Современный взгляд на проблему лечения инфекционного перитонита кошек

Инфекционный перитонит кошек (Feline infectious peritonitis (FIP)) – фатальная иммуноопосредованная вирусная болезнь кошачьих [2], вызываемая вирусом FCoV отряда Nidovirales ; семейства Coronaviridae ; рода Alphacoronavirus 1 [14].

Впервые FIP был описан Jean Holzworth в 1963 году в Бостонском ветеринарном центре Angell Memorial Animal Hospital как «фатальное расстройство у кошек» [2]. В России FIP начали регистрировать с середины 90-х годов у привозных чистопородных животных [7]. За исключением нескольких островов с изолированными популяциями кошек (например, Фолклендские острова), инфекция FCoV зарегистрирована во всем мире.

Этиология. FCoV относятся к двум патотипам: кишечным коронавирусом кошек (FECV), реплицируемом в кишечном эпителии, и вирусом инфекционного перитонита кошек (FIPV), приводящим к летальной инфекции с репликацией в моноцитах или макрофагах [14].

В настоящее время предполагается, что основной причиной развития FIP является мутация FCoV в организме у отдельно взятых животных [3]. Существует мнение, что менее вирулентный FECV превращается в FIPV, путём изменения клеточного тропизма с энтероцитов на моноциты/макрофаги [14]. Комплекс мутаций, вызывающих превращение FECV в FIPV, уникален для каждого животного

FCoV эндемичен в условиях большого скопления кошек. В среде с большим количеством кошек, например, в питомниках и в приютах, до 12 % кошек, инфицированных FCoV, могут заболеть FIP. Распространённость FCoV ниже у индивидуально содержащихся, бездомных или диких животных. FСoV и, следовательно, FIP у чистопородных животных регистрируется чаще, чем у метисов. Породная предрасположенность статистически значима у абиссинской, бенгальской, бирманской, британской короткошёрстной, гималайской, рэгдоллской и рексовой пород [14]. Болеют кошки всех возрастов, но наиболее чувствительны молодые животные в возрасте до 2 лет, а также взрослые старше 10 лет [7].

Источником FCoV служат больные и переболевшие кошки, а также вирусоносители, выделяющие в вирус с фекалиями, соответственно основной путь передачи – фекально-оральный [4, 5]. Факторы передачи – объекты внешней среды, в том числе предметы ухода, а также обувь и одежда владельцев, контаминированные возбудителем. Основным фактором передачи в группе кошек является лоток. Однако считается, что горизонтальная передача FIP, в отличие от FCoV, происходит не очень часто, если вообще происходит. Описаны случаи трансплацентарной передачи вируса.

После попадания в организм FCoV размножается в эпителиальных клетках ворсинок тонкого кишечника. Обычно это не сопровождается клиническими проявлениями, но иногда развивается энтерит [14] с транзиторной диареей у котят [3]. Выделение вируса во внешнюю среду наступает в течение недели после заражения [14], когда вирусом заселены тонкий и толстый кишечник. Кошки выделяют вирус с фекалиями в течение нескольких недель, месяцев, а в некоторых случаях всю жизнь (постоянно). Возбудитель также может реплицироваться в нёбных миндалинах, в этом случае он выделяется со слюной [6]. Инкубационный период FIP составляет около 14 дней при влажной форме и до нескольких недель при развитии сухой формы [2].

Репликация FCoV в активированных моноцитах и макрофагах является ключевым событием в патогенезе. В основе FIP лежит иммуноопосредованный системный васкулит, возникающий в результате взаимодействия между вирусом или его антигеном и специфическими противовирусными антителами.

Поражённые моноциты прикрепляются к стенкам вен малого и среднего размера, высвобождая матриксную металлопротеиназу-9, которая разрушает коллаген базальной мембраны сосудов, что приводит к утечке плазмы. При острых формах FIP поражаются многие сосуды, что проявляется клинически как выпот в брюшной, грудной и/или перикардиальной полостях [14].

Принципиальной особенностью болезни является образование пиогранулём. Пиогранулёмы покрывают серозные поверхности органов брюшной полости, однако могут встречаться в грудной полости на плевре и перикарде [3]. При хронических формах FIP периваскулярные пиогранулёмы могут стать довольно большими, их легко принять за опухоль.

