Сравнение клинической эффективности гольмиевой и тулиевой уретеролитотрипсии

Проблема мочекаменной болезни (МКБ) сохраняет свою актуальность во всем мире, затрагивая преимущественно пациентов трудоспособного возраста. В различных странах показатели распространенности МКБ варьируют от 1 до 20 % [1]. Проведенный анализ заболеваемости на территории Российской Федерации с 2005 по 2016 гг. продемонстрировал, что частота МКБ среди популяции взрослого населения составляет примерно 0,7 % с тенденцией к увеличению [2]. Заболеваемость уролитиазом выше среди мужчин, чем среди женщин, что подтверждено на основании регистра NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), соотношение составляет 1,75:1 [3]. Для лечения пациентов МКБ применяют как консервативную тера-пию,так и различные методы оперативного лечения. Контактная уретеролитотрипсия ригидным или гибким уретероскопом выполняется при камнях любого отдела мочеточника, чаще при локализации в средней и нижней трети.Несмотря на возможность применения лазерной литотрипсии,независимо от состава камня не все фрагменты конкрементов извлекаются из мочеточника интраоперационно.Пациенты с резидуальными фрагментами конкремента в мочеточнике требуют продолжения литокинетической терапии для профилактики возникновения почечной колики,острого пиелонефрита, дренирования верхних мочевых путей, и чтобы избежать повторной госпитализации.

Перспективным направлением в улучшении результатов контактной уретеролитотрипсии может быть дополнение растительных препаратов к основной послеоперационной терапии.Одним из растительных препаратов является растительный комплекс Реноти-некс®. Имеющиеся данные о результатах применения Ренотинекс® указывают на то, что он способствует лучшему отхождению конкрементов по верхним мочевым путям, а его активно действующие вещества обладают нефропротективным эффектом [4].

Цель исследования: oценить клиническую эффективность применения Ренотинекс® после оперативного вмешательства в объеме контактной уретеролитотрип-сии у пациентов с мочекаменной болезнью.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В университетской клинике урологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова в период с ноября 2019 г. по март 2020 г. проведено проспективное, одноцентровое, рандомизированное исследование. Критериями включения в исследование были мужчины и женщины в возрасте 18–75 лет с МКБ и наличием конкрементов средней и нижней трети мочеточника, подтвержденных данными ультразвукового исследования и рентгенологическими методами. Критерием исключения явилось наличие клини- ческих и лабораторных признаков острого воспалительного процесса в органах мочеполовой системы. Всем пациентам была выполнена контактная уретеролитотрип-сия. Пациенты были разделены на 2 группы: группа Ренотинекс® (основная) (n = 30) – пациенты, получавшие препарат растительного происхождения Ренотинекс® по 600 мг (2 капс.) х 3 раза в день с первого дня после операции (в течение 1 месяца) в дополнение к стандартной терапии; группа контрольная (n = 30) – пациенты, получавшие только стандартную послеоперационную терапию. В группе Ренотинекс® было 16 (60%) пациентов мужского и 14 (40%) женского пола, в контрольной – 14 (40%) и 16 (60%) пациентов, соответственно. Средний возраст пациентов в обеих группах достоверно не различался и составил 51,9 и 55,3 лет, соответственно (p>0,05). Следует обратить внимание на длительный анамнез мочекаменной болезни у всех пациентов с медианой в 4,5 года. Сопутствующие заболевания были диагностированы у 17 (57%) больных в основной группе: сахарный диабет – 3 (10%) и гипертоническая болезнь – 14 (46,7%), в контрольной группе – в 19 (63,3%) случаях: сахарный диабет – 4 (13,3%) и гипертоническая болезнь – 14 (46,7%). Все пациенты были компенсированы относительно сопутствующих заболеваний до проведения оперативного вмешательства. Длительный стаж курения чаще встречался среди пациентов основной группы и составил 56,7% (17 пациентов), в то время как в контрольной группе – 40% (12 пациентов). Среди пациентов основной группы до операции у 24 (80%) больных функционировал внутренний мочеточниковый стент, у 2 (6,7 %) – нефростомический дренаж и в 4 (13,3 %) случаях дренажи отсутствовали. В группе контроля до операции у 18 (60%) был установлен внутренний мочеточниковый стент, у 2 (6,7 %) – нефростомический дренаж и у 10 (30%) пациентов отсутствовал какой-либо дренаж. С учетом стратификации риска, в соответствии с результатами посева мочи, была назначена антибактериальная терапия у 5 (16,7%), в каждой группе. Всем пациентам была выполнена мультиспиральная компьютерная томография. Конкременты имели следующую локализацию для основной и контрольной групп: в в/3 – у 8 (26,7%) и 5 (16,7%) пациентов соответственно; в ср/3 – в 9 (30%) и в 5 (16,7%) случаях, в н/3 – 12 (40%) и в 17 (56,7%) случаях, и в интрамуральном отделе мочеточника – в 1 (3,3%) и в 3 (10%) случаях соответственно. Минимальный размер конкремента составил 4 мм для обеих групп, максимальный размер в основной группе – 21 мм и в группе контроля – 17 мм. После выполнения контактной уретеролитотрипсии 16 (53,3%) пациентам из основной группы и 10 (33,3%) пациентам из контрольной группы потребовалась установка внутреннего мочеточникового стента. Последний удалялся через месяц после операции. Наружный мочеточниковый катетер был установлен на сутки после операции в 10 (30%) и 16 (53,3%) случаях, соответственно.

