Спектр лекарственной устойчивости среди микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

Одной из наиболее актуальных проблем современной фтизиатрии является предупреждение распространения лекарственно устойчивого туберкулеза. Наряду с распространением ТБ с множественной лекарственной устойчивостью в последние годы появились случаи с наиболее неблагоприятной структурой ЛУ – широкой лекарственной устойчивостью – сочетанной устойчивостью к изониазиду (H), рифампицину (R), и ПТП II ряда: фторхинолону и канамицину и/или амикацину и/или капреомицину. ШЛУ-ТБ формируется в результате неадекватной химиотерапии противотуберкулезными препаратами резервного ряда больных с МЛУ-ТБ как на этапе назначения им эмпирической ХТ, так и в результате перерывов и «отрывов» от лечения, в связи с чем важно изучение спектра лекарственной устойчивости среди различных категорий больных с МЛУ-ТБ. По данным ВОЗ [13], в 2010 году уже 58 стран мира отметили ШЛУ-ТБ, который

составляет, по расчетным данным, 5,4 % от всех случаев МЛУ-ТБ в мире. По данным Центрального научно-исследовательского института туберкулеза Российской академии медицинских наук (ЦНИИТ РАМН), ШЛУ-ТБ составляет 3 % от впервые выявленных случаев ТБ с МЛУ и 7 % среди больных с МЛУ-ТБ, ранее получавших лечение [14]. Анализ причин распространения ТБ с МЛУ на территории Республики Карелия (РК), проведенный ранее, показал [4], что основным путем распространения явился эпидемический. Этому способствовала высокая ассоциированность на территории РК штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ) с МЛУ с генотипом Beijing (более 90 %) [6], обладающих повышенной кон-тагиозностью и вирулентностью [1], [2], [3], [7], [9], [10], [11], [12], поздняя диагностика открытых форм ТБ, частые уклонения от лечения (отрывы от лечения) больных ТБ, длительное определение ЛУ и как следствие – развитие амплифика- ции ЛУ в условиях неадекватной ХТ эмпирическими режимами, а также внутрибольничная передача штаммов МБТ с МЛУ другим пациентам во время длительного пребывания в стационаре [4]. Одной из причин быстрого распространения приобретенной МЛУ на территории РК явилось широкое использование эмпирического режима IIА для лечения рецидивов ТБ и случаев неудачи лечения по I режиму в условиях высокой распространенности полирезистентности и ЛУ к стрептомицину (S) среди данных категорий больных [5]. Учитывая, что ПТП резервного (II) ряда обладают меньшей активностью, чем ПТП основного ряда, имеют больше побочных эффектов и хуже переносятся больными, а отрывы от лечения больных с МЛУ-ТБ на фоне длительного курса лечения отмечаются значительно чаще [4], вышеуказанные факторы способствуют быстрому распространению ШЛУ-ТБ.

Нами проанализирована частота распространенности ЛУ к ПТП основного ряда (S – стрептомицину, H – изониазиду, R – рифампицину, E – этамбутолу) и резервного ряда (K – канамицину, Pt – противоамиду, Ofl – офлоксацину, Cm – ка-преомицину, Cs – циклосерину, Am – амикацину, PASK) в течение 2008–2011 годов среди 422 больных ТБ с МЛУ, относящихся к различным категориям. Категории больных с МЛУ были выделены согласно [8]: «МЛУ из новых случаев» (больные, у которых впервые выявлен ТБ, ранее не получавшие лечение по поводу ТБ) (198 случаев); «рецидивы больных с МЛУ» (больные с рецидивом ТБ, у которых ранее был зарегистрирован эффективный исход курса ХТ по поводу МЛУ) (47 случаев); «прерванный курс ХТ» (больные, зарегистрированные как прервавшие курс ХТ, у которых в процессе ХТ выявлена МЛУ) (26 случаев); «прерванный курс ХТ с МЛУ» (больные с МЛУ, получавшие ХТ препаратами резервного ряда, прервавшие курс ХТ) (59 случаев), «неэффективный курс ХТ» (больные, получавшие ХТ ПТП основного ряда, перерегистрированные как «неэффективный курс ХТ», у них в процессе ХТ выявлена МЛУ) (37 случаев); «контингенты с МЛУ» (больные, получившие более 2 курсов ХТ с неэффективным лечением, у больных выявлена МЛУ) (55 случаев). Лекарственная устойчивость к препаратам основного (I) и резервного (II) рядов определялась на плотных средах методом абсолютных концентраций и на жидких средах (BACTEC–MGIT – 960).

Анализ лекарственной устойчивости к резервным ПТП среди штаммов МБТ, полученных от больных с МЛУ в 2011 году, выявил 35 случаев с ШЛУ, в том числе 4 с первичной ШЛУ. Анализ частоты ШЛУ среди случаев с МЛУ-ТБ, ранее получавших лечение, показал, что частота приобретенной ШЛУ (13,3 %) в 1,9 раза превышала аналогичные данные, приведенные в [14] (табл. 1).

