Сравнительная характеристика взаимосвязи клинических проявлений, качества жизни и электролитных нарушений у пациентов с метастатическим раком желудка, получающих иммунотерапию, с резекцией желудка в анамнезе

В последние годы в стандарты лечения всё чаще внедряются ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТ) – пембролизумаб и ниволумаб, которые показали свою эффективность у пациентов с экспрессией PD-L1 или статусом MSI-H [4]. Однако эффективность иммунотерапии во многом зависит от функционального и нутритивного статуса пациента [5].

Иммунотерапия ингибиторами PD-1/PD-L1 может вызывать различные электролитные нарушения. Токсичность, связанная с иммунотерапией ингибиторами PD-1/PD-L1, отличается от цитотоксической химиотерапии, поскольку механизм повреждения органов является воспалительным и может быть диффузным или изолированным [12]. В частности, одним из распространённых проявлений является развитие электролитных нарушений, среди которых чаще всего встречается гипонатриемия [13]. Гипокалиемия не является редкостью и связана как с проксимальным, так и с дистальным почечным канальцевым ацидозом [14]. Гиперкальциемия, связанная с ИКТ, привела к некоторым интересным наблюдениям, в том числе к индуцированной ИКТ выработке пептидов, связанных с паратиреоидным гормоном, саркоидоподобным гранулемам и гиперпрогрессированию заболевания [15]. Гипокальциемия и гиперфос- фатемия могут наблюдаться при синдроме лизиса опухоли, вызванном ИКТ [16].

Согласно анализу данных «Нарушения электролитного баланса, связанные с ингибиторами контрольных точек иммунитета: запрос в Систему сообщений о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов», полученных в период с 2011 по 2021 год, выявлено 2556 зарегистрированных случаев электролитных нарушений, при этом гипонатриемия является наиболее частым электролитным нарушением (54 %) [17]. Эти «реальные данные» позволяют предположить, что гипонатриемия, связанная с ИКТ, встречается гораздо чаще, чем предполагалось в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Материалы и методы

Группы :

• –    Группа иммунотерапия + комплексная реабилитация (n = 41);

• –    Группа лекарственной терапии (n = 43): только иммунотерапия.

Комплексная реабилитация включала в себя :

• –    Нутритивная поддержка: сипинговые смеси (18 г бел-ка/100 мл, 1,5 ккал/мл) с высоким содержанием кальция и магния;

• –    Физическая активность: аэробные и силовые упражнения 3–5 раз в неделю;

• – Психологическая помощь: индивидуальные консультации, обучение релаксации;

  – Коррекция электролитных нарушений (при необходимости перорально и\или парентерально).

Оценка

Нутритивный статус: PNI = 10 × альбумин (г/дл) + 0,005 × лимфоциты (/мм³); NRS-2002; азотистый баланс (г/сут) = (общий белок, г / 6,25) – [(мочевина в моче, ммоль × 0,028) + 4];

Электролиты: Ca², Mg², Na, K;

Качество жизни: EORTC QLQ-C30;

Безопасность: система CTCAE v5.0.

Статистический анализ: SPSS 25.0. p < 0,05 – статистически значимо.

Результаты

На старте исследования обе группы были сопоставимы: PNI 34,66 ± 2,8 vs 34,80 ± 3,1 (p > 0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Table 1

Dynamics of nutritional and electrolyte status in patients with a history of gastric resection (n = 84)

Показатель/ Indicator	Группа ИТ + реабилитация/ IT Group + Rehabilitation Group, N=41	Группа ИТ/ IT Group, N=43	Р-Значение/ P-Value
PNI до лечения/ before treatment, M ± SD	34,66 ± 2,8	34,80 ± 3,1	>0,05
PNI через 6 месяцев/ after 6 months, M ± SD	56,2 ± 4,3	26,5 ± 3,2	<0,001
Азотистый баланс, г/ сут/ Nitrogen balance, g/day, M ± SD	+5,2 ± 2,7	–3,1 ± 2,3	0,03
Ca², ммоль/л/ mmol/l, M ± SD	2,31 ± 0,14	2,05 ± 0,17	<0,05
Mg², ммоль/л/ mmol/l, M± SD	0,87 ± 0,11	0,70 ± 0,13	<0,05
NRS ≥ 3 через 6 месяцев,/ after 6 months %	29,3 % (12/41)	65,1 % (28/43)	<0,001

На исходном этапе обе группы – ИТ + реабилитация и только ИТ – были сопоставимы по основному показателю нутритивного статуса: средний прогностический нутритивный индекс (PNI) составил 34,66 ± 2,8 и 34,80 ± 3,1

соответственно (p > 0,05), что свидетельствует об успешной рандомизации и отсутствии систематического смещения между группами до начала вмешательства.

