Структура фиброза печени у больных с НАЖБП в ассоциации с ожирением и метаболическим синдромом

Актуальность. По мнению ведущих организаций в области гепатологии - Американской ассоциации по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD), Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological

Association, AGA) и Американского колледжа гастроэнтерологии (American College of Gastroenterology, ACG) под неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) принято понимать наличие признаков стеатоза печени при отсутствии причин для вторичного накопления жира. Таким образом, НАЖБП - это самостоятельная нозологическая форма хронического поражения печени невирусного генеза, представленная спектром морфологических изменений, включающих стеатоз или жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз печени, развивающаяся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах. Традиционно считается, что НАЖБП – это пациенты с повышенной массой тела и индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м². Действительно, чаще НАЖБП встречается у больных с повышенной массой тела, в 60-95% случаев, однако стеатоз может наблюдаться и у пациентов с нормальными значениями ИМТ. В некоторых исследованиях показано, что среди пациентов с НАЖБП, не страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа), 22% имеют нормальную массу тела, у 64% нет полного кластера критериев метаболического синдрома (МС), а у 12% нет ни одного критерия МС. При этом даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма. В этой связи важно отметить, что МС, независимо от пола и возраста, у лиц с нормальным ИМТ, ежегодно повышает риск развития неалкогольной жировой болезни печени на 10 % [1,3,4,5,6,7,8] .

Цель исследования : Изучить клинико-патогенетическое значение неалкогольной жировой болезни печени в формировании сердечнососудистого риска у больных с метаболическим синдромом.

Материалы и методы исследования . В соответствии с задачами исследования, научно-исследовательская работа выполнялась в несколько этапов. Для изучения структуры НАЖБП и выраженности фиброза печени у пациентов с ожирением и МС обследовано 43 человек. Возраст обследованных варьировал от 27 до 59 лет, в среднем - 43,5 года. Количество лиц мужского пола составило 12 пациентов (27%) и женщин 31 (73%). На данном этапе проведены методы исследования, включающие анализ антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), измерение уровня САД и ДАД, биохимический анализ крови (общий билирубин, общий белок и его фракции, липидный профиль), определено содержание глюкозы плазме венозной крови натощак и через 120 минут после нагрузки 75 г глюкозы (при необходимости), после чего было сформировано 3 группы пациентов: 1-ая группа - пациенты с абдоминальным ожирением (АО) 1 степени (п=14)объем талии более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин; индекс массы тела 30-39,9 кг/м²; возраст 18-59 лет. 2-ая группа - пациенты с МС без нарушений углеводного обмена ( п=12) объем талии более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин; в сочетании с 2-х из нижеперечисленных параметров: САД >130 мм.рт.ст. и/или ДАД 85 мм.рт.ст., либо лечение ранее диагностированной гипертонии; повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л;

снижение содержания ХС ЛПВП (<1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин); возраст 18-59 лет.3- группа - пациенты с МС в сочетании с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) (п=17); наличие НТГ: глюкоза в плазме крови натощак 5,6-6,1 ммоль/лв плазме крови, через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л; возраст 18-59 лет;

НАЖБП диагностировали на основании данных ультразвукового исследования, критериями стеатоза являлись: дистальное затухание эхосигнала; диффузная гиперэхогенность паренхимы печени; увеличение эхогенности печени по сравнению с почками; нечеткость сосудистого рисунка. Клинические стадии НАЖБП - жировой гепатоз и/или НАСГ определялась по содержанию трансаминаз(AJIT, ACT), ЩФ, ГГТП. Превышение их концентрации более чем в 2 раза от уровня рекомендованных значений считалось критерием НАСГ, кроме этого всем больным была проведена оценка чувствительности и специфичности эластометрии, которая выполнена по методике - FibroScan (Echosens, Франция) для оценки наличия и выраженности фиброза печени [2] .

