Сравнительная эффективность комбинаций антигипертензивных препаратов "первого шага" у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и синдрома обструктивного апноэ сна

Введение. Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) - распространенное заболевание, тесно связанное с болезнями сердечно-сосудистой системы и метаболическими нарушениями [1]. Сочетание СОАС и артериальной гипертензии (АГ) встречается особенно часто (по разным источникам от 30 до 83 % случаев) [2]. В последних национальных (2020) и европейских (2018) рекомендациях по лечению АГ СОАС рассматривается как наиболее частая причина вторичной АГ [3, 4]. Комбинация СОАС и АГ заметно усиливает патологические проявления, свойственные для каж дого заболевания в отдельности, и существенно снижает качество жизни больных, оказывая негативное влияние на прогноз [5].

На сегодняшний день в международных и российских клинических рекомендациях сформулированы и подробно изложены современные эффективные стратегии лечения как АГ, так и СОАС [3, 4, 6, 7]. Однако не существует четких общепринятых алгоритмов контроля АГ у пациентов с комбинацией этих патологий [8, 9]. Данные некоторых исследований свидетельствуют о позитивном влиянии терапии непрерывным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP-терапии), используемой для лечения СОАС [10, 11]. Однако метаанализ, изучающий влияние CPAP-терапии на прогноз сердечно-сосудистых событий и кардиальную смертность, показал, что данный метод лечения не снижает сердечнососудистый риск [12]. Помимо этого, было установлено, что CPAP не может быть единственным методом лечения АГ у больных с СОАС [13].

В национальных и европейских рекомендациях по лечению АГ, в разделах, посвященных комбинации АГ и СОАС, рекомендуется назначение CPAP-терапии для улучшения контроля АД у данной группы пациентов [3, 4]. Однако возникают спорные вопросы: на каком этапе лечения АГ следует применять CPAP-терапию, в сочетании с какими антигипертензивными комбинациями она наиболее эффективна и безопасна, возможно ли достижение контроля АД у пациентов данной группы без применения CPAP-терапии.

На сегодняшний день, согласно последним рекомендациям по лечению АГ, терапией «первого шага» является двухкомпонентная антигипертензивная комбинация (исключение составляют некоторые группы пациентов). Рекомендованы два предпочтительных варианта двойной антигипертензивной терапии, включающие комбинацию блокатора ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) с диуретиком или комбинацию блокатора РААС с антагонистом кальция (АК) [3, 4]. Однако ввиду отсутствия обширных рандомизированных клинических исследований по этому вопросу нет убедительных данных, которые позволяли бы определить оптимальную стартовую стратегию антигипертензивной терапии среди пациентов данной коморбидной группы.

Цель исследования. Сравнить эффективность и переносимость стартовых двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций «первого шага» (периндоприл/индапамид и периндоприл/амлодипин) у пациентов с сочетанием АГ и СОАС.

Материалы и методы. Исследование одобрено этическим комитетом и экспертным советом Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского». Письменное информированное со- гласие было получено от каждого пациента до включения в исследование.

Исследование проводилось на базе кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Набор пациентов осуществлялся на базе кардиологического отделения ГБУЗ РК «Симферопольская городская клиническая больница № 7».

В исследование вошли пациенты от 40 до 70 лет, госпитализированные в кардиологический стационар с отсутствием контроля АГ I–II стадии, 2 степени, высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, страдающие СОАС любой степени тяжести.

Из исследования исключены пациенты со вторичными АГ, АГ III стадии, состояниями, ассоциированными с АГ, которые требуют использования других стратегий антигипертензивной терапии, больные с заболеваниями органов дыхательной системы (ХОБЛ, бронхиальная астма и др.), индивидуальной непереносимостью и нежелательными реакциями на компоненты лечения, а также с сопутствующими заболеваниями внутренних органов в стадии декомпенсации или обострения.

