Сравнительная динамика уровней пролактина, эстрадиола и тестостерона у пациенток с параноидной шизофренией в процессе антипсихотической терапии

В отечественной и зарубежной литературе последних десятилетий большое внимание уделяется исследованиям особенностей изменений уровня пролактина у больных шизофренией при антипсихотической терапии. В большинстве работ приводятся данные о значительном влиянии рисперидона и галоперидола на развитие гиперпролактинемии [1, 2, 3, 4, 5]. В ряде других исследований терапия такими антипсихотиками второго поколения, как оланзапин, клозапин и кветиапин, характеризуется отсутствием заметного влияния на секрецию пролактина и, как следствие, отсутствием заметного влияния на развитие нарушений менструального цикла (НМЦ) [6, 7]. Вместе с тем данные о влиянии АВП на секрецию периферических гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси, таких как эстрадиол и тестостерон, а также о возможных взаимовлияниях изменения секреции пролактина и указанных гормонов и формировании на этом фоне менструальных дисфункций весьма малочисленны и противоречивы [8, 9, 10, 11].

Так, в исследовании T.J. Huber, M. Borsutzky, проводимом у пациентов, госпитализированных с острой психотической симптоматикой, не были обнаружены корреляции между уровнем пролактина и эстрадиола и различия между уровнем эстрадиола у пациентов как на терапии антипсихотиками, так и после ее прекращения [12]. Другие исследования пациентов с шизофренией обнаружили отрицательную корреляцию между пролактином и уровнем эстрадиола [13, 14, 15]. Интересно, что в указанных исследованиях описывалось снижение уровня эстрадиола и формирование гипогонадизма у женщин с шизофренией, однако данные о связях этих изменений с формированием НМЦ не были обнаружены.

В то же время в исследованиях, проводимых в области гинекологии и эндокринологии, приводятся данные о том, что гиперпролактинемия, а также изменение уровней половых гормонов (снижение эстрадиола и повышение тестостерона), особенно изменение их соотношения, приводит к развитию указанных нарушений [16, 17].

Цель – изучение особенностей динамики уровней пролактина, эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови у пациенток с параноидной шизофренией в процессе антипсихотической терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Материалом для исследования послужили данные обследования 131 пациентки в возрасте от 18 до 53 лет (средний возраст 34,6±9,2 года), находившихся на стационарном лечении в клиниках МНИИП – филиала ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России и отделениях ГКП № 4 им. П.Б. Ганнушкина.

У всех обследованных пациенток была диагностирована параноидная шизофрения (F20.0) в соответствии с критериями МКБ-10.

Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 53 лет; отсутствие органических заболеваний ЦНС; отсутствие эндокринных заболеваний; отсутствие тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний; отсутствие беременности и лактации; «wash-out»-период в течение 7–10 дней перед назначением антипсихотических препаратов в тех случаях, когда больные, длительно страдающие шизофренией, до начала исследования получали антипсихотическую терапию. От всех обследованных пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Основную группу составили 106 пациенток (27,36±7,2 года), которым проводилась монотерапия одним из антипсихотиков второго поколения (АВП). Отбор больных в подгруппы осуществлялся рандомизированным способом. Таким образом, в зависимости от назначаемого препарата было сформировано 3 основные подгруппы больных (I – при терапии клозапином, II – оланзапином, III – кветиапином). В качестве подгруппы сравнения обследовано 25 женщин, получавших терапию антипсихотиком первого поколения (АПП) – галоперидолом. Сравниваемые выборки были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям (табл. 1).

Таблица 1

Клинико-демографические характеристики исследованных больных

Показатель	Основная группа			Группа сравнения
	Клозапин (I группа)	Оланзапин (II группа)	Кветиапин (III группа)	Галоперидол (IV группа)
Количество	35 (26,7%)	37 (28,3%)	34 (26%)	25 (19%)
Средний возраст (М±s)	36,7±7,4	32,5±10	35,2±9,7	34,2±5,1
F20.00	100%	100%	100%	100%
Длительность заболевания, лет (М±s)	9,3±5,2	8,4±4,7	7,6±4,5	11,2±5,8
Средняя сут. доза, мг (М±s)	343,4±91	15,5±5,6	422±43	25,3±10,5
НМЦ	51%	51%	44%	52%

Исследование пациентов проводилось динамически на определенных этапах терапевтического процесса: фон (1-й этап) – до назначения терапии; 3–4-я неделя терапии (2-я этап) и 6–8-я неделя терапии (3й этап).

Основными методами работы являлись: клинико-психопатологический, клинико-эндокринологический, биохимический и клинико-статистический.