Через 6 месяцев наблюдения картина кардинально изменилась. В экспериментальной группе отмечено достоверное улучшение PNI до 56,2 ± 4,3, что соответствует переходу из зоны высокого риска (PNI < 45) в зону удовлетворительного нутритивного статуса. Напротив, в контрольной группе наблюдалось прогрессирующее ухудшение показателя до 26,5 ± 3,2, что указывает на развитие тяжёлой белковоэнергетической недостаточности и усиление катаболических процессов.

Азотистый баланс, отражающий соотношение между синтезом и распадом белка, также продемонстрировал полярную динамику: в группе с реабилитацией он стал положительным (+5,2 ± 2,7 г/сут), что свидетельствует о преобладании анаболических процессов и восстановлении мышечной массы. В контрольной группе сохранялся отрицательный баланс (–3,1 ± 2,3 г/сут), подтверждающий продолжающийся катаболизм.

Наконец, частота пациентов с высоким нутритивным риском (NRS-2002 ≥ 3) через 6 месяцев составила 29,3 % в экспериментальной группе против 65,1 % в контрольной (p < 0,001), что подчёркивает не только метаболическую, но и клиническую значимость реабилитационного вмешательства.

Таким образом, таблица 1 убедительно подтверждает, что комплексная реабилитация эффективно корректирует как нутритивные, так и электролитные нарушения, разрывая порочный круг «мальабсорбция → дефицит микронутриентов → катаболизм → снижение эффективности иммунотерапии».

Таблица 2

Качество жизни по шкале EORTC QLQ-C30 через 6 месяцев

Table 2

Quality of life on the EORTC QLQ-C30 scale after 6 months

Домен/Domain	Группа ИТ + реабилитация, N=41/ IT Group + Rehabilitation, N=41	Группа ИТ, N=43/ IT Group, N=43	Р-Значение/ P-Value
Общее качество жизни, Δ%/ Overall quality of life, Δ%	+15,2 %	–3,1 %	<0,05
Физическая работоспособность, Δ%/ Physical performance, Δ%	+14,8 %	–4,2 %	<0,05
Эмоциональное функционирование, Δ%/ Emotional functioning, Δ%	+12,1 %	–1,8 %	<0,05
Усталость, Δ %/ Fatigue, Δ %	–20,3 %	+5,7 %	<0,05
Боль, Δ %/ Pain, Δ %	–55,6 %	–8,4 %	<0,001

Сравнение двух групп – экспериментальной (ИТ + реабилитация, n = 41) и контрольной (только ИТ, n = 43) – демонстрирует кардинально противоположные тенденции в изменении КЖ за 6 месяцев наблюдения.

В экспериментальной группе отмечено статистически значимое улучшение по всем основным доменам:

– Общее качество жизни повысилось на + 15,2 %, что является клинически значимым изменением (минимально важная разница по EORTC – 10 баллов).

– Физическое функционирование улучшилось на +14,8 %, что свидетельствует о восстановлении способности к самообслуживанию, передвижению и повседневной активности.

– Эмоциональное функционирование выросло на +12,1 %, что отражает снижение тревожности, депрессии и улучшение психологического благополучия.

– Усталость снизилась на –20,3 %, что особенно важно у пациентов с кахексией и системным воспалением.

– Боль уменьшилась на –55,6 %, что указывает на высокую эффективность реабилитационной программы в контроле хронического болевого синдрома.

Напротив, в контрольной группе наблюдалось ухудшение качества жизни по тем же параметрам:

– общее КЖ снизилось на –3,1 %;

– физическая активность – на –4,2 %;

– эмоциональное состояние – на –1,8 %;

– усталость усилилась (+5,7 %);

Боль уменьшилась лишь незначительно (–8,4 %), что может быть связано с естественным течением заболевания или стандартной анальгезией, но не с целенаправленным вмешательством.

Все различия между группами достигли статистической значимости (p < 0,05), а в отношении боли – даже p < 0,001, что подчёркивает мощный обезболивающий и функциональный эффект комплексной реабилитации.

