММГ имеет ограничения в обнаружении плотных молочных желез, цифровая ММГ может преодолеть этот недостаток. Выявлено, что метод обладает лучшими диагностическими показателями, чем пленочная ММГ, у женщин в пре- и перименопаузе с плотной грудью моложе 50 лет. УЗИ намного точнее, если оператор квалифицирован и опытен [26]. Более интенсивное наблюдение, включая ежегодную ММГ и МРТ МЖ (обычно чередуются каждые 6 месяцев), начиная с 25 лет или индивидуально, исходя из самого раннего возраста начала заболевания в семье, значительно улучшило раннее выявление РМЖ у пациенток с вредными мута- циями BRCA1 [28]. Вторичная профилактика включает самообследование МЖ, а также современные и более точные методы визуализации и профилактическое фармакологическое лечение [29]. Профилактика рецидивов РМЖ у женщин после аугментационной маммопластики с применением имплантов имеет свои трудности по причине наличия силиконового имплантата, приводящего к ухудшению возможностей применения традиционных методов лучевой (снижение уровня визуализации) и инструментальной диагностик [30]. Учитывая тот факт, что количество эстетических операций на МЖ с использованием эндопротезов увеличивается, а выявление новых случаев ЗНО не снижается, некоторые исследователи предполагают наличие связи аугментаци-онной маммопластики с последующим появлением ЗНО по причине неполноценного клинико-инструментального обследования [2]. Основной объем МЖ при выполнении ММГ перекрывает интенсивная тень от имплантата. Наиболее высокая (98,1%) точность для таких женщин отмечалась при исследовании МЖ посредством МРТ [30].

Разработаны препараты для вторичной профилактики, снижающие риск РМЖ, однако при разработке/тестирования новых профилактических средств необходимо учитывать барьеры, препятствующие принятию и соблюдению существующих лекарств для женщин с мутациями зародышевой линии высокого риска и без них [1, 29]. Профилактическая терапия селективными модуляторами рецепторов эстрогена (СМРЭ): тамоксифеном и ингибиторами ароматазы (ИА) существенно снижает риск РМЖ дольше периода активного лечения [21]. В отличие от хорошо зарекомендовавших себя и клинически реализованных программ снижения риска для носителей мутаций BCRA 1 и 2, аналогичные программы для женщин с другими причинами высокого риска затруднительны отчасти из-за менее точных оценок [31]. При выполнении химиопрофилактики рецептор эстрогена (РЭ) является основной мишенью, так как более 70% случаев РМЖ являются РЭ-позитивными формами. СМРЭ являются основным классом антиэстрогенных препаратов и действуют как агонисты, так и антагонисты РЭ [26]. При уровне прогнозируемого пятилетнего абсолютного риска ≥1,66% по инструменту оценки Национального института рака (BCRAT) в связи рекомендациями ASCO (Американское общество клинической онкологии) медицинским работникам рекомендуется обсудить химиопрофилактику РМЖ [31]. Химиопрофилактика тамоксифеном может снизить частоту рака, положительного на рецептор эстрогена (у 51% с высоким риском РМЖ), однако выявлены побочные эффекты применения препарата[2]. В исследовании влияния приема тамоксифена в дозе 20 мг/сут. у женщин с высоким риском развития рака (>1,7%) в течение 5 лет выявлено, что при приеме препарата частота случаев рака была в 1,7 раз ниже по сравнению с плацебо (24,8 и 42,5 случаев на 1 тыс. женщин в год соответственно) со снижением риска на 0,57 для инвазивного рака. Для женщин ≥50 лет статистически значимо при приеме препарата возрастают риски развития рака эндометрия и тром-эмболических осложнений. В другое исследование были включены здоровые женщины с приемом тамоксифена на протяжении 8 лет. Установлено, что слабый эстрогенный эффект препарата влияет на эндометрий, вызывая гиперплазию, полипы, рак эндометрия [32]. Тамоксифен имеет самые обильные клинические данные среди СМРЭ, может снизить риск инвазивного и неинвазивного РМЖ, снижает риск РЭ-положительного РМЖ более чем на 30% после 5 лет лечения, однако не наблюдалось