Результаты исследования. Анализ структуры субъективных проявлений, характерных для заболеваний желудочно-кишечного тракта у больных с АО и МС показал, что около трети больных всех групп исследования предъявляли жалобы на метеоризм, частота данного проявления составила 32% (14/43). Ощущение дискомфорта в животе отмечали 25% (11/43) пациентов, склонность к запорам и боли в верхнем правом квадранте беспокоили 19% (8/43) и 16% (7/43) соответственно. Слабость отмечена у 14% (6/43), такой характерный для патологии печени субъективный симптом, как горечь во рту, отмечался у 12% (5/43). Другие проявление со стороны органов желудочно-кишечного тракта регистрировались менее чем у 10% больных и распределились следующим образом: повышенный аппетит - 7% (3/43), тошнота - 5% (2/43), диарея отмечена у 4% (1/43) пациентов, снижение аппетита у 3% (1/4). У пациентов с МС значимо чаще отмечалось наличие таких проявлений, как метеоризм (Chisquare = 9,28; р=0,0023), склонность к запорам (Chisquare=5,61; р=0,0178), периодические боли в правом подреберье (Chisquare=6,72; р=0,0095) и горечь во рту (Chisquare= 7,31; р=0,0068), тогда как снижение аппетита отмечалось у статистически значимо меньшего количества больных (Chisquare= 4,31; р=0,0373). В группе пациентов с МС и НТГ жалобы на метеоризм встречались значимо чаще, как у пациентов с АО (Chisquare= 31,45; р=0,0001), так и больных без признаков нарушений углеводного обмена (Chisquare= 5,22; р=0,0223), аналогичная картина отмечена и по субъективным проявлениям дискомфорта в области живота (Chisquare= 13,38; р=0,0003 и Chisquare= 3,95; р=0,0469, соответственно). Кроме этого, боли в правом подреберье, слабость, горечь во рту и тошнота также регистрировались у большего количества больных, как относительно пациентов с АО (р<0,05), так и группы с МС (р<0,05). На фоне этого диарея отмечена у 8,8% (13/147) пациентов с МС и РНУО. Полученные результаты необходимо учитывать и в свете представлений о том, что главная особенность НАЖБП - это бессимптомность, а минимальная симптоматика, имеющаяся у больных с НАЖБП, зачастую неспецифична. В ряде случаев жалобы больных НАЖБП сводятся лишь к ощущениям дискомфорта в эпигастральной области или проявлениям диспепсии, и даже выявленные особенности структуры субъективных проявлений не отражают реальную картину с количеством больных, имеющих НАЖБП, что способствует низкому вниманию клиницистов к данной проблеме, вплоть до развития НАСГ.

Сравнительный анализ содержания ферментов печени представлен в таблице 1, отмечено наличие статистически значимых различий (KW-Htestр<0,05) между группами по концентрации ACT, АЛТ, ЩФ и ГГТП. Максимальная активность данных ферментов отмечена в группе больных с НТГ, так средняя концентрации ACTсоставила 38 (34-50) МЕ/л, содержание АЛТ соответствовало значениям 42 (25-52,5) МЕ/л, на фоне этого полученные значения ЩФ - 315 (257387) МЕ/л и ГГТП - 67(39-75) МЕ/л, были статистически значимо выше не только группы пациентов с АО, но группы с МС (р<0,05).

Таблица 1

Основные биохимические константы пациентов с ожирением, метаболическим синдромом и НТГ

Примечание: * - р<0,05 по сравнению группой сравнения, # - р<0,05 по сравнению с 1-й группой двусторонний непараметрический критерий Mann-Whitney, KW-Htest- критерий Краскел-Уоллиса.

Критерием НАЖБП в стадии НАСГ в нашем исследовании явилось повышение концентрации трансаминаз(AЛT, ACT), ЩФ и ГГТП более чем в 2 раза от уровня, рекомендованного для практически здоровых лиц. Таким образом, по результатам ультразвукового исследования печени и оценке содержания ферментов показано, что отсутствие признаков НАЖБП отмечено у 7 пациентов (16%), тогда, как у 84% (36/43) пациентов обследованной когорты отмечается НАЖБП. В структуре НАЖБП преобладает жировой гепатоз, регистрируемый у 71% (31/43), тогда как у 13% (6/43) отмечалось повышение уровня трансаминаз более чем в два раза, относительно максимально допустимых значений, что рассматривалось, как критерий НАСГ.

Проведен сравнительный анализ количества пациентов с различными стадиями НАЖБП в зависимости от группы. Полученные данные свидетельствуют, что у больных с МС статистически значимо реже отмечается отсутствие признаков НАЖБП (Chisquare= 28,49; р=0,00001), на фоне роста доли больных со стеатозом печени (Chisquare= 6,72; р=0,0095) и НАСГ (Chisquare= 6,62; р=0,0101), относительно аналогичных параметров группы с АО. При наличии МС в ассоциации с НТГ отсутствие признаков НАЖБП статистически значимо реже не только группы с АО (Chisquare= 46,26; р=0,0001), но и пациентов с МС без РНУО (Chisquare= 4,09; р=0,043), на фоне статистически значимо большего количества больных с признаками НАСГ как группы с АО (Chisquare= 21,75;р=0,0001), так и пациентов без преддиабета(Chisquare= 4,75; р=0,0294).

Таким образом, установлено, что у больных с абдоминальным ожирением 1 степени НАЖБП в стадии стеатоза выявляется в 62% случаев, тогда как признаки НАСГ у 4% больных. У пациентов с МС без нарушений углеводного обмена НАЖБП в стадии стеатоза регистрируется у 78% и при наличии НТГ у 74%, тогда как доля больных с НАСГ составляет 12,7% и 22,4% соответственно, что свидетельствует об ассоциации выраженности метаболических нарушений с прогрессированим стадий НАЖБП.

