Сравнительный анализ эндотелиального покрытия эверолимус-выделяющих стентов Synergy с биодеградируемым покрытием и Xience с постоянным полимером с помощью оптической когерентной томографии через 3 месяца после чрескожного коронарного вмешательства на стволе левой коронарной артерии

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России остается высокой и составляет 49,9% [1]. В значительной степени сердечно-сосудистая смертность обусловлена ишемической болезнью сердца. Коронарография является «золотым стандартом» диагностики ишемической болезни сердца. Частота встречаемости поражения ствола левой коронарной артерии (СтЛКА) по данным разных авторов составляет 4–8% [2, 3]. Современные отечественные регистры демонстрируют похожие данные, при этом изолированное поражение СтЛКА встречается реже (в 2,4% случаев), чем в сочетании с поражением еще одного сосуда — у 20%, с двумя — у 19,5%, с тремя — у 44,8% пациентов [4]. Поражение СтЛКА позиционируется как наиболее прогностически опасное при оценке тяжести поражения коронарных артерий по шкале SYNTAX Score и ассоциировано с большей частотой смертности, чем поражение коронарных артерий иной локализации [5, 6]. По данным исследований трехлетняя смертность только при медикаментозной терапии у данной категории больных составляет примерно 50% [7]. Вследствие этого аортокоронарное шунтирование долгое время оставалось стандартом лечения незащищенного СтЛКА, что основано на результатах исследований, доказавших эффективность хирургической тактики при стволовом поражении коронарных артерий по сравнению с медикаментозной [8, 9]. Однако с развитием технологий эндоваскулярного лечения поражений коронарных артерий, появлением новых устройств, в том числе стентов с лекарственным покрытием, увеличением опыта операторов, показания к чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ) при поражениях СтЛКА расширились. Так, если в 2010 г., согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (англ. European Society of Cardiology), при любом поражении СтЛКА чрескожное коронарное вмешательство уступало аортокоронарному шунтированию, а в 2013 г. было показано при высоком хирургическом риске, то в 2014 г. ЧКВ на СтЛКА рекомендовано при SYNTAX Score не более 22 и может быть рассмотрено при SYNTAX Score не более 32 [10– 12].

Использование непокрытых стентов было ассоциировано не только с высоким процедурным успехом, но и высокой частотой рестеноза и повторной реваскуляризации целевого сосуда (7–34%) [13, 14]. Появление стентов с лекарственным покрытием стало большим прорывом в интервенционной кардиологии. В недавно опубликованных данных мультицентрового регистра, сравнившего эффективность стентов с лекарственным покрытием и непокрытых стентов в лечении незащищенного СтЛКА, группа стентов с лекарственным покрытием продемонстрировала более низкую частоту серьезных сердечно-сосудистых событий в течение 5 лет (19,4 против 31,8%; p = 0,022), чем группа непокрытых стентов [15]. Исследование EXCEL показало, что ЧКВ с использованием стентов с лекарственным покрытием второго поколения (Xience) не уступает аортокоронарному шунтированию по клиническим исходам. Первичная конечная точка (смерть от всех причин, инсульт, инфаркт миокарда) по данным трехлетнего периода наблюдения была отмечена у 15,4% пациентов группы ЧКВ и 14,7% группы аортокоронарного шунтирования [16].

Оптическая когерентная томография — безопасный и информативный метод для оценки площади, диаметра, длины и степени прилегания стента и площади сосуда у пациентов со стенозом СтЛКА [17]. Мальпозиция и отсутствие эндотелизации страт являются основными факторами риска несостоятельности целевого поражения, в то время как двойная антиагрегантная терапия (ДААТ) перестает играть главную роль в ретромбозе [18, 19]. Новые поколения систем оптической когерентной томографии (ОКТ в частотной области) более чувствительны, чем внутрисосудистое ультразвуковое исследование, в обнаружении мальпозиции стента и краевой диссекции при стентировании ствола левой коронарной артерии [20, 21].

Целью данного исследования является оценка с помощью ОКТ степени прилегания и неоинтимального покрытия страт через 3 мес. после имплантации эверо-лимус-выделяющих стентов Xience и Synergy.

