Современный взгляд на технологию радиочастотной денервации почечных артерий

Введение. Радиочастотная денервация почечных артерий (ДПА) – эндоваскулярный метод лечения резистентной к фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ), основанный на аблации периваскулярных симпатических нервов радиочастотным током со стороны эндотелия. Мнения практикующих врачей и ученых разных стран об эффективности и целесообразности предложенного 20 лет назад метода ДПА претерпевали кардинальные изменения. Результаты экспериментальных, а чуть позже и первых клинических исследований, демонстрировавших высокую эффективность данной технологии, стимулировали активное развитие метода. Однако опубликованные в 2014 г. результаты рандомизированного клинического исследования (РКИ) Sym-plicity HTN-3, не выявившие значимой разницы в степени снижения артериального давления (АД) между группами, заметно уменьшили интерес к ДПА [1, 2]. В последние годы опубликованы данные РКИ с усовершенство- ванным дизайном SPYRAL HTN-OFF MED и SPYRAL HTN-ON MED, доказывающие, что технология радиочастотной ренальной денервации может быть одним из безопасных ключевых компонентов в повышении эффективности лечения пациентов с резистентной артериальной гипертензией (РАГ) [3–5].

Цель исследования. Обзор и анализ научной литературы по вопросам радиочастотной денервации почечных артерий как перспективного метода в комплексном лечении резистентной артериальной гипертензии.

Результаты и обсуждение. Применение радиочастотной эндоваскулярной ДПА в качестве альтернативного метода лечения артериальной гипертензии было предложено американскими инженерами Howard Levin и Mark Gelfand в 2003 г. Авторы обосновывали свою концепцию тремя клиническими наблюдениями, показывающими ключевую роль функционального состояния симпатической нервной системы (СНС) в патогенезе АГ. Они указывали, во-первых, на гиперактивацию симпатической нервной системы у пациентов с АГ; во-вторых, на результаты клинических исследований, выявивших снижение активности СНС после двусторонних ренальных денерваций. Эти клинические наблюдения и результаты исследований демонстрировали, что почки играют важную роль в регуляции симпатической активности [6, 7]. Третье наблюдение основывалось на гистологической картине строения почечных артерий, в адвентиции которых находилось большое количество афферентных и эфферентных волокон СНС [8]. Таким образом, радиочастотная деструкция периваскулярных почечных нервов изнутри просвета сосуда предлагалась как малоинвазивный аналог хирургической симпатэктомии [2, 9].

В 2005 г. при поддержке компании Medtronic начались первые доклинические исследования. После ряда двухлетних экспериментальных работ более чем на 300 разных жи- вотных была продемонстрирована относительная безопасность и эффективность радиочастотной ДПА. Начиная с 2007 г. с целью подтверждения профиля безопасности методики ДПА всем подопытным животным делали ангиографию артерий почек до, сразу после и через 6 мес. после катетерной аблации и осуществляли гистологическую оценку срезов почечных артерий [10]. Полученные ангиографические результаты исследований демонстрировали отсутствие каких-либо осложнений со стороны интимы (гиперплазии, диссекции, стеноза) в местах воздействия системой для катетерной аблации на почечные артерии. Гистологическая картина показывала, что основные изменения после ДПА отмечались только в адвентициальной оболочке в виде фиброза нервных волокон, гиперплазии эпиневрия и периневрия [11]. Таким образом, после подтверждения высокого профиля безопасности в ближайшем и отдаленном послеоперационных периодах технология радиочастотной ДПА была разрешена к применению на людях.

Впервые технологию радиочастотной ДПА на человеке 6 июня 2007 г. в Мельбурне испытал доктор Rob Whitbourn, положив начало клиническим исследованиям в этой области. Первое клиническое исследование длилось 2 года и включало 50 пациентов с резистентной АГ из 5 центров Австралии и Европы. Результаты исследования, опубликованные в 2009 г. в журнале Lancet, показывали, что через 12 мес. наблюдения после ДПА среднее значение АД снизилось с 177/101 до 150/84 мм рт. ст., а уровень норадреналина уменьшился на 47 %. За время исследования было зарегистрировано одно осложнение в виде диссекции почечной артерии, не потребовавшее дополнительных вмешательств [12].