После проведения эластометрии (FibroScan) и оценки стадии фиброза по классификации «METAVIR» у 368 пациентов с клиническими признаками НАЖБП установлено, что отсутствие эластометрических признаков фиброза печени (F0) - регистрировалось у 41%, тогда как у остальных пациентов имелись признаки фиброза различной стадии. Полученные данные свидетельствуют, что портальный фиброз без септ (F1) отмечается 30%, портальный фиброз в сочетании с единичными септами (F2) у 17%, портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных (F3) долек у 9% и цирроз печени у 1% . Сравнительный анализ показал, что доля пациентов без признаков фиброза печени прогрессивно снижается с увеличением выраженности метаболических нарушений, так в группе с АО доля таких больных составила 50,5%, в группе больных с метаболическим синдромом - 41%, различия между группами статистически не значимы (Chisquare=1,99; р=0,1585). Портальный фиброз без септ зарегистрирован у 34% и 29% соответственно (Chisquare=0,74; р=0,39). Количество больных с F2среди пациентов 1-й группы составило 11%, с F3- 4%, цирроз печени не выявлялся ни у одного пациента, тогда как доли больных с аналогичной стадией фиброза в группе с МС составляли 28%, 18%, 9% и 2%. Сравнительный анализ также не показал статистически значимых различий (р>0,05). У пациентов с метаболическим синдромом и ранними нарушениями углеводного обмена и НАЖБП только в 36,7% отсутствуют признаки фиброза печени, что значимо меньше, чем у пациентов с АО (Chisquare=5,92; р=0,015). На фоне этого у 63% отмечалось наличие фиброза печени на различных стадиях, в том числе стадия F1отмечена у 29%, F2у 20% , F3у 9% и F4, у 2% больных. При анализе структуры НАЖБП в зависимости от вида ранних нарушений углеводного обмена установлено, что отсутствие признаков НАЖБП отмечено у 3,96% пациентов с НГН и 2% пациентов с НТГ, тогда как НАЖБП в стадии стеатоза регистрировалась у 77% и 67% соответственно. При этом, признаки НАСГ отмечены у 18% больных с НГН и 30% больных с НТГ, однако статистически значимых различий в количестве пациентов с НАСГ в зависимости от вида нарушений углеводного обмена получено не было. Отсутствие эластометрических признаков фиброза (F0) отмечено у 41,5% пациентов с НГН и 28% пациентов с НТГ, портальный фиброз без септ (F1) регистрировался у 30% и 28% соответственно. Признаки портального фиброза в сочетании с единичными септами были отмечены у 17% больных с НГН и 26% больных с НТГ. Портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных долек (F3) отмечен у 11% пациентов с НГН и 13% пациентов с НТГ. Эластографическая картина, соответствующая циррозу печени (F4) регистрировалась у 1 % в группе с НГН и у 4% пациентов с НТГ.

В нашем исследовании установлено, что прогрессирование степени фиброза печени, даже в группе больных без клинических признаков НАСГ, ассоциируется со статистически значимым (р<0,05) ростом концентрации таких биохимических маркеров повреждения гепатоцитов, как АЛТ и ГГТП, как в группе с МС, так и у пациентов с НТГ, тогда как у больных с НАЖБП в сочетании с АО, статистически значимые различия отмечены только по концентрации ГГТП (р<0,05).

Таким образом, у больных с абдоминальным ожирением 1-2 степени НАЖБП в стадии стеатоза выявляется в 62% случаев, НАСГ у 4% больных. У пациентов с МС без нарушений углеводного обмена НАЖБП в стадии стеатоза регистрируется у 78% и при наличии РНУО у 74%, тогда как доля больных с НАСГ составляет 12,7% и 22,4% соответственно, что свидетельствует об ассоциации выраженности метаболических нарушений с прогрессированием стадий НАЖБП. Доля пациентов с эластометрическими признаками фиброза печени составляет 58% , в том числе 50% в группе с ожирением и 73% при ассоциации НАЖБП с НТГ. Статистически значимых различий в структуре НАЖБП (стеатоз и/или НАСГ) и выраженности фиброза печени в зависимости от вида ранних нарушений углеводного обмена у пациентов с МС не выявляется, с наличием тенденции к более выраженному повреждению печени в группе с НТГ.

Выводы. На основе полученных данных о распространенности НЖБП показано, что больным с метаболическим синдромом, для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний необходимо проводить комплексное клинико-лабораторное и ультразвуковое исследование печени, а также эластометрию. Выявляемый у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени инсулинорезистентность рекомендуется использовать как дополнительный маркер раннего прогрессирования фиброза печени и сердечно-сосудистого риска.