Сравнение токсичности программной химиотерапии лимфомы Ходжкина у детей и подростков

Материалы и методы. На базе НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей с 1993 по 2015 гг. проведено лечение 128 больным ЛХ. Возраст пациентов был от 3 до 18 (медиана – 11,6 лет). Все пациенты получали комбинированную полихимиотерапию (ПХТ) согласно протоколам DAL-HD90 и СПбЛХ-05, дозы и интенсивность которой зависели от распространенности опухолевого процесса, наличия неблагоприятных факторов риска и чувствительности опухоли к проводимому лечению

В обеих программах (DAL-HD90 и СПбЛХ-05) использован метод стратификационной рандомизации. Согласно программе DAL-HD90 стратификация пациентов основана на распространенности опухолевого процесса и наличия неблагоприятных факторов риска: 1 группа риска включала пациентов со стадиями – IA, IB, IIA стадии (ранние стадии без факторов риска) – 10 человек; во вторую группу риска вошли пациенты со стадиями – IIB, IIIA, IE A, IE B, IIE A стадии (ранние стадии с факторами риска) – 14 человек; 3 группу риска составляли пациенты со стадиями – IIIB, IVA, IVB, IIE B, IIIE A, IIIEB стадии (распространенные стадии) – 18 человек. К неблагоприятным факторам были отнесены наличие В-симптомов и экстранодальное распространение заболевания. В зависимости от группы риска больным проводилось 2 (OPPA/OEPA), 4 (2 OPPA/OEPA и 2 СОРР) или 6 (2 OPPA/OEPA и 4 СОРР) циклов ПХТ с последующей лучевой терапией.

С 2003 г. в отделении для лечения пациентов с ЛХ начато использование оригинального риск-адаптированного протокола СПбЛХ-05, включающего индуктивную ПХТ и консолидирующее облучение по методике «вовлеченных зон». Выделенные стратификационные группы отличались по числу неблагоприятных прогностических факторов (возраст больного 11 лет и старше, наличие общих симптомов, биологической активности процесса, размеры наибольшего конгломерата лимфатических узлов 5 см и более и/ или медиастинально-торакальный индекс более 0,33, стадия IVb или наличие любого экстранодального поражения (Е), морфологический вариант лимфоидного истощения). В зависимости от числа неблагоприятных признаков больные стратифицировались на группы низкого (с наличием 0–2 неблагоприятных признаков) – 22 человека, промежуточного (с 3–4 признаками) – 37 человек и высокого (с 5 и более признаками) риска – 27 человек, что и определяло число циклов ПХТ: у больных 1 группы риска проводилось 2 цикла по схеме VBVP (винбластин, этопозид, блеомицин, преднизолон), 2 группы риска – 4 цикла в альтернирующем режиме (VBVP/ABVD), 3 группы риска – 6 циклов в альтернирующем режиме.

Результаты. В ходе лечения пациентов по протоколу DAL-HD90 мы столкнулись со следующими осложнениями: у пациентов низкой группы риска ПХТ привела к развитию лейко-нейтропении 3 ст., у 40%, потребовавшей проведения антибактериальной терапии; в 20% случаев зарегистрирована анемия 4 ст., с последующей гемотрансфузией; диспепти-ческий синдром развился у 50%. У пациентов, получавших лечение по протоколу СПбЛХ-05, токсические проявления режимов ПХТ были менее выражены: отмечена лишь гематологическая токсичность с развитием лейко-нейтропении 3 ст. у 18% пациентов, что привело к развитию фебрильной нейтропении в 4,5% наблюдений.

У пациентов промежуточной группы риска протокола DAL-HD90 явления миелотоксичности проявлялись развитием лейко-нейтропении 3–4 ст. в 28,5% случаев, тромбоцитопенией 4 ст. – в 7,14% и анемии 4 ст. – 14,2% случаев, что потребовало проведения заместительных гемотрансфузий.

ДЕТСКАЯ ОНКОЛОГИЯ

Диспептический синдром беспокоил большинство пациентов (42,8%), что в 2х наблюдениях привело к развитию гипотрофии 2 ст. (14,2%). У пациентов промежуточной группы риска программной терапии СПбЛХ-05 также зарегистрированы случаи развития лейко-нейтропении 3–4 ст. у 16,2% пациентов, однократно фебрильная нейтропения (2,7%). Диспепти-ческие расстройства отмечались значительно реже (21,6% наблюдениях), тем не менее, в 2 случаях диспепсия привела к развитию гипотрофии (5,4%).

У пациентов высокой группы риска программы DAL-HD90 явления миелотоксичности были более выражены: лейкопения 3–4 ст. с развитием фебрильной нейтропении отмечена у 22,2% больных, анемия 4 ст. – у 11%, тромбоцитопения – у 5,5% детей. Диспептические явления беспокоили большинство пациентов (72,2%) с развитием гипотрофии в половине случаев (38,8%). Токсический гепатит встретился в 2х наблюдениях (4,7%). В 14% случаев на фоне лечения были отмечены значительные метаболические изменения в миокарде, проявлявшиеся на ЭКГ нарушением реполяризации. У 16,6% пациентов лечебная программа была модифицирована: в 5 наблюдениях причиной модификации был неудовлетворительный ответ на ПХТ, в 10 – аллергия на прокарбазин. Явления миелотоксичности у пациентов высокой группы риска программы СПбЛХ05 проявлялись развитием лейко-нейтро-пении 3–4 ст. в 18% случаев с развитием фебрильной нейтропении у 1 больного (3,7%). Эметогенность химиотерапии на фоне стандартной инфузионной терапии и использования противорвотных препаратов была минимальна, случаи гипотрофии 2 ст. были зарегистрированы дважды (7,4%). Поражения слизистых оболочек проявлялись мукозитами ротовой полости 2 ст. у 19% пациентов. У 6,9% пациентов зарегистрированы явления ранней кардиотоксичности. Лишь в одном случае (1,16%) в связи с неудовлетворительным ответом на ПХТ лечебная программа была модифицирована.

Выводы.

• 1.    Пациенты низкой группы риска продемонстрировали минимальные проявления токсичности ПХТ по протоколу СПбЛХ-05, по сравнению с протоколом DAL-HD90.

• 2.    Наиболее выраженные осложнения ПХТ демонстрировали пациенты промежуточной и высокой группы риска, пролеченные по программе DAL-HD90.

• 3.    Благодаря снижению суммарных доз антрациклиновых антибиотиков и алкилирующих агентов, терапия по протоколу СПбЛХ-05 сопровождается менее выраженными побочными эффектами. Полученные данные свидетельствуют о преимуществе применения протокола СПбЛХ05 в лечении детей и подростков, страдающих лимфомой Ходжкина.