ли

окинетическая те т аль н а я и клиническая урология №

В обеих группах (по 4 (13,3%) пациента в каждой) оперативное вмешательство закончилось без какого-либо дренажа.

В послеоперационном периоде антибактериальная терапия была дополнительно назначена в связи с признаками системной воспалительной реакции у 1 (3,3%) пациента основной группы и у 3 (10%) пациентов контрольной. Сравнительная характеристика групп представлена в таблице 1.

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета программы «Prism 8 for Windows» (GraphPad Software, Inc). Все полученные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные вносились в базу данных Microsoft Excel, разработанную автором, и были обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (δ), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95 % доверительный интервал, для качественных данных — частоты (%). Для сравнения числовых данных (после проверки количе- ственных данных на нормальное распределение) использовали t-критерий Стъюдента. Для сравнения непараметрических данных применяли попарное сравнение осуществляли с помощью критерия Манна-Уитни (для 2-х групп) для несвязанных совокупностей. Статистически значимыми считались отличия при p<0,05 (95%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ

За обеих групп осуществлялся непрерывный контроль спустя 1 (Визит 2) и 3 месяца (Визит 3) после начала терапии. Пациентам проводили сбор жалоб, общий осмотр, оценивали результаты клинического обследования (общеклинический анализ крови, общеклинический анализ мочи,биохимический анализ крови, посев мочи на флору с определением чувствительности к антибиотикам) и данные ультразвукового исследования мочевых путей, а также интерпретировали данные нативной компьютерной томографии. Для основной группы пациентов также проводили оценку побочных явлений применения Ренотинекс®.

Таблица 1. Основные показатели обеих групп до начала оперативного лечения Table 1. Main characteristics of both groups before treatment

Показатель Characteristic	Основная группа Ренотинекс® (визит 0) n (%) Primary group Renotinex® (visit 0)	Контрольная группа (визит 0) n (%) Control group (visit 0)
Количество мужчин Number of men Количество женщин Number of women	16 (53,3) 14 (46,7)	15 (50) 15 (50)
Возраст (лет) Age (years)	51,9	55,3
МКБ в анамнезе (медиана) / (лет) Urolithiasis anamnesis (median) / (years)	4	5
Наличие дренажа перед операцией: Preoperative drainage 1.    Отсутствие дренажа Lack of drainage 2.    Внутренний мочеточниковый стент Ureteral stent 3.    Нефростомический дренаж Nephrostomy tube	4 (13,3) 24 (80) 2 (6,7)	10(33,3) 18 (60) 2 (6,7)
Наличие сопутствующей патологии: Co-morbidity 1.    СД Diabetes mellitus 2.    ИБС; ГБ Coronary heart disease ; High blood pressure	3 (10) 14 (46,7)	3 (13,3) 14 (46,7)
Курение в анамнезе > 10 лет Smoking more over 10 years	17 (56,7)	12 (40)
ИМП в анамнезе Urinary tract infections	27(90)	17(56,7)
Антибактериальная терапия в предоперационном периоде Antimicrobial therapy in the preoperative period	5 (16,7)	5 (16,7)
Лейкоцитурия в ОАМ до операции Leukocyturia in simple urine test	11 (36,7)	5 (16,7)
Рост патогенной микрофлоры по данным посева мочи Pathogenic flora in urine culture	4 (13,3)	5 (16,7)
Повышение показателей азотистого баланса (мочевины/креатинина) до операции Increasing of the nitrogen balance (urea nitrogen / creatinine) before treatment	8 (26,7)	7 (23,3)
КУЛТ (контактная уретеролитотрипсия) Ureterolithotripsy 1.    В/3 Upper third of the ureter 2.    Ср/3 Middle third of the ureter 3.    Н/3 Lower third of the ureter 4.    Интрамуральный отдел мочеточника Intramural part of the ureter	8 (26,7) 9 (30) 12 (40) 1 (3,3)	5 (16,7) 5 (16,7) 17 (56,7) 3 (10)
Размер конкремента при КУЛТ (минимальный/максимальный) The size of calculus during ureterolithotripsy (minimal / maximal)	4 мм/21 мм	4 мм/17 мм
Установка дренажей в конце операции Postoperative drainage 1.    Внутренний мочеточниковый стент Ureteral stent 2.    Наружный мочеточниковый катетер External ureteral catheter 3.    Отсутствие дренирования МВП Lack of drainage	16 (53,3) 10 (33,3) 4 (13,3)	10 (33,3) 16 (53,3) 4 (13,3)
Дополнительно антибактериальная терапия в послеоперационном периоде по поводу СВР Antimicrobial therapy in the postoperative period	1 (3,3)	3 (10)