Клиническая картина FIP значительно варьирует, отражая вариабельность распределения васкулита и гранулематозных поражений. Васкулопатия может привести к «влажным» выпотам, в то время как образование гранулём приводит к «сухим» массовым поражениям внутренних органов. Однако случаи выпотного FIP также имеют пиогранулематозные поражения, и, у многих кошек с сухой формой в конечном итоге развиваются выпоты. Наиболее частой считается форма, сопровождающаяся развитием выпота.

Выпотная форма FIP может быть связана с образованием выпота в одной или нескольких полостях тела. Абдоминальные выпоты, приводящие к клиническим проявлениям асцита, являются наиболее частыми [14]. Перитонит сопровождается увеличением живота в объёме из-за скопления свободной жидкости; отмечается тестоватость и иногда болезненность живота [6].

Клинические признаки сухой формы FIP зависят от органов, охваченных гранулематозными поражениями: могут наблюдаться иммуноопосредованный гломерулонефрит, пиогранулематозная пневмония, язвенный колит, мезентеральная лимфаденомегалия в виде пальпируемого образования в брюшной полости [3; 14]. Дерматологические признаки могут проявляться в виде множественных незудящих или зудящих узелков или папул. Сообщалось о синдроме хрупкости кожи. Неврологический FIP может проявляться клиническими признаками, связанными с очаговыми, мультифокальными или диффузными изменениями в головном, спинном мозге и мозговых оболочках [14]. Специфические глазные симптомы включают ирит с изменением цвета радужной оболочки глаза, двусторонний передний гранулематозный увеит, часто с большими роговичными преципитатами типа «бараньего жира», фибринозный экссудат в передней камере глаза, хориоретинит с пиогранулематозным экссудатом вокруг сосудов сетчатки [6]. У многих кошек может возникать генерализованный синовиит, проявляющийся хромотой [3].

Ни один диагностический тест не может подтвердить наличие FIP, так как до сих пор отсутствует метод диагностики со 100% специфичностью и чувствительностью.

В настоящее время эффективность единственной из доступных вакцин против FIP – Примуцелла FIP (Pfizer Animal Health) – активно оспаривается [6].

Результат исследований. Прогноз для кошки с FIP крайне неблагоприятный [24] – 99 % летальный исход [6]. Прогрессирование болезни между появлением клинических признаков и смертью варьирует, но у более молодых кошек и кошек с выпотом болезнь протекает острее, чем у пожилых кошек и кошек без выпота [24]. Выживаемость, как правило, меньше, чем 2 месяца при выпотной форме, тогда как сухой FIP имеет более хроническое течение [14]. Некоторые кошки без выпота могут жить от нескольких месяцев до нескольких лет [24].

До сих пор для FIP не существовало эффективного этиотропного лечения, поэтому каждая кошка с подтверждённым FIP в конце концов умирала или подвергалась эвтаназии. Лечение инфекционного перитонита кошек сводилось к симптоматической терапии для подавления иммунитета и продления жизни животного (Таблица 1 и Таблица 2) [18].

Таблица 1 – Препараты, которые были предложены для симптоматического лечения кошек с

FIP (по данным European Advisory Board on Cat Diseases (ABCD))