В 2011 г. опубликованы одногодичные результаты первого крупного нерандомизированного многоцентрового исследования Sym-plicity HTN-1, а в 2013 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов в Амстердаме представлены результаты этого исследования после трехлетнего наблюдения. В исследование было включено 153 пациента с РАГ со средним исходным АД 176/98 мм рт. ст., кото- рым была выполнена радиочастотная ДПА с использованием моноэлектродного катетера Symplicity Ardian Renal Denervation System. По данным исследования, через 1 год после ДПА было зарегистрировано достоверное снижение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) на 25 и 11 мм соответственно [9, 13]. Показатели САД и ДАД через 2 года (исследование проведено на 105 пациентах) снизились на 32 и 14 мм рт. ст. соответственно. Через 3 года данные наблюдения были доступны для 88 пациентов. В группе после денервации почечных артерий САД и ДАД снизились на 32 и 14 мм рт. ст. соответственно. Общий показатель ответа составил 80 % (определялся как снижение САД на ≥10 мм) через 1 год, 82 % через 2 года и 93 % через 3 года. Осложнения отмечены у четырех пациентов: одна диссекция почечной артерии и три псевдоаневризмы бедренной артерии [14].

Следующим РКИ по изучению ДПА было Symplicity HTN-2, которое включало 106 пациентов из более чем 20 центров Европы, Новой Зеландии и Австралии. Все пациенты случайным образом были распределены в группу почечной денервации (n=52) и группу контроля (n=54). У 49 пациентов (94 %), которым была проведена почечная денервация, и у 51 (94 %) из контрольной группы оценивали первичную конечную точку через 6 мес. Измерения САД и ДАД у пациентов после почечной денервации показали снижение на 32 и 12 мм рт. ст. (среднее – 23/11, исходный уровень 178/96 мм рт. ст., p<0,0001). В контрольной группе показатели АД остались неизменными (изменение 1/0 мм рт. ст., среднее – 21/10, исходное значение 178/97 мм рт. ст., р=0,77 систолическое и р=0,83 диастолическое). Данные суточного мониторирования АД через 6 мес. также продемонстрировали снижение среднего АД в группе с ДПА на 11/7 мм рт. ст. (среднее – 15/11, p=0,006 для изменения САД, p=0,014 для изменения ДАД), в то время как в контрольной группе средние значения АД практически не изменились (изменение -3/-1 мм рт. ст., среднее – 19/12, р=0,51 для систолического, р=0,75 для диастолического). Осложнений, связанных с катетерной денервацией почечных артерий, в исследовании не зарегистрировано [2, 15, 16].

Таким образом, первые крупные клинические исследования демонстрировали многообещающие результаты для лечения резистентных к антигипертензивной фармакотерапии пациентов. Методика катетерной радиочастотной ДПА получала все большее распространение [17–19].

С января 2012 г. существует международный открытый регистр – Global Symplicity Registry (GSR), целью которого является оценка безопасности и эффективности ДПА в течение 5 лет после процедуры [20, 21]. Регистр в совокупности должен включить данные 5000 пациентов, которым проводилась ДПА в более чем 300 мировых центрах с помощью разных поколений катетеров Symplic-ity. На сегодняшний день в нем зарегистрировано более 3000 пациентов [22].

В 2014 г. были представлены данные слепого рандомизированного плацебо-контроли-руемого клинического исследования Symplic-ity HTN-3, проведенного в 88 центрах США с включением 535 пациентов. Участники РКИ были случайным образом разделены на группу с радиочастотной ДПА и группу с полной имитацией процедуры, в которой катетер с радиочастотным электродом устанавливался в просвете почечных артерий, но аблации не проводилось. Первичной конечной точкой исследования было измерение офисного АД через 6 мес., не выявившее достоверного различия в снижении САД между группами (оно составило 2,39 мм рт. ст., p=0,26). Вторичной конечной точкой было принято определение САД по данным суточного мониторирования через 6 мес. – разница результатов между группами также была незначимой и составила 1,96 мм рт. ст. (p=0,98) [23, 24].