Методы

Дизайн и популяция исследования

Это проспективное одноцентровое рандомизированное исследование коронарных стентов (Synergy против Xience) у пациентов с ишемической болезнью сердца, имеющих показания к чрескожному коронарному вмешательству на стволе левой коронарной артерии. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. В основу исследования заложен ОКТ-анализ профиля заживления через 3 мес. Первичной точкой ОКТ являлась шкала неоинти- мального заживления. В качестве вторичной конечной точки принимались такие данные ОКТ, как процент непокрытых страт, процент страт в состоянии мальпози-ции, процент непокрытых и мальпозированных страт. С целью изучения свободы от неблагоприятного события была принята одна композитная конечная точка, включающая инфаркт миокарда, повторную реваскуляризацию миокарда, смерть.

Критерия включения:

• 1)    показание к ЧКВ на СтЛКА согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов;

• 2)    консультация кардиохирурга до ЧКВ — согласование эндоваскулярного вмешательства;

• 3)    запланированное применение одностентовой техники;

• 4)    возраст пациентов 18 лет и более;

• 5)    подписанная форма информированного согласия;

• 6)    способность пациента выполнять условия исследования (повторная госпитализация).

Критерия исключения:

• 1)    острый инфаркт миокарда;

• 2)    неспособность принимать ДААТ или гиперчувствительность к компонентам;

• 3)    большая хирургическая операция за последние 15 дней до чрескожного коронарного вмешательства;

• 4)    ожидаемая продолжительность жизни менее 12 мес.

Материалы исследования

Коронарные стенты Xience и Synergy — эверолимус-выделяющие стенты. Synergy — стент на основе сплава платины и хрома, имеющий биорезорбируемое покрытие толщиной 4 мкм, находящееся с аблюминальной стороны. Период резорбции лекарственного покрытия составляет 3 мес. — столько нужно для появления неоинтимы. Xience — стент на основе кобальта и хрома с прочным нерассасывающимся полимером. Продолжительность ДААТ в группе Synergy составляет 4 мес., а в группе Xience — 12 мес. Всем пациентам до операции назначалась нагрузочная доза ингибиторов рецепторов P2Y12 (300–600 мг клопидогреля) как дополнение к ежедневно получаемой дозе ацетилсалициловой кислоты в объеме 75 мг. Непосредственно перед началом интервенции производилось внутривенное введение раствора нефракционированного гепарина.

Анализ данных оптической когерентной томографии

Внутрисосудистая визуализация и оценка 3-месячных результатов имплантации стентов проведена с использованием установки для высокоскоростной ОКТ в системе Фурье (C7XR; St. Jude/LightLab Imaging

Дизайн исследования

Примечание. СтЛКА — ствол левой коронарной артерии;

ОКТ — оптическая когерентная томография

Study design

OCT, optical coherence tomography

Таблица 1 Клинико-демографическая характеристика пациентов

Показатель	Общее, n = 50 (%)	Xience, n = 25 (%)	Synergy, n = 25 (%)	p
Возраст, лет	61,58±7,3	60,13±7,3	63,13±7,3	0,26
Мужской пол	43 (86)	22 (88)	21 (84)	1,0
Вес	84,3±15,1	82,3±12,2	85±17,4	0,62
Курение	14 (28)	8 (32)	6 (24)	0,75
Сахарный диабет	8 (16)	6 (24)	2 (8)	0,24
Дислипидемия	17 (34)	11 (44)	6 (24)	0,23
ХБП	13 (26)	8 (32)	5 (20)	0,52
Инсульт в анамнезе	4 (8)	3 (12)	1 (4)	0,61
ПИКС	24 (48)	13 (52)	11 (44)	0,78
ЧТКА в анамнезе	27 (54)	12 (48)	15 (60)	0,79
АКШ	5 (10)	2 (8)	3 (12)	1,0
ГБ	45 (90)	21 (84)	24 (96)	0,35
ФВ ЛВ	53,7±17,3	62,13±8,07	56,8±15,5	0,24

Примечание. ХБП — хроническая болезнь почек; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; ЧТКА — чрескожная транслюминальная ангиопластика; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ГБ — гипертоническая болезнь; ФВ — фракция выброса левого желудочка. Качественные параметры представлены как доли в процентах от общего количества больных, количественные данные — в виде средних значений ± стандартное отклонение

Inc., Вестфорд, США). Визуализация целевой артерии проводилась с использованием системы автоматической протяжки со скоростью 20 мм/с (система C7XR). Томографические изображения поперечного сечения (срезы) стентированного сегмента с интервалом в 1 мм были проанализированы. По всей окружности стентированного сосуда определялись такие показатели, как гиперплазия неоинтимы, покрытые эндотелием и прилежащие к стенке артерии страты стента [22].