Препарат	Комментарий	Рекомендации
Преднизолон/ дексаметазон	Действует как иммунодепрессант. Нет доступных контролируемых исследований. Некоторым кошкам лечение помогает, и они выживают в течение нескольких месяцев [27].	В     настоящее     время предпочтительное симптоматическое   лечение, особенно у кошек с выпотом (при наличии выпота можно рассмотреть     возможность введения   высокой   дозы дексаметазона в полость).
Азатиоприн	Направлен на иммуносупрессию (и на снижение дозы преднизолона/дексаметазона). Токсичен для кошек. Нет опубликованных исследований.	Не     рекомендуется     к применению.
Хлорамбуцил	Направлен на иммуносупрессию (и на снижение дозы преднизолона/ дексаметазона). Нет опубликованных исследований.	Можно   рассматривать   в комбинации с преднизолоном/ дексаметазоном.
Циклофосфамид	Направлен на иммуносупрессию (и на снижение дозы преднизолона/дексаметазона). Нет опубликованных исследований.	Можно   рассматривать   в комбинации с преднизолоном/ дексаметазоном.
Антитело против TNF-альфа	Блокирует TNF-альфа [29]. Некоторая эффективность в плацебо-контролируемом исследовании с участием нескольких кошек с экспериментально индуцированным FIP [11] . Используется в неконтролируемом исследовании кошек с экспериментально индуцированным FIP наряду с лечением итраконазолом [12], в ходе которого у двух из трёх кошек улучшилось состояние.	Требуются плацебо-контролируемые полевые исследования.
Озагрел гидрохлорид	Ингибирует синтез тромбоксана, что приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов и высвобождению цитокинов. Применялся только у двух кошек с некоторым улучшением клинических признаков [35].	Не рекомендуется до тех пор, пока не будут проведены дальнейшие исследования.
Пентоксифиллин/ Пропентофиллин	Направлен на лечение васкулита. Единственное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование пропентофиллина не показало эффективности (все кошки получали глюкокортикоиды) [14].	Не     рекомендуется     к применению.

Противовирусные и иммуномодулирующие препараты, которые были предложены для этиотропного лечения кошек с FIP (по данным European Advisory Board on Cat Diseases (ABCD)):

• 1.    GC376. Комментарий: ингибирует 3C-подобную протеазу. Многообещающие результаты in vitro и в одном экспериментальном исследовании in vivo [18], особенно у кошек с выпотом, и в одном полевом исследовании, хотя FIP не

• 2.    GS-441524. Комментарий: действует как аналог нуклеозида, который обрывает цепь РНК вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Очень многообещающие результаты in vitro, в одном экспериментальном исследовании in vivo [22] и в трёх полевых исследованиях, хотя FIP не был подтверждён во всех случаях [10; 20; 27], а также в двух ретроспективных исследованиях кошек с подозрением на FIP [38]. Проспективное исследование показало 100 % эффективность у 18 кошек с FIP, получавших пероральный GS-441524 [20]. Рекомендации: коммерчески недоступен в большинстве стран, но доступен как «специальный» (нелицензированный) препарат для ветеринарного применения в Австралии и Великобритании. Показывает отличные перспективы.

• 3.    Ремдесивир – GC-5734. Комментарий: аналог нуклеозида и пролекарство GS-441524. Не активен при приёме внутрь, поэтому его следует вводить подкожно или внутривенно. Нет опубликованных исследований эффективности, но имеется информация о его положительном использовании [35] из обсервационных исследований. Рекомендации: коммерчески доступный как лекарство для человека, но очень дорогой, доступный как доступный «специальный» (нелицензированный) препарат для ветеринарного применения в Австралии и Великобритании. Требуются полевые исследования.

• 4.    Итраконазол. Комментарий: ингибирует транспорт холестерина в FCoV типа I in vitro [29] и, таким образом, ингибирует репликацию FCoV. Синергизм in vitro с GS-441524 показан для FCoV типа 1 [11]. Использовался в небольшом неконтролируемом исследовании кошек с экспериментально индуцированным FIP наряду с лечением антителами против TNF-альфа человека [13], в ходе которого у двух из трёх кошек с FIP наблюдалось улучшение. Рекомендации: необходимы дальнейшие контролируемые полевые

• 5.    Куркумин. Комментарий: снижал количество связанных с иммунитетом белков, вырабатываемых при заражении клеточных культур FCoV, ассоциированным с FIP, и ингибировал репликацию вируса in vitro в виде наночастиц хитозана, инкапсулированных куркумином [23]. Повышенная биодоступность инкапсулированных куркумином хитозановых наночастиц по сравнению с куркумином в фармакокинетическом анализе у здоровых кошек. Рекомендации: необходимы дальнейшие исследования.

• 6.    Рибавирин. Комментарий: ингибирует репликацию FCoV in vitro, но очень токсичен для кошек [37]. Рекомендации: к использованию не рекомендуется.