Перед началом исследования был проведен сбор жалоб и анамнеза всех участников исследования, выполнено стандартное общеклиническое обследование, а также респираторная полиграфия сна и суточное мониторирование АД (СМАД).

Было отобрано 90 пациентов, отвечающих критериям включения.

Диагноз АГ у всех участников исследования был верифицирован ранее, до госпитализации в кардиологический стационар. Диагноз СОАС устанавливался на основании клинических критериев и результатов респираторной полиграфии сна диагностическим устройством Alice PDx.

Все исследуемые больные были разделены на две группы. Пациенты в группе 1 получали комбинацию ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) (периндо-прил 10 мг 1 раз в день вечером) и диуретика (индапамид 2,5 мг 1 раз в день утром), в группе 2 – иАПФ (периндоприл 10 мг 1 раз в день вечером) и АК (амлодипин 10 мг 1 раз в день утром).

Через 3 нед. терапии проводился контроль состояния участников исследования. Больным, у которых наблюдалось клиническое улучшение, отсутствие или уменьшение жалоб и которые достигли контроля АГ по результатам измерения офисного АД, проводили повторное СМАД. Пациентам, которые не достигли контроля АД, была проведена коррекция антигипертензивной терапии. За целевой уровень принимались показатели систолического АД (САД) менее 140 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) менее 90 мм рт. ст.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с применением стандартного пакета программ Statistica 10 (Statsoft, США). Проверка нормальности распределения значений признака выполнена с помощью

W-теста Шапиро – Уилка. При нормальном распределении данные представлялись в виде среднего и ошибки среднего (M±m), при альтернативном распределении – в виде Me (Q1– Q3), где Me – медиана, Q1 и Q3 – верхний и нижний квартили соответственно. Для сравнения количественных признаков в группах до и после лечения применяли t-критерий Стьюдента и тест Вилкоксона, между двумя независимыми группами – t-критерий Стьюдента и непараметрический критерий U Манна – Уитни. При анализе качественных данных применяли критерий χ2 и угловое преобразование Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты. Исследуемые группы были соизмеримы по количеству пациентов, их возрасту, полу, исходным показателям АД и ЧСС, степени тяжести СОАС. Подробная характеристика представлена в табл. 1.

Таблица 1

Table 1

Characteristics of patients by groups

Параметр Parameter	Группа 1, n=45 Group 1, n=45	Группа 2, n=45 Group 2, n=45	Статистическая значимость Statistical significance
Возраст, лет Age, years old	54,5±1,4	55,4±1,5	р=0,671
Мужчины : женщины Men : Women	23 (51,1 %):22 (48,9 %)	21 (46,7 %):24 (53,3 %)	р=0,834
ИМТ BMI	30,8±0,7	29,6±0,3	р=0,107
Вес, кг Weight, kg	90 (85; 99)	90 (88; 96)	р=0,692
Исходное офисное САД, мм рт. ст. Initial office SBP, mm Hg	160 (160; 165)	160 (160; 165)	р=0,436
Исходное офисное ДАД, мм рт. ст. Initial office DBP, mm Hg	95 (90; 100)	95 (90; 100)	р=0,619
Исходная ЧСС, уд./мин Initial heart rate, bpm	79,4±0,7	78,8±0,7	р=0,591
СОАС ст. тяжести 1:2:3 OSAS severity 1:2:3	16 (35,6 %): 20 (44,4 %):9 (20 %)	15 (33,3 %): 19 (42,2 %):11 (24,4 %)	р=1,0 р=1,0 р=0,803

Характеристика пациентов исследуемых групп

На фоне применения стартовой двойной антигипертензивной терапии в качестве «первого шага» у пациентов с сочетанием АГ и СОАС улучшалась динамика офисного АД, однако целевого уровня АД удалось достичь лишь 31 (34,4 %) пациенту. Остальным 59 (65,6 %) больным для достижения контроля АГ двухкомпонентной комбинации оказалось недостаточно, потребовалось усиление антигипертензивной терапии.