Неожиданные противоречивые результаты Symplicity HTN-3 значительно снизили интерес к денервации почечных артерий как в научной, так и в практической среде [25]. Однако даже в этом исследовании показана абсолютная безопасность катетерной ДПА. В течение длительного времени возможные причины такого результата обсуждались в литературе [26]. После тщательного анализа ис- следования эксперты пришли к выводам, что основными возможными факторами плохого антигипертензивного эффекта стали неудачный дизайн РКИ, недостаточный опыт специалистов, выполнявших процедуру ДПА, отсутствие проработанных критериев отбора пациентов, а также невозможность контролировать режим приема антигипертензивных препаратов после проведенной катетерной аблации [27–29].

Таким образом, РКИ Symplicity HTN-3, несмотря на свои неудачные результаты, сформировало основные задачи для исследователей, связанные с дальнейшим поиском предикторов эффективности технологии ДПА и определением дополнительных критериев отбора пациентов. От начала использования катетерной ДПА до 2014 г. основным предиктором эффективности было исходное значение АД [20, 30]. К сегодняшнему времени продемонстрирована связь эффективного ответа с техническими аспектами самой технологии: локализация мест аблации в почечной артерии, количество точек денервации, а также типы устройств для ДПА [31–33]. Последние клинические исследования также показывают прямую зависимость реакции АД на почечную симпатическую денервацию от степени жесткости артериальной стенки [34].

Долгое время выбор оптимального дизайна радиочастотной денервации и целевых участков артерий для аблации оставался спорным. К настоящему моменту накоплено достаточно экспериментальных и клинических результатов, чтобы утверждать, что ДПА должна быть проведена максимально полно, по всей длине ствола почечной артерии с вовлечением проксимальных сегментов ее крупных ветвей [35–37].

Важно отметить, что еще до публикации результатов Symplicity HTN-3, основываясь на предыдущих РКИ, поддерживаемых компанией Medtronic, другие производители тоже занимались разработкой и продвижением своих устройств для радиочастотной ДПА. Одно из таких – баллонный катетер с 8 электродами на поверхности для биполярной аблации в почечных артериях Vessix Renal Denervation System (Boston Scientific, США). Первичные ре- зультаты по данному устройству были представлены в исследовании REDUCE-HTN. Более чем в 20 международных центрах было выполнено 146 процедур денервации почечных артерий с помощью катетера Vessix RDS. Шестимесячные результаты клинического исследования показали высокий уровень безопасности процедуры: только у одного пациента (0,7 %) баллонная ДПА осложнилась стенозом почечной артерии, потребовавшим стентирования. Кроме того, был отмечен довольно высокий уровень эффективности: через 6 мес. после процедуры офисное САД снизилось на 24,6 мм рт. ст., ДАД – на 10,3 мм рт. ст. (p<0,0001), через 1 год САД снизилось на 29,6 мм рт. ст., ДАД – на 13,6 мм рт. ст. (p<0,0001), через 2 года снижение САД и ДАД составляло 27,1 и 11,2 мм рт. ст. соответственно (p<0,0001) [38, 39].

В 2015 г. компанией Medtronic запущен многоцентровой проект SPYRAL HTN, включавший два похожих друг на друга дизайна РКИ. Основным отличием этих исследований явилось изучение эффекта снижения АД после ДПА на фоне отсутствия (SPYRAL HTN-OFF MED) и применения антигипертензивной фармакотерапии (SPYRAL HTN-ON MED). Впервые у всех пациентов исследования для денервации почечных артерий использовался гибкий четырехэлектродный катетер нового поколения Symplicity Spyral [40].

В РКИ SPYRAL HTN-OFF MED (Pivotal) 331 пациент был рандомизирован на группу с катетерной ДПА (n=166) и группу с полной имитацией процедуры (n=165). По результатам лечения разница между группами через 3 мес. по суточному САД составляла -3,9 мм рт. ст. (p<0,001), а по офисному САД – -6,7 мм рт. ст. (p<0,001). За период наблюдения не зарегистрировано никаких серьезных осложнений, связанных с устройством или процедурой денервации [41]. В данное исследование не были изначально включены пациенты c офисным САД более 180 мм рт. ст., что и явилось, вероятнее всего, причиной небольшой разницы снижения АД между группами, так как исходное высокое САД является одним из главных предикторов эффективности ДПА [42]. Также в исследовании SPYRAL HTN-OFF MED

(Pivotal) было выявлено, что у пациентов с ДПА реже возникали гипертонические кризы, требующие немедленного применения антигипертензивных препаратов, по сравнению с контрольной группой [43].