Определение содержания гормонов пролактина, эстрадиола и тестостерона проводилось натощак в утренние часы в сыворотке крови иммунофер-ментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «Алкор-Био». Референсные значения гормонов: пролактин – 70-700 мМЕ/л; эстрадиол – 30–120 пг/мл; тестостерон – 0,2–4,0 нмоль/л.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной статистической программы «Statistiсa» версия 7.0 (StatSoft, Inc., USA для Windows) с вычислением средних значений (М) и ошибки среднего (±SE). Для сравнения показателей применялись непараметрические методы статистической оценки: для сравнения двух зависимых переменных – критерий Вил-коксона, анализ межгрупповых различий проводился с помощью теста Манна-Уитни. Для исследования взаимосвязи между переменными использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена (r). Различия считались достоверными при р<0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Фоновые уровни пролактина превышали нормативные показатели в среднем на 80% (р<0,01) как в основных подгруппах, так и в подгруппе сравнения. При этом фоновые показатели во всех подгруппах не имели статистически значимых различий (табл. 2). В процессе терапии клозапином и кветиапином происходила нормализация уровней пролактина уже на 2-м этапе исследования вне зависимости от величин фоновых показателей.

Таблица 2

Динамика уровня пролактина у пациенток с параноидной шизофренией в процессе антипсихотической терапии

Этап	Клозапин (I группа, n=29)	Оланзапин (II группа, n=46)	Кветиапин (III группа, n=32)	Галоперидол (IV группа, n=33)
1-й этап	1450,2±260,2	1132,0±162,2	1676,8±237,5	1564,4±139
2-й этап	447,5±54,5*	799,4±79,8*	648,8±188,1*	1892,0±141*
3-й этап	383,3±46,6*	696,6±76,2*’†	525,2±137,3*	1843,5±126*

П р и м е ч а н и е. Значимость внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями: * – p<0,01 (критерий Вилкоксона); значимость внутригрупповых различий между 2-м и 3-м этапами: † – p<0,01 (критерий Вилкоксона).

Характер влияния оланзапина зависел от фонового уровня пролактина в сыворотке крови: при исходно нормативных уровнях пролактина оланзапин не оказывал своего пролактогенного действия (12% случаев). При цифрах, превышающих 1000 мМЕ/л, происходило снижение и нормализация уровня гормона к 6–8-й неделе терапии (70% случаев). У пациенток с уровнем пролактина в пределах 700–1000 мМЕ/л происходило повышение его содержания через месяц терапии с последующим его снижением и в ряде случаев с нормализацией к 6–8-й неделе лечения (18% случаев). Таким образом, средние показатели пролактина в целом по подгруппе не превышали референтные значения лишь на 3-м этапе исследования. Терапия галоперидолом сопровождалась статистически значимым (р=0,00005) подъемом уровня пролактина в среднем на 90% от фоновых показателей уже на 3–4-й неделе и незначительным его снижением в конце терапии (р=0,00002 относительно фона). Пролактогенное влияние галоперидола не зависело от фоновых показателей пролактина.

На 1-м этапе (фон) исследования периферических гормонов ГГГ-оси было обнаружено, что у части пациенток уровень эстрадиола находился ниже нормативных показателей в среднем на 12%.

Таблица 3

Динамика уровня эстрадиола у пациенток с параноидной шизофренией в процессе антипсихотической терапии (N ФФ 30–120 пг/мл)

Этап	Клозапин (I группа, n=29)	Оланзапин (II группа, n=46)	Кветиапин (III группа, n=32)	Галоперидол (IV группа, n=33)
1 -й этап	57,1±6,2	71,2±8,9	65,3±7,8	65,3±8,7
2-й этап	29,7±5,6*	35,8±6,7*	34,9±7,8*	37,8±9,7f
3-й этап	26,3±7,2*	36,7±8,7*	36,4±9,1*	32,7±6,4*

Примечание. Значимость внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии: * - p<0,01; f - р<0,001 (критерий Вилкоксона).

По частоте встречаемости пациенток с уровнем эстрадиола ниже референсных показателей до включения в исследование подгруппы не различались между собой и находились в пределах от 42,8% до 53% случаев. Обнаружено, что в I и II подгруппах низкие фоновые показатели эстрадиола коррелировали с высокими фоновыми значениями пролактина (r=-0,48; р=0,01 и r=-0,67, при р=0,01 соответственно подгруппам). В процессе исследования было выявлено дальнейшее снижение среднего уровня эстрадиола у пациенток во всех подгруппах, при этом данные изменения были выраженными и статистически значимыми уже на 3-4-й неделе исследования (р<0,01).