В группе 1, где назначалась комбинация иАПФ и диуретика, целевых цифр АД достигло 16 (35,5 %) пациентов, в группе 2, где исследуемые получали иАПФ и АК, ответивших на терапию было 15 (33,3 %) больных. Согласно полученным данным, оба изучаемых варианта двойной антигипертензивной терапии статистически сопоставимы (р=1), что позволяет предположить их сходную антигипертензив- ную эффективность у пациентов с сочетанием АГ и СОАС в качестве стартовой терапии АГ.

Для дальнейшего изучения эффективности и переносимости двух исследуемых стратегий двойной антигипертензивной терапии и выявления возможных преимуществ каждой из них было проанализировано их влияние на жалобы, показатели офисного АД и данные СМАД среди ответивших на терапию пациентов в обеих группах.

Было выявлено, что оба варианта изучаемой двойной антигипертензивной терапии уменьшают жалобы, которые вызывает АГ: головную боль, головокружение, шум в ушах и т.д., но не влияют на такие жалобы, как храп, остановка дыхания во сне, дневная сонливость, сухость во рту по утрам, хроническая усталость, предположительно провоцируемые СОАС (табл. 2).

Таблица 2

Table 2

Динамика жалоб, провоцируемых АГ, у коморбидных пациентов, ответивших на изучаемую терапию

Dynamics of complaints provoked by hypertension in comorbid patients under therapy

Жалобы, абс. (%) Complaints, abs. (%)	Группа 1, n=16 Group 1, n=16		Группа 2, n=15 Group 2, n=15
	Исходно Initially	На фоне лечения After therapy	Исходно Initially	На фоне лечения After therapy
Головная боль Headache	14 (87,5)	4 (25) p=0,033*	15 (100)	5 (33,3) p=0,044*
Головокружение Dizziness	9 (56,3)	3 (18,8) p=0,148	8 (53,3)	3 (20) p=0,227
Шаткость при ходьбе Unsteady gait	10 (62,5)	2 (13,3) p=0,043*	8 (53,3)	1 (6,7) p=0,045*
Сердцебиение Heartbeat	8 (50)	1 (6,25) p=0,045*	5 (33,3)	1 (6,7) p=0,220
Тошнота Nausea	5 (31,3)	0 (0) p=0,073	4 (26,7)	0 (0) p=0,133
Шум/звон в ушах Tinnitus	10 (62,5)	2 (12,5) p=0,043*	8 (53,3)	0 (0) p=0,013*

Примечание. * – статистически значимые различия по сравнению с исходными данными (р≤0,05).

Note. * – the differences are significant compared to the initial data (p≤0.05).

При анализе офисного АД и среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей СМАД среди ответивших на терапию пациентов обеих групп выявлена статистиче- ски сопоставимая эффективность лечения как комбинацией периндоприла с индапамидом, так и сочетанием периндоприла и амлодипина (табл. 3). Однако статистически значимо боль- шее снижение среднесуточного, дневного и ночного ДАД определялось среди пациентов первой группы, которые принимали комбина- цию иАПФ и диуретика. А вот показатель ночного САД статистически значимо снизился в группе 2.

Таблица 3

Table 3

Динамика офисного АД и средних показателей СМАД на фоне применения двойной антигипертензивной терапии у пациентов с АГ и СОАС, ответивших на изучаемую терапию, мм рт. ст.

Dynamics of office blood pressure and mean ABPM values during dual antihypertensive therapy in patients with hypertension and OSAS under therapy, mm Hg

