Спектр аномальных гемоглобинов у пациентов, проживающих на территории России



Д.С. Селиванова, Е.Ю. Демидова, В.В. Саломашкина, Н.В. Цветаева, А.Л. Меликян, В.Л. Сурин

СПЕКТР АНОМАЛЬНЫХ ГЕМОГЛОБИНОВ У ПАЦИЕНТОВ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИИ

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

Введение . Наследственные гемоглобинопатии являются наиболее распространенными моногенными заболеваниями во всем мире. Они чаще встречаются в странах Средиземноморья, Передней и Юго-Восточной Азии, Африки, что, как считается, исторически сопряжено с распространением малярии в этих регионах. Однако в связи активными процессами миграции населения патологии гемоглобина распространились во всем мире, в частности в России. Аномальные гемоглобины являются одной из форм гемоглобинопатий и возникают в результате мутаций в генах разных цепей глобина (HBA1, HBA2, HBB, HBG1, HBG2, HBD). Вследствие мутации изменяется стабильность гемоглобина (Hb) и/или его сродство к кислороду, а также его электрофоретическая подвижность из-за видоизменённой структуры белка.

Цель . Описать спектр мутаций, приводящих к возникновению аномальных гемоглобинов, у пациентов разной этнической принадлежности.

Материалы и методы. В лаборатории генной инженерии ФГБУ «НМИЦ гематологии» за период с 1999 по 2022 гг. были выявлены 758 неродственных пациентов с дефектами глобиновых генов. Мутации, приводящие к образованию аномальных гемоглобинов, были найдены у 63 из них, у остальных мутации обуславливали талассемию. Пациенты – носители аномального гемоглобина этнически происходили из России, стран Закавказья и Средней Азии. Также были обследованы единичные представители Юго-Восточной Азии и Африканского континента. Работа проводилась на ДНК, выделенной и клеток периферической крови. Секвенирование ключевых участков генов HBA1, HBA2, HBB осуществлялось по методу Сэнгера.

Результаты. Были выявлены 28 разных мутаций, приводящих к образованию аномальных глобинов. Из них 26 локализованы в гене бета-глобина (HBB), одна – в гене альфа-глобина (HBA2), еще одна является крупной делецией, элиминирующей гены HBB и HBD, в результате чего образуется гибридный (химерный) вариант глобина (Hb Lepore). Одна треть пациентов (31,7%) являлись носителями гемоглобина S, обуславливающего развитие серповидноклеточной анемии. Данный вариант Hb - HbS (p.Glu6Val) – встречался в гетерозиготной форме (8), в гомозиготной форме (3), в сочетании с бета-талассемическими мутациями (7), а также в сочетании с другим аномальным Hb – Hb D-Los Angeles (p.Glu121Gln) (2). Носителями гемоглобина S предсказуемо были выходцы из африканских стран, но большинство пациентов с этой патологией в изучаемой группе являлись представителями кавказских народов (азербайджанцы, народы Дагестана, чеченцы и др.). Второе место по частоте встречаемости принадлежало гемоглобинам Hb Monroe (p.Arg30Thr) и Hb D-Los Angeles (по 9.5% соответственно). Один из носителей Hb Monroe был также носителем Hb Knossos (p.Ala27Ser). И как было упомянуто выше, два пациента сочетали в себе Hb D-Los Angeles и Hb S. Оба эти пациента имели азербайджанские корни. Аномальный гемоглобин Е (p.Glu26Lys) идентифицирован у 5 пациентов (7,9%). Только один из них был гетерозиготным носителем мутации (из России), двое были гомозиготными носителями, а ещё двое представляли собой компаунды Hb E и бе-та-талассемических мутаций. Последние 4 больных происходили из стран Азии (Тайланд, Афганистан, Таджикистан, Вьетнам). Мутации, приводящие к образованию Hb Köln (p.Val98Met) и Hb Hasharon (HBA2: p.Asp47His), встретились по три раза. Гемоглобин Hasharon был единственным аномальным Hb, обусловленным мутацией в гене альфа-глобина. По имеющимся данным, Hb Hasharon распространен среди евреев Ашкенази. Аномальный гемоглобин Hb Showa-Yakushiji (p.Leu110Pro) был обнаружен у двух пациентов с Кавказа. Двадцать один вариант гемоглобина отмечен единожды в представленной когорте больных. Две модификации бета-глобина – p.Thr50Ile и p.31_37delLeu-Leu-Val-Val-Tyr-Pro-Trp ранее в мировой популяции не встречались. Интересен случай обнаружения мутации HBB: p.Leu141Arg (Hb Olmsted) у мальчика из грузинской семьи. Его родители не являлись носителями мутации, то есть она возникла у ребенка de novo. Аналогичные случаи для этого и некоторых других аномальных гемоглобинов были описаны ранее.

Выводы . Выявленный в данном исследовании спектр аномальных гемоглобинов представлен 53-мя различными вариантами. Нуклеотидные замены, вызывающие аномальные гемоглобины, встретились как в гетерозиготной форме, так и в гомозиготной, а также в сочетании с талассемическими мутациями, что более характерно для регионов «эндемичных» по талассемии. Наиболее распространенным вариантом аномального гемоглобина оказался Hb S, среди населения России он особенно часто встречается у кавказских народов. Аномальный гемоглобин Е характерен для выходцев из азиатских государств. Описан случай возникновения de novo гемоглобина Olmsted, а также два новых аномальных Hb.