Повторная госпитализация в стационар в связи с атакой пиелонефрита в послеоперационном периоде в основной группе не потребовалась, в контрольной группе – по 1 (3,3%) пациенту до Визита 1 и Визита 2.

Спустя месяц болевой синдром в поясничной области беспокоил в основной группе и контрольной 5 (16,7%) и 8 (26,7%) пациентов соответственно ( p <0,05). Спустя 3 месяца после операции только в контрольной группе у 3 (10%) пациентов сохранялся болевой синдром, тогда как в основной группе к 3 месяцам – болевой синдром полностью исчез.

В первый месяц наблюдения субфебрильное повышение температуры тела (37,1–37,9°С) отмечено у 1 (3,3%) пациента основной группы и у 7 (23,3%) пациентов контрольной группы ( p <0,05). В обеих группах температура нормализовалась до окончания срока наблюдения.

Частота повышения показателей азотистого обмена была сопоставима в основной группе и в группе контроля спустя 1 месяц наблюдения после операции (5/16,7% и 6/20% соответственно, p >0,05). Но к 3 месяцам активного наблюдения была отмечена достоверная разница: показатели креатинина и мочевины были в норме у всех пациентов основной группы,но оставались выше нормы у 4 (13,3%) пациентов контрольной группы ( p <0,05).

Рост патогенной микрофлоры, согласно посеву мочи, был зафиксирован по 1 (3,3%) случаю в каждой группе спустя 1 и 3 месяца ( p >0,05).

Показатели лейкоцитурии и эритроцитурии спустя 1 месяц превалировали в основной группе и наблю- дались в 6 (20%) случаях, когда в контрольной – у 2 (6,7%) пациентов (p<0,05). Такая разница обусловлена тем, что у пациентов в основной группе чаще после операции устанавливался внутренний мочеточниковый стент из-за более частой локализации конкремента в верхней и средней трети мочеточника. Удаление мочеточникового стента проводилось спустя 1 месяц после операции, что почти всегда совпадало с визитом 1. Одинаковая частота бактериурии в группах на первом визите исключает воспаление мочевых путей как причину эритроцит- и лейкоцитурии. К 3 месяцам одинаково в каждой группе по 1 (3,3%) пациенту сохранялась лейко-цитурия.

При использовании инструментальных методов визуализации критериями наличия мочекаменной болезни являлись конкременты > 5 мм по данным ультразвукового исследования и > 3 мм по данным мульти-спиральной компьютерной томографии (МСКТ). У пациентов, получающих дополнительно Ренотинекс®, спустя 1 месяц активного наблюдения конкременты визуализированы в 3 (10%) случаях , и у 1 (3,3%) пациента – к 3 месяцам наблюдения. В контрольной группе данный показатель составил – 6 (20%) и 3 (10%), больных соответственно ( p <0,05). Надо отметить, что частота выполнения МСКТ превалировала в основной группе.

