Сравнительный анализ результатов стереотаксической радиотерапии и резекции печени при солитарных метастазах рака толстой кишки в печени

Рак толстой кишки занимает 3 место (9,8 %) в структуре онкологической заболеваемости и 2 (9,2 %) место по смертности: в 2022 г. в мире выявлено более 1,85 млн пациентов и отмечено более 850 тысяч летальных исходов [1]. Отдаленные метастазы при этом заболевании диагностируют у 20–50 % пациентов, чаще всего в печени [2]. Больным с олигометастатическим поражением (1–5 метастазов в 1 или нескольких органах) показано применение комбинированного подхода к лечению, сочетающего локальные методы воздействия и проведение системной лекарственной терапии [3].

Комбинированное лечение в виде резекции печени в сочетании с системным противоопухолевым лечением позволяет достичь 5-летней общей выживаемости (ОВ) более чем у 40 % пациентов с олигометастатическим процессом и 71 % при наличии солитарного метастаза [4]. В то же время проведение радикальной резекции печени возможно лишь у 10–25 % пациентов в связи с особенностями расположения очагов, функциональным состоянием паренхимы или ее дефицитом после ранее выполненных операций, наличием тяжелых сопутствующих заболеваний [5]. В связи с этим активно развиваются различные варианты обеспечения локального контроля (ЛК) метастатических очагов в печени, одним из которых является стереотаксическая радиотерапия (СРТ). У большинства пациентов СРТ проводится в связи с невозможностью выполнения резекции печени, что делает затруднительным прямое срав- нение результатов этих методов лечения. Нами предпринята попытка сравнительной оценки онкологических результатов СРТ и резекции печени у отобранных по наиболее значимым клиническим параметрам пациентов. Учитывая ключевое значение числа опухолевых очагов для выживаемости пациентов [7], нами было принято решение оценить результаты лечения лишь у пациентов с солитарными метастазами в печени.

Материалы и методы

В ретро-проспективное исследование включено 58 пациентов с верифицированной аденокарциномой толстой кишки с солитарными синхронными или метахронными метастазами в печени. В группу лучевой терапии было включено 26 пациентов, которым проводилось лечение на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (n=14) и клиники ООО «ПЭТ-Технолоджи Подольск» (n=12) в 2018–2022 гг. В группу хирургического лечения вошли 32 пациента, которым выполнялись резекции печени на базе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (n=21) и ГБУЗ «ГКОБ1 ДЗМ» (n=11) в 2019–2020 гг.

В данное исследование были включены пациенты, прошедшие не более 2 линий ПХТ и не имевшие неконтролируемых внепеченочных метастазов. Ограничение по числу полученных линий ПХТ позволило исключить из исследования пациентов, имевших множественные эпизоды прогрессирования заболевания и, следовательно, имеющих худший прогноз по показа- телям выживаемости, с целью обеспечения сопоставимости групп сравнения.

Все больные в данном исследовании были предварительно обсуждены на междисциплинарном консилиуме. Пациенты, вошедшие в группу СРТ, были признаны неоперабельными в силу малого объема остатка печени после проведенного ранее оперативного лечения (n=17) или особенностей расположения метастатических очагов (n=9). Пациентам, соответствовавшим критериям операбельности и резектабельности, было проведено хирургическое лечение. Статистически значимых различий между группами пациентов в данном исследовании по ключевым клиническим параметрам не было (табл. 1).

Таблица 1

Основные клинико-эпидемиологические характеристики изученной группы пациентов

Patient characteristics

Table 1

Показатель/ Indicator	СРТ / SBRT (n=26)	Резекция печени / liver resection (n=32)	p-value
Пол: мужской / женский, (%) / Gender: male/female, (%)	16/10 (61,5/38,5)	12/20 (37,5/62,5)	0,112
Средний возраст, лет ± стандартное отклонение (минимум-максимум) / Age, mean ± standart deviation (minimum-maximum)	61,9±13,6 (30-84)	63,9±8,8 (47-82)	0,778
ECOG, n (%)			0,891
0	1 (3,8)	3 (9,4)
1	21 (80,8)	24 (75)
2	4 (15,4)	5 (15,6)
Число линий ПХТ до начала лечения (%) / Сhemotherapy lines before treatment (%)
1	22 (84,6)	21 (65,6)	0,135
2	4 (15,4)	11 (34,4)
Т первичной опухоли (%) / T of primary tumor (%)
3	17 (65,4)	21 (65,6)	1
4	9 (34,6)	11 (34,4)
N первичной опухоли (%) / N of primary tumor (%)
0	10 (38,5)	13 (40,6)	0,839
1	11 (42,3)	11 (34,4)
2	5 (19,2)	8 (25,0)
Степень дифференцировки первичной опухоли (%) / Grаde of primary tumor (%)			0,581
1	2 (7,7)	5 (15,6)
2	19 (73,1)	23 (71,9)
3	5 (19,2)	4 (12,5)
Наличие мутации в генах системы RAS (%) / RAS mutation (%)
нет/ no	18 (69,2)	18 (56,2)	0,416
да/ yes	8 (30,8)	14 (43,2)
Средний размер очага, см (минимум-максимум) / Average lesion size, sm (minimum-maximum)	2,7±1,4 (1 – 6,5)	3,1±1,7 (0,9-6,8)	0,429