Показатели АД Blood pressure	Группа 1, n=161 Group 1, n=16		Группа 2, n=151 Group 2, n=16		p 1
	Исходно Initially	На фоне лечения After therapy	Исходно Initially	На фоне лечения After therapy
Офисное САД Office SBP	160 (160; 160)	130 (125; 135)	160 (160; 160)	125 (120; 130)	p 1 =0,277
	р<0,001***		р<0,001***
Офисное ДАД Office DBP	92,5 (90; 100)	80 (80; 82,5)	90 (90; 95)	80 (75; 80)	p 1 =0,395
	р<0,001***		р<0,001***
Суточное САД 24-hour SBP	135,12±3,94	125,0±2,33	131,4±1,31	120,46±1,93	p 1 =0,841
	р=0,003**		р=0,001**
Дневное САД Daytime SBP	133,87±4,06	124,93±1,95	134,40±1,60	122,80±2,14	p 1 =0,588
	р=0,022*		р<0,001***
Ночное САД Nocturnal SBP	131,56±4,02	125±3,29	125,27±2,28	115,40±2,70	p 1 =0,047*
	р=0,863		р=0,025*
Суточное ДАД 24-hour DBP	79,81±2,27	72,31±1,64	77,46±1,70	73,66±1,74	p 1 =0,027*
	р=0,002**		p=0,171
Дневное ДАД Daytime DBP	79,62±2,32	74,13±1,66	80,80±1,86	76,47±1,99	p 1 =0,044*
	р=0,043*		р=0,129
Ночное ДАД Nocturnal DBP	75,06±1,87	69,88±1,83	70,87±2,28	67,60±1,83	p 1 =0,039*
	р=0,038*		р=0,311

Показатели АД Blood pressure	Группа 1, n=161 Group 1, n=16		Группа 2, n=151 Group 2, n=16		p 1
	Исходно Initially	На фоне лечения After therapy	Исходно Initially	На фоне лечения After therapy
Суточное среднее АД 24-hour mean BP	96,43±2,55	90,12±1,76	96,00±1,47	89,86±2,0	p 1 =0,960
	p=0,029*		p=0,021*
Дневное среднее АД Daytime mean BP	98,31±2,87	91,38±1,63	99,13±1,72	92,53±2,20	p 1 =0,927
	р=0,022*		р=0,018*
Ночное среднее АД Nocturnal mean BP	94,13±2,33	88,63±2,18	89,80±2,04	84,27±2,34	p 1 =0,993
	р=0,062		р=0,075

Примечание. ¹ – в случае нормального распределения данные указаны в виде М±m, в случае распределения, отличного от нормального, – в виде Ме (Q1; Q3); *^, **^, ***– статистически значимые различия по отношению к исходным данным при p<0,05, p<0,01, p<0,001 соответственно; р 1 – уровень статистической значимости различий результатов терапии двух групп.

Note . ¹ – If the data are normally distributed, they are indicated as М ± m, if they are distributed alternatively, they are indicated as Ме (Q1; Q3); *^, **^, *** – the differences are significant comparted to the initial data: p<0.05; p<0.01; p<0.001 accordingly); p 1 is the level of statistical significance of differences of therapy results between the two groups.

В группе 1 среди пациентов, достигших целевых цифр АД, СОАС 1 степени имели 13 (81,2 %) чел., 2 степени – 3 (18,8 %). Ни один пациент с диагнозом СОАС 3 степени не достиг контроля АГ на стартовой двойной антигипертензивной терапии.

В группе 2 среди пациентов, которые ответили на терапию, было 11 (73,3 %) больных с СОАС 1 степени и 4 (26,7 %) чел. с СОАС 2 степени. Пациенты с СОАС 3 степени не достигли целевых значений АД.

У пациентов обеих групп, которые не достигли целевых цифр АД на фоне двухкомпонентной терапии «первого шага», отмечалась преимущественно средняя и тяжелая степени СОАС, в группе 1 – 89,7 % исследуемых страдали СОАС 2 и 3 степени, а в группе 2 – 90 % больных.

Обсуждение. В настоящее время наблюдается высокий рост частоты встречаемости коморбидности АГ и СОАС. Терапия пациентов с сочетанием этих патологий является серьезной проблемой, так как четких алгоритмов лечения на сегодняшний день не суще- ствует. Имеются единичные сравнения различных лекарственных средств в маломасштабных исследованиях [9].