Количество пациенток с уровнем эстрадиола ниже нормативных показателей ко 2-му этапу терапии было сопоставимым в I, II и III подгруппах и находилось в пределах от 72,9% до 85,3% случаев. У больных в подгруппе сравнения на 2-м этапе исследования частота встречаемости пациенток с низкими значениями эстрадиола не превышала фоновых показателей (44%) и значимо (р<0,01) возрастала (до 76%) лишь к 6-8-й неделе исследования. В то время как при терапии галоперидолом и оланзапином выявлялась отрицательная корреляционная зависимость между снижением уровня эстрадиола и повышением уровня пролактина: по окончании терапии галоперидолом (r=-0,59, при р=0,03) и на 2м и 3-м этапах терапии оланзапином (r=-0,58, при р=0,03 и r=-0,75, при р=0,002 соответственно этапам).

В отличие от эстрадиола, фоновые уровни тестостерона у всех пациенток находились в нормативном диапазоне. Динамика уровня тестостерона в процессе исследования имела противоположную тенденцию по отношению к уровню эстрадиола (табл. 4).

Таблица 4

Динамика уровня тестостерона у женщин с параноидной шизофренией в процессе антипсихотической терапии

Этап	Клозапин (I группа, n=29)	Оланзапин (II группа, n=46)	Кветиапин (III группа, n=32)	Галоперидол (IV группа, n=33)
1-й этап	1,9±019	2,6±0,22	2,6±0,28	2,4±0,2
2-й этап	2,2±0,22	2,8±0,24	2,7±0,32	3,0±0,2f
3-й этап	2,6±0,21f	3,2±0,22*	3,4±0,19*	3,4±0,1f

П р и м е ч а н и е. Значимость внутригрупповых различий по сравнению с фоновыми значениями на выделенных этапах терапии: * - p<0,01; f - р<0,001 (критерий Вилкоксона).

При терапии АВП (клозапин, оланзапин и кветиапин) отмечалось статистически значимое (р<0,01) повышение уровня тестостерона на 6-8-й неделе терапии, а в подгруппе галоперидола - уже на 3-4-й неделе исследования. Число пациенток с повышением уровня тестостерона в среднем на 25% при терапии всеми исследуемыми препаратами составляло ко 2-му этапу от 59% до 74,2%. К 6-8-й неделе терапии повышение уровней тестостерона выше референсных показателей наблюдалось в диа -пазоне от 17,6% до 26,0% случаев и встречалось с одинаковой частотой во всех подгруппах. В ходе исследования было обнаружено, что низкие уровни эстрадиола коррелировали с высокими значениями тестостерона на 3-м этапе терапии как АВП, так и галоперидолом (r=-0,57, р=0,002 - терапия с применением оланзапина; r=-0,56, р=0,001 - терапия клозапином; r=-0,47, р=0,003 - терапия кветиапином; r=-0,81, р=0,001 - терапия галоперидолом).

ОБСУЖДЕНИЕ

На современном этапе развития психофармакотерапии проблема повышения уровня пролактина при терапии антипсихотиками (АПП и АВП) у больных шизофренией является крайне актуальной и наиболее часто обсуждаемой. Однако большинство авторов ограничивается лишь констатацией того факта, что антипсихотические препараты оказывают различное влияние на уровень пролактина в крови в зависимости от специфики их аффинитета к дофаминовым рецепторам в тубероинфунди-булярной области головного мозга, дозы препарата, а также в ряде случаев от половой принадлежности пациента [14, 15, 18].

Результаты, полученные в нашем исследовании, подтверждают данные научной литературы о том, что терапия галоперидолом, вне зависимости от фоновых значений, приводит к повышению содержания пролактина в крови. Пролактогенный эффект галоперидола связан с тем обстоятельством, что препарат оказывает выраженное селективное блокирующее действие на П2-рецепторы тубероинфунди-булярной области головного мозга, к которой относятся гипоталамус и гипофиз [19]. Клозапин и кветиапин недифференцированно блокируют дофаминовые рецепторы [11] и не оказывают тем самым влияния на секрецию пролактина, что подтверждается результатами нашего исследования и выражается в значимом (р<0,01) снижении изначально повышенного уровня пролактина у больных в процессе терапии указанными препаратами. Вместе с тем обращает на себя внимание неоднозначность про-лактогенного эффекта оланзапина, что находит свое подтверждение и в ряде исследований [20, 21]. По всей вероятности, это связано с тем, что по выраженности влияния на П2-рецепторы оланзапин ближе к галоперидолу, несмотря на то что по классификации [2] относится к поливалентным антипсихотикам и по влиянию на ряд других рецепторов сходен с клозапином и кветиапином, относящимся к той же группе препаратов.

Следует также отметить, что обнаруженные нами высокие (превышающие нормативные показатели) фоновые уровни пролактина у пациенток во всех подгруппах, несмотря на проводимый «washout» период перед началом исследования, могут свидетельствовать о влиянии предшествующей психофармакотерапии на секрецию пролактина, так как все исследуемые больные в анамнезе неоднократно принимали различные антипсихотические препараты.