Таблица 1

Динамика множественной и широкой лекарственной устойчивости среди штаммов микобактерий туберкулеза, выделенных среди «новых случаев» и «ранее леченных» больных ТБ на территории Карелии (2008–2011 годы)

Год	МЛУ среди «новых случаев» ТБ	В том числе с ШЛУ	МЛУ среди ранее леченных	В том числе с ШЛУ
2008	61	1	215	20
2009	59	–	191	22
2010	54	2	186	32
2011	56	4	201	31
Мср (и уд. вес МЛУ среди ШЛУ)	57,5	1,8 (3,0 %)	198,3	26,3 (13,3 %)

Анализ частоты ЛУ к ПТП основного ряда и канамицину среди категории «МЛУ из новых случаев ТБ» показал, что частота первичной тотальной ЛУ ко всем препаратам основного ряда в 2008–2009 годах среди данной категории колебалась от 45 до 60,7 % (табл. 2). В среднем за 4 года среди новых случаев с МЛУ первичная тотальная ЛУ к ПТП основного ряда составила 48,5 %. В связи с тем что число больных из других категорий с МЛУ в течение 2008–2011 годов было незначительным, мы объединили другие категории с МЛУ, зарегистрированные за 4 года, в одну таблицу (табл. 3). Как видно из табл. 3, анализ частоты приобретенной тотальной ЛУ к ПТП основного ряда и K колебался от 53,8 %

Таблица 2

Структура первичной лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам основного ряда среди новых случаев больных с МЛУ (2008–2011 годы)

Год	Кол-во МЛУ (абс.)	HRE		SHR		SHRE		SHREK		Сочетание SHRE + SHREK
		абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
2008	43	1	2,3	10	23,3	19	44,2	3	7,0	23	60,5
2009	48	2	4,2	14	29,2	23	47,9	1	2,1	24	58,3
2010	51	3	5,9	18	35,3	17	33,3	2	3,9	19	45,1
2011	56	–	–	15	26,8	27	48,2	3	5,3	30	60,7
Всего за 4 года	198	3	1,5	57	28,8	86	43,4	9	4,5	96	48,5

Примечание. Достоверность различий частоты ЛУ к 3 ПТП (30,3 %) и тотальной ЛУ 48,5 % (по Фишеру) < 0,05.

Таблица 3

Частота приобретенной тотальной ЛУ к ПТП I ряда и канамицину (SHRE + SHREK) среди различных категорий больных c МЛУ (2008–2011 годы)

Категория больных Рецидивы Неэффективный курс ХТ Контингенты «хроники» с МЛУ Прерванный курс ХТ Прерванный курс ХТ с МЛУ Всего за 4 года с МЛУ (абс.) 47 37 55 26 59 Сочетание SHRE + SHREK (абс.) 31 22 41 14 47 Уд. вес среди данной категории (%) 65 59,5 74,5 53,8 80 Достоверность различий между «Прерванный курс ХТ с МЛУ» (по Фишеру) P > 0,05 P < 0,05 P > 0,05 P < 0,05 – среди категории «прервавшие курс ХТ» с последующим формированием МЛУ до 80 % среди категории «прерванный курс ХТ с МЛУ». Высокий удельный вес тотальной ЛУ к ПТП I ряда среди больных с МЛУ свидетельствует об опасности развития амплификации на фоне лечения эмпирическими режимами (I и IIА) и необходимости внедрения молекулярно-генетических методов для быстрого определения ЛУ. Полученные данные также подтверждают нецелесообразность использования препаратов основного ряда в составе эмпирического режима IIБ при подозрении на ТБ с МЛУ – как среди новых случаев, так и при подозрении МЛУ среди других категорий больных.

Анализ частоты ЛУ к ПТП II ряда среди категории «МЛУ из новых случаев» представлен в табл. 4. Как видно из табл. 4, наиболее часто встречалась ЛУ к K (8,3–23,2 %) и Pt (7,1–18,6 %). Следует отметить достоверное (P < 0,05) нарастание частоты ЛУ к Cm и снижение к К, что связано с широким использованием Cm вместо K при лечении больных с МЛУ в 2009–2010 годах на территории РК. Анализ частоты ЛУ к ПТП резервного ряда среди других категорий больных с МЛУ (табл. 5) показал, что наиболее часто встречалась ЛУ к K (от 14,6 % случаев среди «МЛУ из новых случаев» до 36,3 % среди «контингентов с МЛУ») и «Pt» (от 12,1 % среди «МЛУ из новых случаев» до 30,9 % среди «контингентов с МЛУ»), что связано с частым использованием данных препаратов при проведении предыдущих курсов ХТ для лечения случаев ТБ с МЛУ. Наиболее высокая частота и неблагоприятная структура ЛУ к ПТП резерв- ного ряда отмечались среди категорий «контингенты с МЛУ» и «прерванный курс ХТ с МЛУ» (табл. 5). Среди категории «прерванный курс ХТ с МЛУ» в 15,3 % случаев отмечалось сочетание ЛУ к фторхинолонам Ofl и Cm, что свидетельствовало о наличии ШЛУ.