Страта стента рассматривалась как подходящая для анализа в случае, если она имела четкие яркие очертания и характерную тень, перпендикулярную источнику света. Далее производилась оценка каждой страты стента, которые затем делились на 4 категории:

• 1.    Покрытые, прилежащие — страты, покрытые тканью и не пролабирующие в просвет сосуда.

• 2.    Покрытые, мальпозированные — страты, покрытые тканью, но пролабирующие в просвет сосуда.

• 3.    Непокрытые, прилежащие — частично или полностью непокрытые страты, но прилежащие к стенке сосуда.

• 4.    Непокрытые, мальпозированные — страты, не имеющие покрытия и неприлегающие к стенке сосуда.

Конечные точки исследования

В качестве первичной конечной точки исследования определялся профиль неоинтимального заживления через 3 мес. после имплантации стента по данным ОКТ. Данный параметр — показатель неоинтимального заживления (Neointimal Healing Score) — высчитывается по следующей формуле:

Таблица 2 Ангиографическая характеристика поражений ствола левой коронарной артерии

Критерий	Общее, n = 50	Xience, n = 25	Synergy, n = 25	p
SYNTAX Score	21,2±6,9	19,25±10,19	21,2±6,9	0,54
Medina 1:0:0	19 (38)	11 (44)	8 (32)	0,56
Medina 1:0:1	8 (16)	6 (24)	2 (8)	0,25
Medina 1:1:0	23 (46)	8 (32)	15 (60)	0,09

Примечание. Качественные параметры представлены как доли в процентах от общего количества больных, количественные данные — в виде средних значений ± стандартное отклонение

Таблица 3 Характеристика процедуры имплантации стента

Показатель	Общее, n = 50	Xience, n = 25	Synergy, n = 25	p
Давление имплантации стента	13,6±3,2	13,6±3,4	13,6±3	0,98
Длина стента	17,8±6,7	18,81±7,4	16,8±5,9	0,41
Диаметр стента	3,9±0,2	3,9±0,1	3,9±0,2	0,52
Предилатация	21 (42)	13 (52)	8 (32)	0,25
Постдилатация	37 (74)	17 (68)	20 (80)	0,52

Примечание. Качественные параметры представлены как доли в процентах от общего количества больных, количественные данные — в виде средних значений ± стандартное отклонение

Показатель неоинтимального заживления = (%ИДН * 4) + (%МНС * 3) + (%НС * 2) + (%МС * 1), где

ИДН — количество страт с интралюминальным дефектом наполнения (пролабирующий тромб и т. п.);

МНС — количество непокрытых страт в состоянии мальпозиции;

НС — количество непокрытых страт;

МС — количество неприлежащих страт.

Статистический анализ

Качественные параметры представлены как доли в процентах от общего количества больных, количественные данные — в виде средних значений ± стандартное отклонение. Сравнительный анализ групп больных выполнен с приминением t-критерия Стьюдента для количественных признаков. Для анализа качественных признаков в исследуемых группах использован непараметрический критерий χ ² и точный критерий Фишера.

Результаты

Из 103 потенциальных участников исследования не соответствовали критериям включения 38 пациентов. 65 пациентов соответствовали критериям включения и рандомизированы 1:1. После успешной имплантации стента 8 пациентов в группе Xience исключены из исследования вследствие неявки через 3 мес. на ОКТ-контроль. По этой же причине в группе Synergy исключены из исследования 7 пациентов. В результате проанализированы в работе данные 50 пациентов: по 25 в каждой группе. Дизайн исследования представлен на рисунке.

Большинство пациентов, включенных в исследование, были мужского пола (86%), средний возраст составил 61,58±7,3 года. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Как видно из таблицы, существенная часть пациентов имела сопутствующую патологию: сахарный диабет, дислипидемию, хроническую болезнь почек. При этом 24 пациента (48%) ранее перенесли инфаркт миокарда, а 5 пациентов (10%) — аортокоронарное шунтирование. Среднее значение фракции выброса составило 53,7±17,3%. Статистически значимых различий между группами по клинико-демографическим характеристикам не обнаружено.

Характеристика целевых поражений представлена в табл. 2. Среднее значение SYNTAX Score составило 20,19±8,6 и значимо не отличалось между группами. Все поражения ствола, включенных в наше исследование, являлись бифуркационными и классифицировались согласно общепринятой классификации по Medina. Как видно из таблицы, поражение СтЛКА типа Medina 1:0:0 чаще встречалось в группе с имплантацией стента Xience (44%), в то время как в группе Synergy чаще отмечались поражения Medina 1:1:0 (60%), но без достоверной разницы между группами (p = 0,56 и p = 0,09 соответственно).