Эти данные согласуются с современными представлениями о том, что качество жизни – не второстепенный, а главный результат паллиативно-ориентированной онкологии, особенно при метастатическом раке. Улучшение качества жизни не только повышает приверженность лечению, но и косвенно связано с увеличением продолжительности жизни, поскольку отражает сохранение функционального резерва, нутритивного статуса и иммунной компетентности.

Таблица 3

Профиль безопасности: частота иммуноопосредованных нежелательных явлений (иНЯ) 1–2-й степени

Table 3

Safety profile: frequency of immuno-mediated adverse events (iNA) of the 1st-2nd degree

ТИП ИНЯ/ YIN TYPE	Группа ИТ + реабилитация, N=41/IT group + rehabilitation, N=41	Группа ИТ, N=43/ IT group, N=43	Р-Значение/ P-Value
Кожные реакции/ Skin reactions	8,5 % (n = 7)	9,3 % (n = 8)	р > 0,05

Окончание Таблицы / End of Table 3

ТИП ИНЯ/ YIN TYPE	Группа ИТ + реабилитация, N=41/IT group + rehabilitation, N=41	Группа ИТ, N=43/ IT group, N=43	Р-Значение/ P-Value
Желудочно-кишечная токсичность/ Gastrointestinal toxicity	4,9 % (n = 4)	5,8 % (n = 5)	р > 0,05
Эндокринные нарушения/ Endocrine disorders	6,1 % (n = 5)	7,0 % (n = 6)	р > 0,05
Гепатотоксичность/ Hepatotoxicity	2,4 % (n = 2)	3,5 % (n = 3)	р > 0,05
Пневмониты/ Pneumonitis	3,7 % (n = 3)	4,7 % (n = 4)	р > 0,05
Ревматические проявления/ Rheumatic symptoms	1,2% (n=1)	2,3 % (n = 2)	р > 0,05

Анализ показывает, что частота ИНЯ не различалась статистически значимо между группами (p > 0,05 для всех типов токсичности). Наиболее часто регистрировались кожные реакции – 8,5 % в экспериментальной и 9,3 % в контрольной группе, что соответствует литературным данным о высокой встречаемости дерматологических проявлений при ИКТ. Желудочно-кишечная токсичность, эндокринные нарушения и пневмониты также встречались с сопоставимой частотой в обеих группах.

Тем не менее в экспериментальной группе наблюдалась устойчивая тенденция к снижению частоты всех типов нежелательных явлений, особенно гепатотоксичности (2,4 % против 3,5 % в контрольной группе). Хотя это различие не было статистически значимым, оно может иметь клиническое значение, особенно в контексте длительной терапии, когда даже незначительное снижение риска токсичности улучшает приверженность лечению и качество жизни.

Важно отметить, что НЯ ≥3 степени тяжести не были выявлены ни в одной из групп, что свидетельствует о хорошей переносимости ИКТ у данной категории пациентов при тщательном мониторинге и своевременной коррекции.

Таким образом, таблица 3 подтверждает безопасность включения реабилитационных мероприятий в стандартный протокол ведения пациентов на фоне иммунотерапии и указывает на возможный защитный эффект реабилитации в отношении развития нежелательных явлений, связанных с лечением, что требует дальнейшей верификации в более крупных исследованиях с увеличенной мощностью для выявления статистически значимых различий в профиле безопасности.

Обсуждение

Комплексная реабилитация разрывает этот порочный круг.

– Нутритивная поддержка восполняет дефицит белка и энергии.

– Физическая активность снижает уровень катаболизма и утомляемость.

– Психологическая помощь снижает уровень тревожности и депрессии.

– Коррекция электролитного баланса (в частности, уровня Ca²) способствует стабилизации нервно-мышечной функции и, возможно, улучшает иммунный ответ.

– Нормализация азотистого баланса свидетельствует о переходе от катаболизма к анаболизму – ключевому показателю эффективности реабилитации при кахексии [10].

Хотя различия в объективном ответе на лечение (iRECIST 1.1) не достигли статистической значимости, тенденция к увеличению числа случаев стабилизации заболевания (56 % против 46 %) требует дальнейшего изучения.