За весь период наблюдения только у 1 (3,3%) пациента наблюдалась диарея, которая самостоятельно прекратилась после окончания курса терапии. В таблице 2 приведено сравнение основных показателей обеих групп спустя 1 и 3 месяца активного наблюдения.

Таблица 2. Сравнение основных показателей обеих групп спустя 1 и 3 месяца активного наблюдения

Table 2. Compression of both groups after 1 and 3 months active monitoring

Показатель Characteristic	Основна Ренот Primary grou визит 1 (1 месяц после операции) n (%)	я группа инекс® p Renotinex® визит 2 (3 месяца после операции) n (%)	Контроль Contro визит 1 (1 месяц после операции) n (%)	ная группа l group визит 2 (3 месяца после операции) n (%)
Необходимость повторной госпитализации Demand of Re-hospitalization 1 .Кардиологическое отделение Heart disease department 2 .Флебологическое отделение Flebological department 3 .Урологическое отделение Urology Department	– – –	– 1 (3,3) –	1 (3,3) 1 (3,3) 1 (3,3)	– 1 (3,3)
Болевой синдром в поясничной области (на стороне выполнения оперативного вмешательства) Pain syndrome in the lumbar region (on the side of the surgical intervention)	5 (16,7)	–	8 (26,7)	3(10)
Гипертермия (37.1-37.9С) Hyperthermy	1 (3,3)	–	7 (23,3)	–
Лейкоцитурия / Эритроцитурия в ОАМ в послеоперационном периоде ( Эритроциты > 3-х в поле зрения; Лейкоцитурия > 5 в поле зрения) Leukocyturia / Erythrocyturia in simple urine test	6 (20)	1 (3,3)	2 (6,7)	2 (6,7)
Повышение показателей азотистого баланса (мочевины/креатинина) после операции Increasing of the nitrogen balance (urea nitrogen / creatinine) after treatment	5 (16,7)	–	6 (20)	4 (13,3)
Рост патогенной микрофлоры по данным посева мочи Pathogenic flora in urine culture	1 (3,3)	1 (3,3)	1 (3,3)	1 (3,3)
Количество пациентов с подтвержденной МКБ по данным УЗИ / МСКТ. (Критерии оценки конкремента: УЗИ > 6 мм, МСКТ > 4 мм.) Number of patients with confirmed urolithiasis disease according to ultrasound / computer tomography	3(10)	1 (3,3)	6 (20)	3(10)

экспериментальная и клиническая урология № 4 2 0 2 0

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время под англоязычным термином «stone-free» следует понимать отсутствие конкрементов после проведенного лечения, которое не должно включать группу пациентов с бессимптомными, клинически незначимыми резидуальными конкрементами размером менее 4 мм [5, 6]. Риск рецидива МКБ в ближайшие 5-10 лет после первого эпизода составляет 30-50% [7]. Несмотря на вышеуказанные данные и развитую систему медицинского страхования, в западных странах примерно 3% пациентов проводятся метафилактические мероприятия [8]. Препараты растительного происхождения занимают значимое место в лечении и профилактике МКБ. В 2013 г. M.E. Chua и соавт. продемонстрировали литокинетический эффект лекарственных средств на основе терпенов [9]. Согласно данным НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина, вероятность самостоятельного отхождения конкремента, на фоне проводимой комплексной терапии,включающей трепены, составляет 73% [10]. Терапевтическое применение растительного комплекса Ренотинекс® способствует улучшению функции почек, уменьшению болевого синдрома, выведению мелких конкрементов из почек и снижению риска повторного камнеобразования.

Ренотинекс® зарегистрирован 25.04.2018 г. в качестве биологически активной добавки к пище (регистрационный номер – KZ.16.01.95.003.E.000294.04.18), представляет собой комбинацию из масляного раствора витамина Е и встречающихся в природе терпенов и эфирных масел. Спазмолитический и противовоспалительный эффект действия препарата обусловлен свойствами пинена (α+β). Камфен способствует улучшению тканевого кровотока и имеет антибактериальное и спазмолитическое действие. Борнеол обладает антибактериальным, обезболивающим, спазмолитическим и сосудорасширяющим действиями. Основными свойствами атенола являются мочегонный и антибактериальный эффекты, а фенхона и цинеола – ан-

Основная группа Ренотинекс®®         Контрольная группа

Active treatment group Renotinex®         Control group

Рис. 1. А. Визит 2 (через 1 мес. после операции)

Fig. 1. А. Visit 2 (1 month after surgery)

тисептический и спазмолитический эффекты. Входящий в состав комплекса Ренотинекс® помимо шести монотерпенов витамин Е (α-токоферола ацетат) способствует быстрейшей регенерации почечной ткани после литотрипсии. Витамин Е обеспечивает стабильность белково-ли-пидных связей в мембранах клеток почек и эритроцитов, способствуя защите организма от вредоносного воздействия свободных радикалов.