значительного снижения РЭ-негативных опухолей. Риск рака эндометрия, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен повышается у пациенток, получающих тамоксифен, особенно среди женщин старше 50 лет. Поэтому препарат следует применять индивидуально, балансируя между его токсичностью и пользой [26]. Ралоксифен, который наряду с тамоксифеном также может уменьшать остеопороз, может использоваться у женщин в постменопаузе для снижения риска РМЖ, но не связан с развитием рака матки [2]. Ралоксифен (СМРЭ второго поколения) с меньшим количеством побочных эффектов был одобрен для лечения инвазивного рака РМЖ у женщин в постменопаузе. Однако препарат не оказывает влияния на протоковую и лобулярную карциномы in situ. Исследование испытаний тамоксифена и ралоксифена показало, что последний менее эффективен, чем первый. Также было обнаружено несколько СМРЭ третьего поколения (оспемифен, арзоксифен, лазофокси-фен, базедоксифен), но только исследования последнего агента достигла клинической стадии [26]. Исследование профилактического действия ИА у женщин в постменопаузе на примере экземестана (25 мг/сут), принимаемого в течение 5 лет показало снижение риска только в отношении эстроген-положительного РМЖ. При исследовании анастрозола (1 мг/сут) в аналогичные сроки приема обнаружено снижение вероятности заболевания эстро-ген-положительных ЗНО МЖ на 50% [31]. ИА (стероидные и нестероидные ингибиторы) снижают уровни эстрогенов в плазме путем ингибирования ароматазы, катализирующей биосинтез эстрогена из андрогена. По сравнению с экземестаном (стероидным ингибитором) нестероидные (анастрозол, летрозол) могут обратимо связываться с активным сайтом фермента. Однако данные ИА не имеют существенных различий с точки зрения эффективности в профилактике РМЖ. В условиях адъювантной терапии ИА более эффективны, чем тамоксифен. Анастрозол вызывает меньше серьезных побочных эффектов, чем тамоксифен, у женщин в постменопаузе с ранним РМЖ. Ограничения ИА заключаются в ингибировании биосинтеза эстрогена, поэтому препараты используются только у женщин в постменопаузе и могут увеличить риск развития остеопороза. Приобретение резистентности раковых клеток к ИА наблюдалось после длительного лечения. Выявлено, что только 4,1% женщин из группы высокого риска готовы принимать препараты для химиопрофилактики [26]. Польза химиопрофилактики для снижения риска недостаточно четко определена, ее стратегии сосредоточены исключительно на профилактике у женщин из группы высокого риска [28].

Большинство наследственных опухолей МЖ чаще (в 1/3 случаев) возникают из-за мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Средний совокупный пожизненный риск РМЖ составляет примерно 72/69% у BRCA1/2 к 80 годам [28]. В связи с высокой эффективностью и возросшим числом выполнения профилактических хирургических вмешательств (мастэктомии и аднексэкто-мии) у пациентов-носителей BRCA-мутации, применение профилактических мастэктомий (ПМ) в группе с умеренным и высоким риском привело к снижению риска РМЖ на 89,5 и 96% [28, 32]. Хирургический метод сопровождался снижением смертности от РМЖ минимум на 90% у пациентов с мутацией BRCA [28, 29]. ПМ технически выполняется различными способами. Сейчас «золотым стандартом», по-видимому, является мастэктомия, способная оптимизировать онкологические и эстетические результаты, с сохранением кожной оболочки и комплекса «сосок-ареола» [28]. По сравнению с тактикой наблюдения хирургические методы профилактики РМЖ позволят дополнительно сохранить 9-88 лет жизни для 100 женщин с мутацией BRCA1/2. Предпочтительной тактикой ведения по клиникоэкономическим параметрам является выполнение двусторонней ПМ (по сравнению с адне-ксэктомией) в возрасте 40 лет, так как позволяет к 70 годам достичь лучших исходов при меньших затратах [33]. РМЖ часто бывает двусторонним и мультицентриче-ским у носителей мутации BRCA [28]. Двусторонняя ПМ снижает риск развития РМЖ на 90% у женщин из группы высокого риска [2, 34]. Двусторонняя сальпинго-офорэктомия может снизить риск у носителей BRCA 2 в пременопаузе [34], рекомендуется для носителей мутации в возрасте 35-40 лет или после завершения деторождения, а также индивидуально в зависимости от возраста начала рака яичников в семье. Метод, по-видимому, обеспечивает относительное снижение риска РМЖ приблизительно на 50% [28]. Сообщалось, что у женщин с ранней РМЖ, перенесших одностороннюю мастэктомию, риск контралатерального РМЖ составляет 4% в течение 10 лет. Несмотря на заметное снижение заболеваемости контралатеральным раком молочной железы в США, женщины все чаще предпочитают проводить контралатеральную ПМ при одностороннем РМЖ с меньшим риском на ранних стадиях. Женщины с мутацией BRCA1/2 имеют повышенный пожизненный риск развития РМЖ в пределах 5687%, а также повышенную вероятность развития второго контралатерального или ипсилатерального первичного РМЖ [27]. ПМ контрлатеральной МЖ с одномоментной реконструкцией уменьшает риск развития РМЖ до 96%. Для женщин с мутацией BRCA2 риск развития РМЖ к 80 годам составляет 69 (в целом) и 26% (для контрлатеральной МЖ) [35]. За последние двадцать лет число случаев контралатеральной ПМ неуклонно росло у женщин всех возрастных групп и стадий РМЖ [36].

Недавно для улучшения качества жизни пациентов с РМЖ была разработана биологическая профилактика (моноклональные антитела к ЗНО МЖ) в основном в отношении HER2 как мишени. Примерно в 20-30% всех случаев РМЖ наблюдается сверхэкспрессия белка HER2 или амплификация его гена. Трастузумаб (Герцептин) и Пертузумаб – гуманизированные моноклональные антитела, которые могут связываться с внеклеточной частью HER2. Однако для при их использовании были обнаружены побочные эффекты: застойная сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка, диарея и фебрильная нейтропения соответственно [26].

Заключение. В современной медицине достигнуты ключевые успехи в персонализированной терапии РМЖ: доступность генетического тестирования, широкое использование медицинских изображений высокой четкости, программное обеспечение для получения трехмерных изображений. Оценка риска РМЖ у отдельной женщины проводится с использованием проверенных алгоритмов, и их, вероятно, будут продолжать улучшать с учетом новых факторов риска. Достигнуты большие успехи в клинических и теоретических ис- следованиях РМЖ. Смертность от заболевания снизилась, но патология является ведущей причиной смерти от рака среди женщин в возрасте 20-59 лет. Если РМЖ диагностирован как первичная опухоль или на ранней стадии метастазирования, то хирургическое удаление и химиотерапия эффективны. Раннее выявление является краеугольным камнем профилактики РМЖ. Биологическая профилактика и лечение РМЖ пока изучены недостаточно, однако могут быть многообещающими стратегиями в будущем. РМЖ развивается в результате многоступенчатого процесса, и патогенез этого заболевания полностью не выяснен. В последнее десятилетие было выявлено, что на РМЖ влияют генетические факторы и факторы окружающей среды. Адекватные медицинские ресурсы, которые могут защитить от этого заболевания, включают ежегодный маммографический скрининг и применение химиопре- паратов. Если женщины осведомлены о РМЖ, то самообследование груди может быть простым, экономичным и мотивированным методом профилактики заболевания. Благодаря снижению стоимости секвенирования ДНК, исследование может быть доступным для представителей среднего класса. Если у женщины есть семейная история РМЖ, целесообразно провести скрининг, особенно на наследственные гены предрасположенности к раку, такие как BRCA1 или BRCA2. Для минимизации риска РМЖ следует избегать таких факторов окружающей среды, как потребление экзогенных эстрогенов, злоупотребление алкоголем и избыточное потребление пищевых жиров. У физически активных женщин риск развития РМЖ в среднем на 25% ниже, чем у менее активных женщин. Регулярные физические упражнения могут быть удобным и недорогим способом профилактики РМЖ.