• 7.    Видарабин. Комментарий: ингибирует репликацию FCoV in vitro, но эффективность in vivo неизвестна [9]. Токсичен для кошек при системном введении. Рекомендации: к использованию не рекомендуется.

• 8.    Нелфинавир. Комментарий: действует как ингибитор протеазы, который показал синергетический эффект против FCoV с агглютинином Galanthus nivalis in vitro [17]. Данные in vivo отсутствуют. Рекомендации: не рекомендуется до тех пор, пока не проведены исследования in vivo.

• 9.    Galanthus nivalis агглютинин (GNA). Комментарий: связывается с FCoV-гликозилированными гликопротеинами оболочки, тем самым ингибируя прикрепление вируса к клетке-хозяину. Показан синергический эффект против FCoV с Нелфинавиром in vitro [17]. Данные in vivo отсутствуют. Рекомендации: не рекомендуется до тех пор, пока не проведены исследования in vivo.

• 10.    Циклоспорин А и неиммуносупрессивные производные (например, алоспоривир). Комментарий: ингибирует циклофилины и тем самым блокирует репликацию FCoV in vitro [34]. Снижение вирусной нагрузки у одной кошки [32]. В зависимости от производного циклоспорина А, может привести к

• 11.    Индометацин. Комментарий: действует как метаболит циклопентенонциклооксигеназы (ЦОГ) с активностью против нескольких РНК-вирусов, включая собачий коронавирус [8]. Нет данных об эффективности против FCoV in vitro или у кошек с FIP. Рекомендации: не рекомендуется до тех пор, пока не проведены дальнейшие исследования. Безопасность у кошек неизвестна.

• 12.    Хлорохин. Комментарий: ингибирует репликацию FCoV in vitro и оказывает противовоспалительное действие in vivo [31]. Может повышать активность ферментов печени. Эффективен в качестве низкомолекулярного ингибитора репликации FCoV in vitro [21]. Рекомендации: не рекомендуется до тех пор, пока не проведены дальнейшие полевые исследования.

• 13.    Гидроксихлорохин. Комментарий: ингибирует репликацию FCoV типа I и II in vitro с меньшими признаками цитотоксичности, чем у хлорохина [33]; добавление омега-интерферона усилило противовирусное действие против репликации FCoV типа I. Рекомендации: Не рекомендуется до тех пор, пока не проведены дальнейшие полевые исследования.

• 14.    Мефлохин. Комментарий: эффективно ингибирует репликацию in vitro как низкомолекулярный ингибитор FCoV [21]. Используется в Австралии в качестве дополнительного лечения FIP [35], но пока нет опубликованных исследований. Рекомендации: необходимы дальнейшие контролируемые полевые исследования.

• 15.    Кошачий интерферон-омега. Комментарий: ингибирует репликацию FCoV in vitro и уменьшил выделение FCoV у 9 из 11 кошек (без FIP) [16], но не был эффективен в одном плацебо-контролируемом исследовании кошек с выпотным FIP, которые одновременно лечились глюкокортикоидами [28]. Рекомендации: необходимы дальнейшие исследования на кошках без выпота и с

был подтверждён во всех случаях [26]. Рекомендации: требуются дальнейшие контролируемые полевые исследования.

исследования.

иммуносупрессии. Рекомендации: необходимы дальнейшие контролируемые полевые исследования.

более низкими одновременными дозами глюкокортикоидов.

По последним данным большинство препаратов, которые были предложены для этиотропного лечения кошек с FIP, имеют слабую доказательную базу и требуют дальнейших исследований (GC376, Ремдесивир – GC-5734, Нелфинавир, Galanthus nivalis, Циклоспорин А, Индометацин, Хлорохин, Гидроксихлорохин, Мефлохин, Итраконазол, Кошачий интерферон-омега, Куркумин).