Полученные нами данные в отношении содержания эстрадиола в сыворотке крови на 1-м этапе исследования согласуются с результатами, приводимыми рядом авторов [7, 15, 22], в публикациях которых приводятся данные о снижении уровня эстрадиола у пациенток в острой фазе шизофренического процесса. В то же время мы полагаем, что низкие (ниже референсных значений) уровни эстрадиола, обнаруженные нами у больных на 1-м этапе (фон), были связаны в первую очередь с высокими (превышающими нормативные) показателями уровнями пролактина у этих больных до включения в исследование, а не с обострением психопатологической симптоматики. Наше предположение, в частности, подтверждается наличием отрицательных корреляционных связей между уровнями пролактина и эстрадиола у больных, обнаруженным до начала терапии. Дальнейшее снижение уровня эстрадиола на фоне повышения уровня пролактина у больных в процессе терапии оланзапином и галоперидолом, а также наличие отрицательных корреляций между указанными гормонами полностью подтверждает гипотезу о влиянии гиперпролактинемии любого генеза на снижение секреции эстрадиола как на центральном (гипофиз) - (влияние на секрецию ЛГ и ФС), так и на периферическом (яичники) - (влияние на секрецию эстрадиола и тестостерона) уровнях, приводимую в работах отечественных и зарубежных исследователей [3, 17].

Как известно, снижение уровня эстрадиола у женщин при гинекологической и эндокринной патологии приводит к НМЦ. Помимо того, в развитии менструальных дисфункций определенную роль играют изменения уровней и других гормонов гонадной оси, в частности тестостерона. Наши исследования подтвердили это предположение в отношении нейролептических НМЦ. Было выявлено, что динамика уровня тестостерона имела противоположную направленность по отношению к изменениям эстрадиола. Было также показано, что для терапии клозапином, оланзапином и кветиапином характерно статистически значимое (р<0,01) повышение уровня тестостерона к 6-8-й неделе, а галоперидолом - уже к 3-4-й неделе. Обращает на себя внимание тот факт, что в отличие от эстрадиола фоновые уровни тестостерона у всех пациенток находились в нормативном диапазоне, и лишь к 3-4-й неделе резко возрастало число пациенток со значимым (р<0,01) повышением уровня тестостерона при терапии всеми исследуемыми препаратами.

Тем не менее лишь к 6-8-й неделе у части пациенток уровень тестостерона превысил нормативные показатели. Кроме того, на 3-м этапе исследования было выявлено изменение соотношения эстрадиола и тестостерона в среднем в пределах 11/1, которое в норме составляет 15/1 и, как предполагается [23], может служить одним из диагностических критериев дисбаланса, приводящего к развитию НМЦ, которые отмечались у исследованных пациенток.

Исходя из полученных данных, можно высказать предположение о том, что в повышении уровня тестостерона ключевую роль играет снижение уровня эстрадиола, в меньшей степени - изменение уровня пролактина. Это предположение подтверждается и тем фактом, что низкие уровни эстрадиола коррелируют с высокими значениями тестостерона на всех этапах терапии как АВП, так и галоперидолом, тогда как корреляционные взаимосвязи между уровнями пролактина и тестостерона более слабые и выявляются не на всех этапах терапии.

Эта тенденция, характеризующая терапию оланзапином и галоперидолом, наряду с обнаруженной в начале исследования корреляцией низких значений эстрадиола и высоких показателей пролактина, свидетельствует о том, что нейролептическая гиперпролактинемия непосредственно влияет на синтез эстрадиола в яичниках. По литературным данным [24], пролактин, конкурентно связываясь с рецепторами гонадотропинов на уровне яичников, тормозит влияние гонадотропинов на стероидогенез и снижает чувствительность яичников к экзогенным и эндогенным гонадотропинам. Кроме того, в экспериментальных исследованиях доказано, что пролактин при добавлении к культуре гранулезных клеток преовуляторных фолликулов оказывает ингибирующее действие на синтез эстрадиола и не влияет на синтез тестостерона [23].

ВЫВОДЫ

• 1.    Средний фоновый уровень пролактина у исследованных пациенток превышал нормативные показатели, что, по всей вероятности, непосредственно связано с предшествующей антипсихотической терапией.

• 2.    Галоперидол значимо (р<0,01) повышал уровень пролактина, а клозапин и кветиапин значимо (р<0,01) снижали изначально повышенные уровни гормона. Влияние оланзапина на показатели пролактина зависели от его фоновых величин.

• 3.    При терапии изученными препаратами отмечалось нарушение соотношения эстрадиола и тестостерона, пусковым механизмом которого является гиперпролактинемия.

• 4.    Повышение уровней тестостерона в первую очередь связано со снижением секреции эстрадиола, а не с изменениями уровня пролактина.

• 5.    Изменение соотношения эстрадиола и тестостерона, наряду с повышением уровня пролактина, может являться основой для развития НМЦ у пациенток с параноидной шизофренией при проведении антипсихотической терапии.