ВЫВОДЫ

Значительный удельный вес приобретенной ШЛУ среди случаев с МЛУ-ТБ, ранее получавших лечение (13,3 %), на территории РК свидетельствует о серьезных дефектах в организации контролируемой ХТ больных с МЛУ-ТБ и требует внедрения новых организационных форм лечения, в том числе с включением мер социальной поддержки, направленных на снижение отрывов от лечения, а также диктует необходимость внедрения молекулярно-генетических методов для быстрого определения ЛУ к ПТП основного и резервного рядов и последующей коррекции ХТ.

В среднем за последние 4 года частота тотальной лекарственной устойчивости к ПТП I ряда составила от 56 % среди категории «МЛУ из новых случаев» до 80 % среди категории «прерванный курс ХТ с МЛУ», что является основанием для отказа от использования противотуберкулезных препаратов основного ряда при лечении данных категорий больных (режим IIБ) и свидетельствует о необходимости внедрения молекулярно-генетических методов, обеспечивающих быстрое определение лекарственной устойчивости.

Частота ЛУ к канамицину среди категории «МЛУ из новых случаев» невысока, колеблется от 8,3 до 23,2 %, причем отмечено ее достовер-

Таблица 4

Частота ЛУ к ПТП II ряда среди новых случаев с МЛУ (2008–2011 годы)

Год	Всего новых случаев с МЛУ (абс.)	K		Pt		Ofl		Cm
		абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
2008	43	10	23,2	8	18,6	2	4,6	1	2,3
2009	48	4	8,3	6	12,5	1	2,1	–	–
2010	51	7	13,7	4	7,8	2	3,9	3	5,9
2011	56	8	14,3	4	7,1	2	3,6	6	10,7
Достоверность различий (2008 и 2011) (по Фишеру)	–	P < 0,05		P < 0,05		P > 0,05		P < 0,05

Таблица 5

Частота ЛУ к ПТП резервного ряда среди различных категорий больных с МЛУ (2008–2011 годы)

Категория больных	Кол-во больных	K (%)	Pt (%)	Ofl (%)	Cm (%)	Cs (%)	Am (%)	PASK (%)
Новые случаи	198	14,6	12,1	3,5	5	–	–	–
Рецидивы	47	17	17	4,3	14,9	–	–	–
Достоверность различий по Фишеру (P)		P > 0,05	P > 0,05	P > 0,05	P < 0,05
НЭКХТ	37	32,4	10,8	–	2,7	2,7	–	–
Достоверность различий по Фишеру (P)		P < 0,05	P > 0,05	–	P > 0,05
Контингенты	55	36,3	30,9	5,5	9,1	7,3	–	7,3
Достоверность различий по Фишеру (P)		P < 0,05	P < 0,05	P > 0,05	P < 0,05
Прерванный курс ХТ с МЛУ	59	35,6	25,4	15,3	15,3	–	6,8	–
Достоверность различий по Фишеру (P)		P < 0,05	P < 0,05	P < 0,05	P < 0,05
Прерванный курс ХТ	26	15,4	19,2	7,7	7,7	–	–	–
Достоверность различий по Фишеру (P)		P > 0,05	P < 0,05	P > 0,05	P < 0,05

Примечание. Достоверность различий по Фишеру (P) рассчитана между частотой ЛУ среди новых случаев и других категорий.

ное снижение (до 8,3 % в 2011 году), что позволяет использовать канамицин в программе химиотерапии для лечения данной категории больных вместо капреомицина (до получения данных о лекарственной устойчивости) и существенно сократить расходы на проведение ХТ данной категории.

При выборе эмпирических режимов ХТ малоэффективным будет считаться применение канамицина у следующих категорий больных: «неэффективный курс ХТ» (ЛУ к канамицину в 32,4 % случаев), «прерванный курс ХТ с МЛУ» (ЛУ к канамицину в 35,6 %), «контингенты» (ЛУ к канамицину в 36,4 %), в программу ХТ этих категорий необходимо с самого начала включать капреомицин.

Наиболее высокая частота к противотуберкулезным препаратам резервного ряда отмечена среди категорий «контингенты с МЛУ», «прерванный курс химиотерапии с МЛУ» (ЛУ к ка-намицину в 35,6–36,4 % случаев; ЛУ к протиона-миду в 25,4–30,9 % случаев) и «сочетанная ЛУ к фторхинолонам» (5,5–15,3 %). Данные категории являются основным источником формирования случаев с широкой лекарственной устойчивостью, они и требуют особого внимания при отборе на лечение и контроля при проведении ХТ препаратами резервного ряда.

* Работа выполнена при поддержке Программы стратегического развития ПетрГУ в рамках реализации комплекса мероприятий по развитию научно-исследовательской деятельности на 2012–2016 гг.