Продолжение Таблицы 1

Предшествовавшее локальное лечение метастаза/ов в печени, да/нет (%) / Previous local treatment of liver metastases, yes/no (%)	15/11 (57,7/42,3)	14/18 (43,8/56,2)	0,428
Внепеченочные метастазы в анамнезе, да/нет (%) / Extrahepatic metastases, yes/no (%)	7/19 (26,9 /73,1)	10/22 (31,2/68,8)	0,778
Синхронные / метахронные метастазы на момент дебюта болезни (%) / initially synchronous / metachronous metastases (%)	14/12 (53,8/46,2)	18/14 (56,3/43,7)	0,9

У всех пациентов, включенных в данное исследование, первичная опухоль была удалена в объеме R0 до начала лечения метастазов.

Все больные в данном исследовании получили как минимум 1 линию ПХТ. Резекции печени на предыдущих этапах лечения проводились 15 (57,7 %) больным в группе СРТ и 14 (43,8 %) пациентам в группе хирургического лечения.

В группе СРТ внепеченочные очаги имелись у 7 (26,9 %) пациентов: у 4 больных ранее были проведены резекции легкого по поводу солитарных метастазов, у 3 пациентов отмечалась стабилизация после СРТ солитарных очагов в легком, забрюшинном лимфатическом узле, теле 5 поясничного позвонка, соответственно. В группе хирургического лечения у 10 (31,2 %) пациентов ранее были выполнены резекции легкого по поводу солитарного метастаза.

СРТ проводилась в режиме гипофракционирования с достижением СОД от 40 до 60 Гр. на очаг в 1–5 фракций с медианой 54 Гр. в 3 фракциях.

СРТ проводилась на ускорителе электронов Varian Clinac 2300 iX с применением трёхмерного планирования, многолепесткового коллиматора Milenium 120 и динамических клиновидных фильтров энергией фотонов 6 МэВ. Для исключения влияния дыхательных движений применялась технология проведения лучевой терапии с задержкой дыхания на вдохе под контролем системы RPM (Real-time Position Management). Предлучевая подготовка проводилась на спиральном компьютерном томографе GE Light Speed с последующим совмещением данных топометрической компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии с применением технологии Fusion для выбора объёмов облучения. Верификация плана дистанционной лучевой терапии проводилась с использованием технологии компьютерной томографии в коническом пучке и рентгеновских снимков в киловольтном пучке на ускорителе Clinac 2300iX. Укладка пациента производилась с помощью индивидуального фиксирующего средства.

Объем резекции печени определялся на основании данных предоперационного КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием и окончательно утверждался в соответствии с данными интраоперационной ревизии и интраоперационного ультразвукового исследования печени. Было выполнено 24 (75 %) атипичных резекции печени, 3 (9,3 %) сегментэктомии и 5 (15,7 %) гемигепатэктомий. У 12

(28 %) пациентов операция выполнялась лапароскопическим доступом.

Конечными точками исследования были: частота осложнений, постлучевая токсичность, ЛК, ОВ, выживаемость без прогрессирования (ВБП). После проведения локального воздействия на метастазы пациентам проводилось динамическое наблюдение: КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием 1 раз в 3 месяца. ЛК оценивался согласно критериям EORTC-RECIST 1.1[6]. Токсичность оценивалась согласно общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE) 5.0 [7]. Послеоперационные осложнения оценивались согласно критериям Dindo-Clavien [8].

При отсутствии прогрессирования пациентам продолжалось динамическое наблюдение, при прогрессировании проводили ПХТ, реже при олигопрогрессировании рассматривались варианты локального воздействия.

Оценка ЛК, ОВ и ВБП проведена методом Каплана-Майера. Для анализа влияния клинических факторов на ЛК, ОВ и ВБП использована модель пропорциональных рисков Кокса. Уровень значимости равнялся 0,05.

Статистическая обработка результатов проведена в программной среде R (версия 4.1.1) с использованием пакетов survival, survminer и ggplot2.

Результаты

В группе лучевой терапии у 3 (17 %) больных наблюдалась токсичность 1 степени по CTCAE 5.0, проявлявшаяся в виде тошноты и общего недомогания. Токсичности 2 степени и выше отмечено не было.