Таблица 4 Анализ оптической когерентной томографии целевого сегмента через 3 мес.

Показатель	Общее, n = 50	Xience, n = 25	Synergy, n = 25	p
Площадь просвета сосуда	12,6±2,9	12,4±2,2	12,8±3,5	0,725
Средний диаметр просвета сосуда	4±0,5	3,9±0,4	4±0,5	0,297
Минимальный диаметр просвета сосуда	2,9±0,6	2,9±0,5	2,8±0,7	0,688
Максимальный диаметр просвета сосуда	5,1±0,7	4,9±0,5	5,2±0,9	0,286

Примечание. Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение

Таблица 5 Результаты оптической когерентной томографии покрытия страт через 3 мес.

Показатель	Общее, n = 50	Xience, n = 25	Synergy, n = 25	p
Толщина неоинтимы	0,11±0,1	0,099±0,7	0,109±0,11	0,782
Процент покрытия страт	83,4±13,2	86,1±11,8	80,5±14,3	0,238
Количество страт в стенте	176,3±74,1	177,2±71,25	175,2±79,55	0,94
ШНЗ	30,5±17,2	25,6±12,3	32,5±20,3	0,118
Мальпозированная и непокрытая страта	4,9±4	4,9±3,8	5,1±4,5	0,92
Непокрытая страта	8,1±6,2	6,3±3,86	9,9±7,8	0,098
Мальпозированная страта	0,3±0,5	0,28±0,54	0,37±0,5	0,628

Примечание. ШНЗ — шкала неоинтимального заживления. Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение

Характеристики процедуры ЧКВ продемонстрированы в табл. 3. Показатели длины стента (в среднем 18,8 против 16,8 мм соответственно) и диаметра стента (3,9±0,12 против 3,9±0,17 мм) достоверно не отличались между группами. В среднем давление имплантации стента составило 13,6±3,2 мм. Сравнительно чаще в группе с имплантацией стента Xience выполнялась предилатация (52 против 32% случаев соответственно), однако разница в группах была статистически не значима (p = 0,25).

Через 3 мес. 50 целевых поражений были изучены посредством ОКТ (табл. 4, 5). Среднее число страт, анализируемых в одном поражении, составило 177,2±71,25 и 175,2±79,55 в группах Xience и Synergy соответственно. Покрытые страты стентов составили 86,1±11,8% в группе Xience и 80,5±14,3% в группе Synergy; p = 0,24. Число мальпозированных и непокрытых страт между группами достоверно не различалось.

Средний показатель неоинтимального заживления для всей выборки составил 30,5±17,2 ед. В группе с имплантацией стента Synergy отмечался более высокий показатель шкалы неоинтимального заживления (32,5±20,3), чем в группе Xience (25,6±12,3), но статистически не различался; p = 0,12.

Таблица 6 Клинические результаты через 12 мес.

Показатель	Xience, n = 25	Synergy, n = 25	p
Смерть	0	0
ИМ	1	2	0,54
Тромбоз стента	1	1	1,0
Реваскуляризация	1	1	1,0
целевого поражения
MACE	1 (4%)	2 (8%)	0,4

Примечание. ИМ — инфаркт миокарда; MACE — крупные нежелательные кардиальные явления (англ. major adverse cardiac events)

Статистически значимых различий в частоте нежелательных явлений в течение 12 мес. (смерть от любой причины, инфаркт миокарда, повторная реваскуляризация, инсульт) между двумя группами исследования не выявлено: 1 (4%) в группе Xience против 2 (8%) в группе Synergy; p = 0,54 (табл. 6).

Обсуждение

Оптическая когерентная томография — метод внутрисосудистой визуализации коронарных артерий, обеспечивающий новый подход к наблюдению за пациентами после процедур ЧКВ. Благодаря высокому пространственному разрешению ОКТ позволяет точно измерить толщину и распределение неоинтимы [23]. Кроме того, с ОКТ можно оценить покрытие тканью каждой страты стента [24]. Хотя клиническое значение ОКТ-анализа остается неясным, неоинтимальное покрытие и мальпозиция страт, по-видимому, являются значимыми факторами риска тромбоза стента [25]. Так, в исследовании A.V. Finn и др. [26], по данным аутопсий при многофакторном анализе было обнаружено, что присутствие 30% непокрытых страт ассоциировано с увеличением риска тромбоза стента в 9 раз. Кроме того, при наличии тромбоза была обнаружена более высокая частота мальпозиции, чем при отсутствии тромба (29 против 6%; p = 0,02).