Одним из наиболее эффективных препаратов с прямым противовирусным действием показал себя GS-441524(GS = Gilead Sciences). GS-441524 – это антивирусный препарат, сложное органическое соединение, которое представляет собой аналог нуклеозида и является молекулярным предшественником фармакологически активной молекулы нуклеозидтрифосфата. GS-441524 становится активным только после внутриклеточного метаболизма до трифосфата, который является ложным субстратом для вирусной РНК- зависимой РНК-полимеразы. Активная форма нуклеозида GS-441524 ингибирует транскрипцию, опосредованную РНК-зависимой РНК-полимеразой, путём включения в зарождающийся вирусный транскрипт и преждевременного прекращения транскрипции. Следовательно, это ингибитор, который действует как терминирующая последовательность (терминатор) цепи вирусной РНК, и вирус не может дальше реплицироваться. До недавнего времени были доступны только незарегистрированные препараты на основе GS-441524, произведённые в Китае. Однако в 2022 году появился первый зарегистрированный препарат, предназначенный для этиотропного лечения инфекционного перитонита кошек, – «Коронакэт» (разработчик ООО «ВЕТУЧАСТОК», производитель – филиал «Промветсервис-Альба» ООО «Промветсервис»). В составе 1 мл препарата содержится 10 мг нуклеозида GS 441524 [1].

Ещё один препарат, показавший свою эффективность против FIP, – Молнупиравир. Молнупиравир – пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида бета-d-N4-гидроксицитидина (EIDD-2801). В присутствии бета-d-N4-гидроксицитидина (EIDD-2801) вирусная РНК-зависимая РНК-полимераза считывает его как уридин вместо цитидина и вставляет аденозин вместо гуанозина. Нарушение транскрипции ведёт к многочисленным мутациям в вирусном геноме и дальнейшему прекращению репликации вируса. Молнупиравир был испытан in vivo на 286 кошках с различными формами FIP, при этом среди кошек не было зарегистрировано летальных исходов. 28 кошек были клинически здоровы через 4-6 недель лечения и 258 кошек — через 8 недель. Однако в исследовании in vitro на культуре клеток цитотоксичность бета-d-N4-гидроксицитидина (EIDD-2801) при 100 uM составляет 3,8 (в то время как цитотоксичность GS-441524 при 100 uM равна 0). С учётом вышесказанного не исключено наличие токсических эффектов при долгосрочном применении упомянутого препарата [24].

Заключение. Инфекционный перитонит более известный под аббревиатурой FIP – это тяжело протекающая аутоиммунная болезнь кошек. Инфекционный перитонит кошек до недавних пор, вследствие отсутствия средств этиотропной терапии, считался неизлечимой болезнью с 99 % летальным исходом. Лечение инфекционного перитонита кошек сводилось к симптоматической терапии и введению высоких доз глюкокортикоидов для подавления иммунитета и продления жизни животного. Большинство препаратов, предложенных для этиотропного лечения FIP, обладают слабой доказательной базой и требуют проведения дальнейших исследований. Одним из наиболее эффективных средств показал себя нуклеозидный аналог GS-441524, разработанный в компании Gilead Sciences. На основе GS-441524 создан зарегистрированный препарат

«Коронакэт».

Резюме

Инфекционный перитонит кошек (Feline infectious peritonitis (FIP)) – фатальная иммуноопосредованная вирусная болезнь кошачьих. Болеют кошки всех возрастов, но наиболее чувствительны молодые животные в возрасте до 2 лет, а также взрослые старше 10 лет. Прогноз для кошки с FIP крайне неблагоприятный – 99% летальный исход. В данной статье представлен современный взгляд на проблему лечения инфекционного перитонита кошек. Представлен краткий обзор препаратов, предложенных для симптоматического и этиотропного лечения болезни. Из обзора можно сделать выводы, что большинство препаратов, предложенных для этиотропного лечения FIP, обладают слабой доказательной базой и требуют проведения дальнейших исследований. Одним из наиболее эффективных средств показал себя нуклеозидный аналог GS-441524, разработанный в компании Gilead Sciences. На основе GS-441524 создан зарегистрированный препарат «Коронакэт» (разработчик ООО «ВЕТУЧАСТОК», производитель – филиал «Промветсервис-Альба» ООО «Промветсервис»).

MODERN VIEW ON THE PROBLEM OF TREATMENT OF INFECTIOUS PERITONITIS IN CATS

Kuchinsky M.P., Muracheva O.V.