В группе хирургического лечения средняя продолжительность операции составила 197±24 минут при средней кровопотере 404±30 мл. Осложнения в послеоперационном периоде развились у 5 (15,6 %) пациентов: внутрибрюшные жидкостные скопления, потребовавшие пункционного дренирования у 4 (12,5 %) больных, раневая инфекция у 1 (3,1 %) больного. Летальности в послеоперационном периоде не было. Резекция R1 по данным гистологического исследования была выполнена у 1 (3,1%) больного.

Медиана наблюдения составила 33,6 мес. в группе лучевой терапии и 30,5 мес. в группе хирургического лечения (р>0,05).

Показатель трехлетнего ЛК в группе СРТ достиг 64,2 % (95 % ДИ = 46–89,6 %) и 72,8 % (95 % ДИ = 56,7–93,6 %) в группе хирургического лечения, медиана ЛК не была достигнута, различие не было статистически значимым (р=0,53). Исходя из анализа кривых Каплана-Майера, можно отметить, что локальные рецидивы опухоли происходили на протяжении первого года после проведения лечения и уровень ЛК в обеих группах вышел на плато на втором году наблюдения. При исключении из анализа 12 пациентов, получивших СД ≤ 50 Гр, показатель ЛК в группе СРТ достигает 86,2 % (рис. 1).

1«'

— СРТ £50Гр Ч- СРТ, 251 Гр «һ Хирургия

075'

050'

0 2   4   • е 10 12 14 15 18 20 22 24 26 2« 30 32 М 36 М 40 42 *4 46 48

Орсын, месяцы

Рис. 1. Уровень ЛК при солитарных метастазах

Fig. 1. LC level in solitary metastases

Показатель трехлетней ОВ в группе СРТ составил 67,9 % (95 % ДИ = 50,8–90,7 %) и 64,4% (95 % ДИ = 44,5–93,2 %) в группе хирургического лечения. Показатель трехлетней ВБП для группы СРТ составил 5,8 % (95 % ДИ = 3,9–8,7 %) с медианой 9,2 мес. и 15,6 % (95 % ДИ = 5,9–40,8 %) в группе хирургического лечения с медианой 16,5 мес. Статистически значимых различий за период наблюдения по показателям ОВ и ВБП выявлено не было (рис. 3–4), хотя и отмечена тенденция к более раннему системному прогрессированию в группе СРТ.

Рис. 2. ОВ для солитарных метастазов

Fig. 2. OS in solitary metastases

Рис. 3. ВБП для солитарных метастазов Fig. 3. DFS in solitary metastases

При проведении однофакторного анализа с целью поиска предикторов показателей ЛК, ОВ и ВБП установлено повышение вероятности нарушения ЛК у пациентов, ранее перенесших резекцию печени: ОШ 1,47 (95 % ДИ 0,65–2,268), р=0,023. Также было установлено повышение вероятности прогрессирования у пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов первичной опухоли (N1–2 против N0): ОШ 2,19 (95 % ДИ 1,06–4,5), р=0,03. Дальнейший многофакторный анализ не проводился в связи с отсутствием достаточного количества наблюдений.

Обсуждение

Комбинированная терапия, включающая резекцию печени и ПХТ, является наиболее эффективным лечебным подходом у больных с резектабельными и потенциально резектабельными метастазами рака толстой кишки в печени [2, 3]. При невозможности проведения хирургического лечения СРТ может применяться в качестве метода локального контроля.

Нами в 2023 г. был проведен анализ результатов применения СРТ (n=62) и резекции печени (n=83) у пациентов с олигометастазами рака толстой кишки в печени, показавший преимущество хирургического метода лечения перед лучевой терапией у данной группы больных. Показатель двухлетнего ЛК составил 62 % в группе СРТ и 80 % в группе хирургии (p=0,019), а двухлетняя OВ составила 69,5 % в группе СРТ и 84,7 % в группе хирургии (p=0,03). Однако группы исследования статистически значимо различались по числу предшествующих линий ПХТ, количеству и размерам метастазов, наличию внепеченочных метастазов [9]. Тем не менее были выявлены некоторые прогностические предикторы. Так, суммарная доза облучения ≥ 51 Гр. явилась значимым фактором улучшения ЛК, в то время как размер метастаза более 3 см служил негативным фактором для ОВ. С целью дальнейшей оценки возможностей СРТ метастазов рака толстой кишки в печени и индивидуализации показаний к ее проведению было принято решение провести сравнительный анализ данного метода и резекции печени у сопоставимых групп пациентов с солитарными метастазами колоректального рака в печени, прошедших не более 2 линий ПХТ.