Насколько мы можем судить, в нашей работе впервые продемонстрирована сравнительная характеристика эффективности двух вариантов стандартной стартовой двухкомпонентной терапии АГ у пациентов с СОАС.

На фоне лечения не было выявлено значимых различий между группами по частоте и характеру жалоб. Несмотря на полученные в некоторых работах данные о том, что назначение АК может ассоциироваться с нарушением сна среди пациентов с АГ и СОАС [14, 15], в ходе исследования у пациентов группы 2, которые положительно ответили на комбинацию периндоприла и амлодипина, не было зафиксировано учащение жалоб на качество сна. Также данное наблюдение противоречит идее о том, то высокие дозы АК у больных с СОАС приводят к обязательному появлению признаков аккумуляции жидкости в нижних конечностях, что способствует перемещению жидкости из нижних конечностей во время сна, приводя к парафарингеальному отеку и ухудшению тяжести СОАС [16]. Возможно, наши наблюдения отличаются от других тем, что при изучении эффективности стратегий медикаментозного антигипертензивного лечения мы учитывали циркадные ритмы АД у пациентов с СОАС. Мы придерживались принципов хронотерапии [17], что переносило пик действия периндоприла на самый уязвимый период – максимальное повышение АД, а также профилактировало потенциально возможное негативное влияние индапамида и амлодипина на состояние пациентов во время сна. Такой подход позволяет использовать в лечении пациентов с СОАС препараты всех изучаемых групп без развития нежелательного влияния на тяжесть СОАС.

Несмотря на положительную динамику в обеих группах, целевых значений АД на фоне терапии «первого шага» удалось достичь только 34,4 % пациентам. Но среди не ответивших на двойную антигипертензивную терапию в группах 1 и 2 пациенты со среднетяжелым и тяжелым СОАС составляли 89,7 и 90 % соответственно. Это позволяет нам предположить, что больным с АГ в сочетании с СОАС 2 и 3 степеней для достижения контроля АД недостаточно назначения стандартной двойной терапии «первого шага» и требуется усиление антигипертензивного лечения.

Однако следует рассмотреть применение стартовой двухкомпонентной антигипертензивной терапии для достижения контроля АГ у пациентов с СОАС 1 степени тяжести. По данным анализа жалоб, показателей офисного АД и СМАД эффективность применения двух изучаемых стратегий у ответивших пациентов статистически сопоставима. Однозначных пре- имуществ одной комбинации над другой не выявлено. При этом в группе 1, где была назначена комбинация периндоприла и индапамида, отмечается статистически значимо большее влияние лечения на показатели ДАД. Мы предполагаем, что это может быть связано с тем, что для пациентов с СОАС наиболее характерны подъемы ДАД [18], а по некоторым данным, терапия диуретиками может приводить к уменьшению индекса апноэ/гипопноэ, непосредственно влияя на тяжесть СОАС и его воздействие на изменение АД [19, 20]. А вот комбинация периндоприла и амодипина, применяемая в группе 2, статистически значимо снижает ночное САД, что также благоприятно влияет на прогноз коморбидных пациентов [21].

Тем не менее данное исследование имеет небольшую статистическую мощность из-за ограниченного числа больных. Необходимы дальнейшие крупномасштабные клинические исследования для разработки оптимальных подходов к адекватному контролю АД у данной категории пациентов.

Заключение. Назначение двойной антигипертензивной терапии в качестве «первого шага» лечения АГ не подходит для всех пациентов с сочетанием АГ и СОАС. Следует рассмотреть назначение стартовой двойной антигипертензивной терапии пациентам с СОАС 1 степени.

Эффективность применения двух изучаемых стратегий (периндоприл + индапамид, пе-риндоприл + амлодипин) у ответивших пациентов статистически сопоставима по данным анализа жалоб, показателей офисного АД и СМАД, что позволяет рекомендовать в качестве «первого шага» антигипертензивной терапии любую из представленных комбинаций.