Анальгетический эффект терпенов соизмерим со среднетерапевтическими дозами индометацина [11]. В.Л. Медведев и соавт. оценили уменьшение выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оказалось, что в группе пациентов, принимавших Ренотинекс®, отмечено значительное снижение данного показателя [12]. С уменьшением выраженности боли пациенты быстрее возвращаются к привычному ритму жизни. Обсуждая литокинетический эффект, следует отметить успешное использование отечественного продукта Ренотинекс® в исследовании В.А. Круглова и соавт., где применение фитокомплекса особенно оправдано после проведения дистанционной литотрипсии (ДЛТ) [13]. Процесс самостоятельного отхождения фрагментов конкремента на фоне терапии после сеанса ДЛТ обусловлен достоверным увеличением диуреза, что подтверждается публикациями В.А. Шадеркиной и соавт., В.М. Попковым и соавт. и соответствует полученным нами данными в ходе проведения исследования [14, 15].

Клиническое преимущество применения растительного комплекса Ренотинекс® в нашем исследовании за- ключалось в статистически достоверном уменьшении выраженности болевого синдрома в первые три месяца после операции, нормализации температурной кривой и отсутствии субфебрилитета в первый месяц после контактной уретеролитотрипсии (рис. 1). Также в нашей работе продемонстрировано, что на фоне терапии с использованием комплекса Ренотинекс® происходит достоверно более быстрая нормализация показателей азотистого обмена крови (креатинин и мочевина) в раннем

Контрольная группа Control group

Основная группа Ренотинекс®® Active treatment group Renotinex®

Б. Визит 3 (через 3 мес. после операции)

Б. Visit 3 (3 month after surgery)

послеоперационном периоде, ниже частота повторных госпитализаций по поводу атаки острого пиелонефрита и быстрая нормализация общего анализа мочи после удаления внутреннего мочеточникового стента, что указывает на противовоспалительный эффект растительного комплекса

В группе применения Ренотинекс® за весь период наблюдения нежелательные реакции и побочные явления отсутствовали. Также в основной группе частота определения резидуальных фрагментов камня была достоверно ниже как спустя 1 месяц, так и спустя 3 месяца после операции, что указывает на увеличение процента отхождения конкрементов после выполнения контактной уретеролитотрипсии на фоне приема растительного комплекса.

ВЫВОДЫ

Проведенное исследование показало обоснованность применения Ренотинекс® в комплексном лечении пациентов с МКБ в послеоперационном периоде после контактной уретеролитотрипсии. Ренотинекс® обладает литокинетическим эффектом за счет спазмолитиче-ского,диуретического и противовоспалительного действия натуральных терпенов. Применение данного растительного комплекса способствует лучшему отхождению конкрементов, а активно действующие вещества – профилактике инфекционно-воспалительных осложнений МКБ.

ЛИТЕ РАТУPA/REFERENCE S

Вклад авторов:

Котов С.В. – концепция и дизайн исследования, 50 %

Неменов А.А. – статистическая обработка, написание текста, 30 %

Боева И.Д. – сбор и обработка материала, 20 %

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Исследование проведено при финансовой поддержке АО «Мединторг».

Статья поступила: 6.10.20

Принята к публикации: 21.10.20

Information about authors:

KotovS.V. – ,Headofthe departmentof Urology and Andrology,Russian NationalResearch Medical University named after N.I. Pirogova, Head of the University Clinic ofUrology, Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogova, chiefspecialist of Medsi in the field of «Urology»;Moscow,Russia;,

Authors’ contributions:

Kotov S.V. – concept and design of the study, 50%

Nemenov A.A. – statistical processing, text writing, 30%

Boeva I.D. – collection and processing of material, 20%

Financing. The research was carried out with the financial support of Medintorg JSC.

Received: 6.10.20

Accepted for publication: 21.10.20