Изначально SPYRAL HTN-ON MED включал 80 пациентов, которые были рандомизированы на 2 группы: после ДПА (n=38) и с имитацией процедуры (n=42). Через три года разница в снижении САД между группами составила -10,0 мм рт. ст. (95 % ДИ от -16,6 до -3,3; p=0,0039), а разница значений среднего ДАД – -5,9 мм рт. ст. (95 % ДИ от -10,1 до -1,8; p=0,0055) [44, 45]. В исследовании не было выявлено краткосрочных или долгосрочных проблем с профилем безопасности, связанных с денервацией почек [46]. Сейчас продолжается набор пациентов для расширенного исследования SPYRAL HTN-ON MED, целью которого является рандомизация еще 260 пациентов.

Таким образом, данные последних РКИ подтверждают эффективность и безопасность вновь возрождающейся методики катетерной радиочастотной почечной денервации. Неутешительные результаты исследования SYMP-LICITY HTN-3, опубликованные более 9 лет назад, стимулировали множество дополнительных изысканий, направленных на понимание того, как улучшить технику катетерной денервации почечных артерий.

В опубликованном в сентябре 2021 г. позиционном документе Европейского общества гипертонии денервация почек рассматривается как третий, дополнительный вариант лечения пациентов с АГ наряду с изменением образа жизни и приемом лекарственных препаратов, направленных на коррекцию АД [47].

В сентябре 2022 г. совет Европейского общества кардиологов по гипертонии объявил о необходимости снова привлечь внимание кардиологического сообщества к ДПА в свете новых данных и подготовил заявление о клиническом консенсусе совместно с Европейской ассоциацией чрескожных сердечно-сосудистых вмешательств (EAPCI). Документ был опубликован в Европейском кардиологическом журнале в феврале 2023 г. и содержал ос- новные общие рекомендации, касающиеся катетерной ДПА [48]:

– ДПА может использоваться у взрослых пациентов с неконтролируемой резистентной артериальной гипертензией, определяемой как систолическое офисное АД ≥140 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт. ст., подтвержденной суточным амбулаторным САД ≥130 мм рт. ст., принимающих 3 или более антигипертензивных препарата (включая диуретик) и с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥40 мл/мин/1,73 м2.

– ДПА может быть возможным вариантом лечения у пациентов, которые не могут переносить антигипертензивные препараты в долгосрочной перспективе и которые выражают предпочтения пройти ДПА в рамках совместного процесса принятия решений.

В марте 2023 г. международной группой ученых из Европы и США было опубликовано первое практическое руководство по денервации почечных артерий для медицинских работников, занимающихся лечением АГ [49].

В июне 2023 г. Европейское общество гипертонии опубликовало обновленные клинические рекомендации по лечению АГ, в которых ДПА рассматривается как вариант лечения пациентов с неконтролируемым, несмотря на применение комбинированной терапии антигипертензивными препаратами, АД, а также в случаях, когда медикаментозное лечение вызывает серьезные побочные эффекты и снижает качество жизни [50].

Заключение. Несмотря на то что за время существования технологии радиочастотной катетерной ДПА отношение к ней во многом неоднократно менялось, на сегодняшний день накопленные научные знания и рандомизированные клинические исследования не оставляют сомнений в ее эффективности и безопасности. Пройдя нелегкий путь своего развития, радиочастотная ДПА смогла занять свою нишу в кардиологии как дополнительный вариант лечения артериальной гипертензии наряду с изменением образа жизни и приемом антигипертензивных препаратов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Галимов Р.Р., Молчанов А.Н., Горгун А.Г.

Литературный поиск: Галимов Р.Р., Молчанов А.Н., Горгун А.Г., Малхасьян М.В.

Написание и редактирование текста: Галимов Р.Р., Молчанов А.Н., Горгун А.Г., Павлов П.И.