Гипотетическая модель взаимосвязи дефицита электролитов и клинических проявлений:

Согласно данным Van Cauwenberge et al. и Löcher et al., гипокальциемия и гипомагниемия связаны со следующими клиническими проявлениями:

– Гипокальциемия (Ca² < 2,2 ммоль/л) связана с мышечными судорогами, тетанией, повышенной нервно-мышечной возбудимостью и усилением утомляемости [13].

– Гипомагниемия (Mg² < 0,75 ммоль/л) связана с развитием аритмии, тремора, депрессии и снижением эмоциональной активности [18]. Кроме того, гипомагниемия снижает активность CD8 Т-клеток, что потенциально ухудшает эффективность ИТ.

Ключевые патофизиологические механизмы

Послерезекционная мальабсорбция: после гастрэктомии нарушается секреция внутреннего фактора Касла и кислой среды → снижается всасывание кальция, магния, витамина B12. Отсутствие желудочного сока → снижение растворимости солей кальция → гипокальциемия [9].

Нефротоксичность, вызванная иммунотерапией: ИКТ (пем-бролизумаб/ниволумаб) вызывают тубулоинтерстициальный нефрит → потерю Mg² и Ca² с мочой → усугубление дефицита, особенно у пациентов с уже сниженным всасыванием [14].

Влияние на иммунный ответ: гипомагниемия → снижение экспрессии LFA-1 на CD8 Т-клетках → нарушение их активации и цитотоксичности → снижение эффективности ИТ [18].

Симптоматическая нагрузка: гипокальциемия → повышенная нервно-мышечная возбудимость → мышечные спазмы, парестезии → ограничение физической активности. гипомагниемия → нарушение нейротрансмиссии → тревожность, депрессия → снижение эмоционального функционирования.

Обсуждение

Следует отметить, что нормальные референсные значения для основных электролитов составляют: Ca² – 2,2–2,6 ммоль/л, Mg² – 0,75–1,05 ммоль/л, Na – 135–145 ммоль/л, K – 3,5–5,0 ммоль/л. В нашем исследовании исходные уровни кальция (2,05 ммоль/л) и магния (0,70 ммоль/л) в контрольной группе находились за пределами нормы, что свидетельствует о выраженной гипокальциемии и гипомагниемии.

Во-вторых, нефротоксичность, вызванная иммунотерапией, усугубляет ситуацию. Ингибиторы контрольных точек (пембролизумаб и ниволумаб) могут вызывать тубулоинтерстициальный нефрит, что приводит к повышенной потере Mg² и Ca² с мочой. У пациентов с уже сниженным всасыванием этот механизм становится критическим для формирования тяжелого электролитного дефицита.

В-третьих, и это имеет фундаментальное значение для онкологии, электролитный дисбаланс напрямую влияет на эффективность иммунотерапии. Как показано в работе Лёхера и др. (Cell, 2022), гипомагниемия приводит к сни- жению экспрессии LFA-1 на CD8 Т-клетках, что нарушает их активацию и цитотоксическую функцию, потенциально снижая противоопухолевый ответ.

Наконец, клинические проявления дефицита напрямую ухудшают качество жизни. Гипокальциемия вызывает повышенную нервно-мышечную возбудимость, проявляющуюся мышечными спазмами и парестезиями, что ограничивает физическую активность. Гипомагниемия, в свою очередь, нарушает нейротрансмиссию, способствуя развитию тревожности и депрессии, что отражается в снижении эмоционального функционирования по шкале EORTC QLQ-C30.

Таким образом, нормализация уровней Ca² и Mg² в группе «ИТ + реабилитация» является не просто лабораторным феноменом, а ключевым патофизиологическим механизмом, лежащим в основе достоверного улучшения как нутритивного статуса, так и качества жизни у данной категории пациентов.

Ограничение настоящего исследования заключается в недостаточной статистической мощности для выявления значимых различий в частоте редких нежелательных явлений, включая отдельные типы иммуноопосредованной токсичности. Для подтверждения тенденции к снижению частоты ИНЯ (например, гепатотоксичности) в группе, получавшей комплексную реабилитацию, рекомендуется провести многоцентровое проспективное рандомизированное исследование с увеличенным размером выборки и продлённым сроком наблюдения.

Заключение

Комплексная реабилитация достоверно улучшает показатели PNI, NRS-2002, азотистый и электролитный баланс (включая Ca²).

Наибольший эффект наблюдается у пациентов, в анамнезе которых есть хирургическое лечение.

Реабилитация значительно повышает качество жизни по шкале EORTC QLQ-C30.