В доступной нам литературе удалось найти единственное зарубежное исследование, в котором напрямую сравнивалась СРТ и резекция печени. Исследование Roman и соавт. 2019 г. [10] включало 90 больных, которые были разделены на группы хирургии (n=55) и СРТ (n=45). Анализ показал отсутствие достоверных различий в однолетней ОВ в группе СРТ (86,1 %) и хирургии (88,7 %). Однако при сроке наблюдения в 3 года ОВ в группе СРТ составила 21,2 % против 60,9 % в группе хирургии. Стоит отметить, что в данном исследовании не была выделена группа солитарных метастазов и не оценивался показатель ЛК, а также не представлены данные по различиям между группами по степени предлеченности пациентов.

Наиболее актуальный на данный момент мета-анализ за авторством Petrelli включал 18 исследований и 656 больных, которым проводилась СРТ по поводу олигометастазов колоректального рака в печени. Однолетняя ОВ составила 67 % (95 % ДИ = 42,1 – 92,2 %), медиана ОВ – 31,5 месяцев. Показатель однолетнего локального контроля составил 67 % (95 % ДИ = 43,8 –90,2 %). Частота токсических реакций 3 степени и выше по CTCAE составила 8,5 % [11]. Данные нашего исследования соответствуют этим результатам. Обращает на себя внимание, что в исследуемой нами группе пациентов не было отмечено тяжелых постлучевых реакций несмотря на высокую медиану СОД 54 Гр. в 3 фракциях.

Нами не было найдено отдельных исследований, посвященных применению СРТ при солитарных очагах в печени, однако многие авторы, включая крупное исследование Mahadevan и соавт. (213 больных), отмечают статистически значимое улучшение результатов СРТ при уменьшении числа очагов [12]. В определенной степени можно рассматривать в качестве сопоставимых по дизайну исследования, посвященные сравнению результатов радиочастотной абляции и резекции печени. Так, Meijerink и соавт. [13] в 2018 г. провели систематический обзор и мета-анализ данных 48 сравнительных исследований у пациентов с различным числом метастазов. Было показано преимущество резекции печени по выживаемости, однако у отобранной категории больных с небольшими единичными метастатическими очагами в печени при достижении А0 статуса показатели выживаемости могли быть сопоставимы с результатами хирургии.

При анализе полученных результатов обращают на себя внимание отличия нашей группы пациентов от больных, изученных в зарубежных исследованиях СРТ метастазов в печени. Так, в большинстве опубликованных работ пациенты до проведения СРТ получали несколько линий лекарственной терапии. Например, по данным Clerici и соавт., более 2 линий химиотерапии получили 55 % больных [14]. Частота предшествующего хирургического лечения в зарубежных исследованиях составляет 10–60 % против 70,6 % в нашей когорте пациентов [15]. Мы считаем, что отсутствие статистически значимых различий показателей выживаемости в нашем исследовании при достаточной медиане наблюдения (33,6 мес. в группе СРТ и 30,5 мес. в группе хирургии) может быть обусловлено именно тем, что для сравнения были отобраны сопоставимые по степени предлеченности пациенты.

За время наблюдения локальный рост опухоли после СРТ произошел у 7 пациентов. С нашей точки зрения у 5 больных это связано преимущественно с недостаточно интенсивным режимом СРТ, при котором не было достигнуто БЭД 100 Гр. Данное значение рассматривается Petrelli и соавт. в качестве порогового показателя, определяющего высокую вероятность эффективного ЛК [11]. У оставшихся 2 пациентов предикторами развития локального рецидива были размер метастаза более 3 см и наличие мутации в генах системы RAS.

В группе хирургического лечения локорегионарный рецидив за время наблюдения отмечен у 4 пациентов. У 2 из них размер метастатического очага превышал 5 см. Следует отметить, что несмотря на выполение значительной по объему резекции печени (в первом случае гемигепатэктомия справа, во втором – анатомическая резекция 2 и 3 сегментов печени) и отрицательный край резекции, расстояние от опухолевого узла до линии резекции у обоих пациентов составляло менее 5 мм. Еще у 2 пациентов, перенесших атипичные резекции 7 и 8 сегментов печени, соответственно, хирургический край резекции также составил < 1 см. У 2 из 4 пациентов также были выявлены мутации в генах системы RAS.

Очевидными недостатками нашего исследования являются его ретроспективный характер и малый объем выборки, однако мы считаем, что полученные данные все же позволяют сформировать мнение о высокой безопасности и значительной эффективности СРТ у больных с солитарными метастазами колоректального рака в печени, не подлежащих хирургическому лечению.

Заключение

При неоперабельных солитарных метастазах рака толстой кишки в печени СРТ может обеспечить показатели локального контроля и выживаемости, сопоставимые с результатами хирургического лечения, при соблюдении режима гипофракционирования и СОД ≥ 51 гр.