В нашем исследовании через 3 мес. после имплантации стентов мы не обнаружили статистически значимых различий по данным ОКТ-анализа между группами Xience и Synergy. Оба эверолимус-выделяющих стента имеют положительные характеристики профиля заживления. По истечении срока наблюдения показатели неоинтимального заживления (первичная конечная точка) составили 25,6±12,3 в группе Xience и 32,5±20,3 в группе Synergy (p = 0,12), при среднем значении покрытых страт 83,4±13,2%. Также в данных группах отмечаются низкие показатели мальпозированных

(0,28±0,54 и 0,37±0,5%) и непокрытых страт (6,3±3,9 и 9,9±7,8) соответственно. Следует отметить, что наши коллеги Robert-Jan van Geuns и др. на EuroPCR 2017 представили результаты ОКТ-анализа 101 пациента в рамках субисследования IDEAL-LM, где также не выявили статистически значимых различий между группами Xience и Synergy по всем заданным показателям.

К сожалению, отсутствуют крупные многоцентровые исследования стентирования ствола левой коронарной артерии с ОКТ-контролем. В то же время имеются крупные рандомизированные исследования, демонстрирующие результаты профилей заживления стентов разных поколений. Внедрение стентов с лекарственным покрытием улучшило клинические результаты по сравнению с использованием непокрытых стентов, уменьшая неоинтимальную гиперплазию и частоту реваскуляризации целевой артерии [27, 28]. По данным ОКТ-анализа групп исследования RESOLUTE All Comers, через 13 мес. после имплантации количество непокрытых страт в группе зотаролимус-выделяю-щего и эверолимус-выделяющего стентов составило 7,4 и 5,8% (p = 0,378), а количество неприлежащих страт — 1,8 и 1,4% (p = 0,569) соответственно [29].

Несмотря на то что стенты с лекарственным покрытием заметно снизили частоту рестеноза, длительная персистенция инородного тела в коронарной артерии и продолжительное действие лекарственного покрытия препятствуют раннему заживлению сосуда, вызывают локальное воспаление стенки и могут быть причиной позднего рестеноза и тромбоза [30, 31]. Так, результаты мультицентрового рандомизированного исследования TROFL II trial продемонстрировали лучшие показатели неоинтимального заживления биодеградируемого стента Absorb, по сравнению с Xience, у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST через 6 мес. наблюдения (1,74 против 2,8; p<0,001). Результаты двуцентрового рандомизированного исследования SORT-OUT VIII OCT study, сравнивающего показатели заживления биодеградируемых стентов Synergy и Biomatrix через 1 мес. после имплантации, не показали статистически значимых различий между группами, но отметили, что стенты Synergy продемонстрировали тенденцию к лучшему раннему покрытию стента (72,2 против 64,3%; p = 0,09) [32]. Данные об оптимальной аппозиции стента могут иметь ключевое значение для пациентов, продолжающих прием ДААТ в контексте планируемых оперативных вмешательств, риска кровотечения или сопутствующего нарушения ритма сердца и связанного с ним режима антикоагулянтной терапии. Все эти пациенты могут получить пользу от ранней отмены ДААТ в результате полной эндотелизации стента.

Подводя итог, можно предположить, что коронарный стент Synergy, имея аблюминальное покрытие с биодеградируемым полимером и оптимальный профиль нео-интимального заживления, можно рекомендовать при стентировании ствола левой коронарной артерии. Однако требуются дальнейшие крупные мультицентровые рандомизированные исследования с оценкой клинических результатов для окончательных выводов.

Ограничения исследования

Данное исследование имеет несколько ограничений. В первую очередь это малый размер выборки. Не до конца изучено влияние соотношения покрытых/не-покрытых страт стентов с лекарственным покрытием на отдаленные клинические результаты. Дальнейшие проспективные рандомизированные исследования с большими выборками необходимы для подтверждения полученных данных.

Заключение

Эверолимус-выделяющий коронарный стент с биодеградируемым покрытием Synergy имеет оптимальный профиль неоинтимального заживления, сравнимого с эверолимус-выделяющим стентом Xience с постоянным полимером. Статистически значимых различий в показателях неоинтимального заживления не обнаружили. При сравнении двух групп по таким ОКТ-показателям, как непокрытая страта, неприлежащая и непокрытая в состоянии мальпозиции, статистически достоверных различий также не обнаружено.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки.