Структура и частота встречаемости паранеопластического неврологического синдрома при онкопатологии органов грудной клетки

В отличие от многих идентифицированных онкоассоциированных антител, онконевральные антитела являются не эпифеноменом, отражающим повышенную степень некротической/апоптотиче-ской гибели опухоли по сравнению с нормальной тканью (и дальнейшую экспозицию сверхэк-спрессированных белков иммунокомпетентным клеткам), а высокоспецифичными «свидетелями» эффективного противоопухолевого ответа, и их наличие (даже в отсутствие ассоциированных пара-неопластических неврологических синдромов) достоверно коррелирует со стадией онкозаболевания на момент установления диагноза [4].

Одним из способов ранней диагностики опухолей органов грудной клетки может служить раннее выявление паранеопластического неврологического синдрома (ПНС) и связанных с ним определенных типов антионконевральных антител в сыворотке крови или ликворе больного. Это определяется тем, что неврологические симптомы и антионконевральные антитела могут выявляться задолго до того, как у пациента будет диагностирована злокачественная опухоль. Таким образом, ПНС и онконевральные антитела могут служить сверхранним диагностическим признаком, побуждающим к тщательному обследованию и динамическому диспансерному наблюдению за такими пациентами [27].

Паранеопластический неврологический синдром включает в себя поражение центральной и периферической нервной системы, нарушение нейромышечной передачи, поражение скелетных мышц, и развивается у больных со злокачественными онкологическими заболеваниями [13, 27, 28, 34, 38]. Наиболее распространенными проявлениями ПНС при онкопатологии органов грудной клетки являются: миастенический синдром Ламберта– Итона, паранеопластическая мозжечковая дегенерация, паранеопластический энцефоломиелит, синдром опсоклонус-миоклонус, паранеопластиче-ская ретинопатия, синдром «ригидного человека», подострая сенсорная нейропатия, дерматомиозит, паранеопластический периферический синдром гипервозбудимости (нейромиотония, синдром Исаака), хроническая желудочно-кишечная псевдообструкция, генерализованная миастения.

Рак легкого

Злокачественные опухоли легких занимают первое место в структуре онкологических заболеваний. По данным Международного агентства ВОЗ по изучению рака (2007 г.), в мире ежегодно заболевают злокачественными опухолями легких 1,4 млн человек, умирают 921000 человек [25]. Самая высокая заболеваемость раком легкого отмечается среди мужчин (более 60 на 100000 населения) – в США у афроамериканцев и гавайцев. Заболеваемость высока в странах Восточной (Белоруссия, Чехия) и Южной Европы (Варезе, Италия), а также в Китае и Японии. Самые высокие показатели заболеваемости среди женщин (более 35) отмечены в США, у местного населения Гавайских островов и в Шотландии [12].

Рак легкого занимает первое место среди злокачественных опухолей населения России. В течение последних лет ежегодно заболевают около 65000, умирают 62000 человек [12, 25, 26]. Уровень смертности от рака легкого в России в возрасте 25–64 лет – 37,1 на 100000 жителей, в некоторых странах Западной Европы – 16,8. Показатели 5-летней выживаемости при IА стадии достигают 70–80 %, при IВ – 40–50 %, при II – 30–40 %, при IIIA – 15–20 %, IIIB – менее 10 %, при IV – менее 1 %. В США общая 5-летняя выживаемость равняется 14 %, в Европе – 9 % [3, 25].

В формировании заболеваемости раком легкого определенную роль играют следующие факторы риска: курение – основная причина рака легкого (85 –95 % – у мужчин, 65–80 % – у женщин; «пассивные» курильщики – 3–5 % заболевших);

хронические легочные заболевания (туберкулез, пневмония, бронхит, локализованный пневмофиброз и др.); воздействие асбеста, радона, хрома, никеля, неорганических мышьяк содержащих соединений, бензо(а)пирена; генетическая предрасположенность; эндокринные заболевания [3, 6, 11, 12, 19, 25, 51].

Учитывая высокие показатели заболеваемости и смертности, а также низкую частоту выявляемо-сти рака легкого на ранних стадиях необходимо разрабатывать и внедрять методы его ранней диагностики. Один из таких методов – своевременное выявление ПНС, ассоциированного с раком легкого, и связанных с ним антионконевральных антител. Так, приблизительно у 25 % больных с паранеопластическим энцефаломиелитом развивается дисфункция вегетативной нервной системы. Дыхательные или вегетативные нарушения часто являются причиной смерти данных пациентов. У большинства этих больных диагностируют рак легкого, особенно часто мелкоклеточную карциному легких, и у многих из этих больных выявляют анти-Hu антитела [32].

Симптомы паранеопластического лимбического энцефалита предшествуют развернутой клинике опухолевого процесса в среднем за 3–5 мес и в 40 % случаев обусловлены мелкоклеточным раком легкого. У мужчин старше 40 лет с клиническими проявлениями паранеопластического лимбического энцефалита и с положительными результатами тестов на анти-Hu антитела в 78 % случаев развивается мелкоклеточный рак легкого, а у больных старше 40 лет с отрицательными результатами тестов на анти-Hu антитела может развиться мелкоклеточный рак легкого, но чаще возникают немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы и тимома. Мужчины моложе 40 лет с наличием анти-Ма2 антител и с симптомами паранеопластического лимбического энцефалита настораживают в отношении развития у них тестикулярного рака [38, 52].

Подострая сенсорная нейропатия в 70–80 % случаев развивается при мелкоклеточном раке легкого, но может встречаться при раке молочной железы, раке яичников, саркомах и лимфоме Ходжкина. Этот синдром предшествует клиническим проявлениям опухолевого процесса в среднем за 4,5 мес. В 74 % случаев подострая сенсорная нейропатия встречается при паранеопластическом энцефаломиелите, преобладает в 50–60 % случаев и изолированно встречается в 24 % случаев. Анти-Hu антитела чаще всего ассоциированы с подострой сенсорной нейропатией, их предполагаемая специфичность у больных с подозрением на опухоль составляет 99 %, чувствительность – 82 %. Отсутствие анти-Hu антител не исключает наличие опухолевого процесса [34, 38, 52].

Паранеопластическая мозжечковая дегенерация в 60 % случаев является предвестником мелкоклеточного рака легкого. У 23 % больных с паранеопластической мозжечковой атаксий и раком легкого выявляются анти-Hu антитела, а в 40 % случаев могут быть выявлены анти-CV2-, анти-Zic4-, анти-Ma2-, анти-VGCC-антитела [30, 38, 52].

У половины пациентов с миастеническим синдромом Ламберта–Итона развивается мелкоклеточный рак легкого, причем в 96 % случаев эта опухоль диагностируется в течение года. Ретроспективное исследование 77 пациентов с миастеническим синдромом Ламберта-Итона показало, что у курящих пациентов с отрицательным антигеном HLA-B8 шанс развития онкозаболевания составил 69 %. С другой стороны, у 24 некурящих пациентов с положительным антигеном HLA-B8 развивался мелкоклеточный рак легкого [48, 52, 56]. Недавно были описаны анти-SOX антитела, специфичные для мелкоклеточного рака легкого у больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, которые выявляются в 64 % случаев в сочетании с мелкоклеточным раком легкого, а также в 22 % – при мелкоклеточном раке легкого без ПНС. Специфичность этого скринингового исследования составляет 95 %, чувствительность – 65 % [49, 52].

Паранеопластический периферический синдром гипервозбудимости развивается в 25 % случаев и может предшествовать выявлению опухоли в среднем на 4 года. В исследовании I.K. Hart et al. в 7 % случаев был выявлен мелкоклеточный рак легкого, в 2 % – аденокарцинома легкого [37].

Описано несколько случаев нейропатии зрительного нерва, в том числе развившейся у 77-летней женщины с мелкоклеточным раком легкого с положительным результатом тестов на анти-CRMP-5 антитела, проявившейся потерей зрения на оба глаза [45]. Может встречаться увеит и нейропатия зрительного нерва в контексте с паранеопластическим энцефаломиелитом. У таких пациентов обычно выявляют анти-CV2/CRMP5 антитела и мелкоклеточный рак легкого [32].

Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости у женщин во всем мире, достигая 23 % от всех новообразований этой популяции [16, 18, 20]. В США этот показатель составляет 29,0 %, во Франции – 28 %, в Швеции – 24,0 %, в Японии – 13,9 %, в Российской Федерации в 2007 г. этот показатель был равен 17,9 % [22]. Самая низкая заболеваемость раком молочной железы регистрируется в странах Африки (Алжир – 10 случаев на 100000 женщин) и Азии (Таиланд – 14,6 на 100000 женщин). Уровень заболеваемости раком молочной железы увеличивается с возрастом, начиная с 40 лет, с пиком в возрасте 60–65 лет [19]. В большинстве азиатских стран (Сингапур, Япония, Таиланд и др.) средний возраст заболевших женщин составляет 45–50 лет [50].

Несовершенство диагностики, недостаточная онкологическая настороженность врачей общей лечебной сети и отсутствие знаний об основных признаках онкологических заболеваний у населения обусловливают тот факт, что примерно у 42 % больных диагностируют рак молочной железы III–IV стадии, а летальность на 1-м году после постановки диагноза достигает 12,4 %. В России в 2007 г. выявляемость РМЖ I–II стадии составила 62 %, доля запущенных форм (III–IV стадия заболевания) – 36,8 %. Общая 5-летняя выживаемость при РМЖ в России составляет 56,3 % [18, 22].

Возникновению рака молочной железы способствует множество факторов. Различают эндогенные факторы, характеризующие функционирование репродуктивной системы организма (менструальная, половая, детородная, лактационная функции; гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки); эндокринно-метаболические факторы, обусловленные сопутствующими заболеваниями (ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа, атеросклероз, заболевания печени, гипотиреоз, дисгормональные гиперплазии молочных желез); генетические факторы (носительство BRCA1 или BRCA2 генов). К экзогенным факторам относятся ионизирующее излучение, курение, химические канцерогены, избыточное потребление животных жиров, высококалорийная диета, алкоголь, травмы, длительный прием (более 8 лет) контрацептивов, которые повышают риск возникновения рака молочной железы на 30–40 % [3, 8, 9, 21–24]. Высокая частота заболеваемости и смертности от рака молочной железы определяют постоянное внимание исследователей к разным аспектам ранней диагностики РМЖ [8].

К паранеопластическим неврологическим нарушениям, чаще всего развивающимся при раке молочной железы, относятся подострая мозжечковая дегенерация, паранеопластическая ретинопатия, опсоклонус-миоклонус синдром, нисходящие моторные нарушения, синдром «ригидного человека» [36]. В исследовании S. Shams’ili et al. показано, что у 36 % больных были выявлены антионконев-ральные антитела, связанные с паранеопласти-ческой мозжечковой дегенерацией, в том числе анти-Ri антитела. При этом у 86 % больных с анти-Ri антителами развивалась паранеопласти-ческая мозжечковая дегенерация. У таких больных в последующем при тщательном диагностическом скрининге был диагностирован рак молочной железы. Выживаемость с момента постановки диагноза у больных с анти-Ri антителами составила больше 69 мес [44].

Группой авторов во главе с I. Rojas-Marcos установлено, что среди женщин, страдающих ПНС, в 53 % случаев был выявлен рак молочной железы, у 47 % – гинекологический рак. У 68 % женщин были положительные результаты тестов на анти-онконевральные антитела (у 79 % – были выявлены анти-Yo антитела, у 8 % – анти-Hu антитела, у 8 % – анти-Ri антитела, у 5 % – анти-amphiphysin антитела). Мозжечковая атаксия развилась в 62 % случаях ПНС и была связана с анти-Yo антителами в 88 % случаев. Все анти-Yo антителонегативные женщины страдали раком молочной железы. Нейропатия с преобладанием чувствительных нарушений диагностирована у 18 % женщин, из них у 29 % выявлены анти-Hu антитела и у 12 % – анти-amphiphysin антитела. Другие ПНС, выявленные в данном исследовании, включали опсоклонус-миоклонус синдром (4 % случая, из них у 3 % – положительные анти-Ri антитела), сенсомоторная нейропатия выявлена у 4 % женщин, паранеопластический энцефаломиелит (4 % случая, из них у 3 % – положительные анти-Ri антитела), паранеопластическая ретинопатия (у 2 % женщин), синдром «ригидного человека» – у 1

женщины с положительным результатом тестов на анти-амфифизин антитела и лимбический энцефалит [42]. По данным зарубежных исследователей, у всех больных с лимбическим энцефалитом рак молочной железы развивается в 8 % случаев. У 10 описанных больных с лимбическим энцефалитом средний возраст составил 60 лет, девять из них были женщинами, из них у 7 диагностировали опухоли молочной железы, легкого и тимуса [38, 52].

Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) – злокачественная опухоль лимфоидной ткани, которая характеризуется присутствием в опухолевом субстрате многоядерных гигантских клеток Рид–Штернберга [25]. Поражение лимфоузлов средостения выявляется у 60–80 % первичных больных с лимфомой Ходжкина, поэтому необходимо тщательное обследование органов грудной клетки [15]. В структуре онкологической заболеваемости лимфома Ходжкина занимает 9–10-е место. Заболеваемость в странах Западной Европы колеблется в пределах от 3 до 6 человек, в среднем – 2,8 на 100000 населения, в России – 2,3 на 100000 человек [3, 7, 25]. Болеют люди любого возраста, но кривая заболеваемости имеет два пика: первый приходится на возраст 15–40 лет, достигая максимума в 15–25 лет; второй – на возраст 50 лет, совпадая с повышением частоты онкологических заболеваний в популяции. Среди заболевших лимфомой Ходжкина мужчины составляют 60–70 %, за исключением нодулярного склероза, который диагностируется в основном у женщин [19]. Географические различия в отношении эпидемиологии лимфомы Ходжкина выражены умеренно. Максимальная заболеваемость зарегистрирована в Сан-Франциско, штате Коннектикут, а также в некоторых регионах Италии. В развивающихся странах несколько чаще наблюдаются случаи заболевания у детей в возрасте 5–9 лет [5]. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных с локальными формами лимфомы Ходжкина с наддиафрагмальной локализацией процесса при комплексной терапии составляет около 90 %. При IIIА стадии 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость превышает 80 %, при IIIВ – 60 %, при IV стадии после химиолучевого лечения – около 45 % [3]. Вероятность безрецидив-ной 10-летней выживаемости наиболее высока при I стадии заболевания – 90–95 %, несколько ниже (80–85 %) при II стадии, снижаясь до 70 % – при

III стадии лимфомы Ходжкина, при дальнейшем распространении процесса (IV стадия) не превышает 30–50 % [15].

Главным идентифицированным фактором риска развития лимфомы Ходжкина является хроническое инфицирование вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), которым инфицированы более 90 % населения всего мира [5]. Риск возникновения лимфомы Ходжкина в 3 раза выше у лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз [7]. Примерно 60 % случаев лимфомы Ходжкина возникают без видимого участия ВЭБ. Заболеваемость лимфомой Ходжкина повышена среди лиц, страдающих тяжёлыми иммунодефицитами, в частности синдромом приобретённого иммунодефицита, с врождённой недостаточностью иммунной системы, иммунными нарушениями, связанными с пересадкой органов, и т.д. Значительные усилия были предприняты для поиска производственных факторов, ассоциированных с риском лимфомы Ходжкина. Работа на разнообразных химических производствах не сопряжена с увеличением частоты данного заболевания. Отсутствуют достоверные сведения, демонстрирующие роль ионизирующей радиации в этиологии лимфогранулематоза. Наследственная предрасположенность играет незначительную роль [5].

Паранеопластический неврологический синдром, развивающийся при лимфоме Ходжкина, включает подострую мозжечковую дегенерацию, лимбический энцефалит, подострую сенсорную нейропатию, паранеопластический периферический синдром гипервозбудимостим [32, 34, 39, 44, 52]. В зарубежной литературе наиболее часто встречаются работы, посвященные паранеопласти-ческой мозжечковой дегенерации. В исследовании S. Shams’ili et al. у больных с паранеопластической мозжечковой дегенерацией в 16 % случаев была обнаружена лимфома Ходжкина, причем у 12 % пациентов были положительные результаты тестов на анти-Tr антитела, у 4 % – на анти-mGluR1 антитела. Симптомы паранеопластической мозжечковой дегенерации предшествовали диагнозу лимфомы Ходжкина в среднем на 4,8 мес, медиана выживаемости после проведенной противоопухолевой и иммуносупрессивной терапии превышала 117 мес [44]. Другие формы ПНС, ассоциированные с лимфомой Ходжкина, описаны в единичных случаях. В частности, в литературе описано клиническое наблюдение, когда у больного в период длительной ремиссии лимфомы Ходжкина развилось несколько неврологических синдромов в рамках нозологии ПНС, в частности синдром «ригидного человека», лимбический энцефалит и демиелинизирующая полинейропатия [55].

Тимома

Тимомы относятся к наиболее частым новообразованиям средостения. Они одинаково часто встречаются у мужчин и женщин, составляя 3–7 % онкологических заболеваний и 10–20 % первичных новообразований средостения. Возраст заболевших варьирует от 40 до 60 лет [2, 10, 14, 17, 47]. По данным Национального института рака США, заболеваемость опухолями тимуса составляет 1–2 случая на 1000000 в общей популяции США. Причем она выше у американцев азиатского и африканского происхождения [33, 35].

Большинство эпидемиологических исследований основаны на мета-анализе описаний клинических случаев и/или различных методов лечения данного заболевания. В ретроспективном обзоре C.S. Baldotto et al. (2010), проанализировавших все доступные публикации, посвященные проблеме тимомы у бразильцев за период с января 1996 г. по декабрь 2007 г., показано, что средний возраст постановки диагноза варьировал от 26 до 78 лет, средний возраст – 57 лет, соотношение мужчины/ женщины – 2:3, по классификации ВОЗ преобладали типы тимомы А, В1 и АВ. Распределение по стадиям заболевания по классификации Masaoka: I – 27,9 %, II – 20,9 %, III – 37,2 %, IVA – 9,3 %, IVB – 4,7 %. В 20,4 % случаев был выявлен ПНС. Общая 5-летняя выживаемость при I–II стадиях составила 31,8 %, при III–IV стадиях – 3,9 % [29]. При анализе базы данных NCI SEER всех случаев тимом и рака тимуса за период с 1973 по 2006 г. показатель общей 5-летней выживаемости был распределен по следующим группам: в I группе (тимомы типа A, AB, B1) – 85 %; во II группе (тимомы типа B2, B3) – 75 %; в III группе (тимома типа C) – 54 % [43].

По данным российских исследователей, верификация тимомы при I стадии составила 47 %, при II стадии – 23 %, при III стадии – 23 %, при IV стадии – 7 %. Общая выживаемость больных строго коррелировала с типом опухоли. При тимомах А и В1 типов – 10 лет и более живут около 90 % пациентов. При других типах тимомы 5-летняя выживаемость варьирует в пределах 64–68 %.

Данный показатель ухудшается для тимомы типа С, к 6 годам он составляет 32 % [10].

Факторы риска, влияющие на развитие тимом, недостаточно изучены. Есть предположения о влиянии вируса Эпштейна-Барр на развитие данной патологии. Отсутствуют достоверные сведения о влиянии курения, злоупотребления алкоголем, ионизирующего излучения, химических канцерогенов, продуктов питания, генетической предрасположенности. В исследовании, проведенном в Швеции и США, у больных с тимомой повышался риск развития рака простаты, неходжкинской лимфомы, рака кожи и саркомы мягких тканей [33, 35].

Паранеопластические неврологические нарушения, встречающиеся при тимоме, – генерализованная миастения (miastenia gravis), лимбический энцефалит, синдром «ригидного человека», пара-неопластическая мозжечковая дегенерация, полимиозит, нейромиотония, желудочно-кишечная псевдообструкция [27, 35, 53]. В большинстве случаев опухоли тимуса сопровождаются выраженным аутоиммунным ответом. Среди характерных аутоиммунных синдромов наиболее часто встречается генерализованная миастения – 30–50 %. У больных миастенией тимомы обнаруживаются приблизительно в 15–35 % случаев [1, 2, 35, 40]. Миастения клинически проявляется мышечной слабостью, которая при поражении соответствующих черепно-мозговых нервов сопровождается птозом, диплопией, дисфонией и дисфагией. Далее может возникать прогрессирующая слабость мышц туловища и конечностей. Особенно опасны случаи, когда затрагивается дыхательная мускулатура [1, 2, 14]. Развитие миастении характерно для кортикальных тимом с гиперпродукцией тимических гормонов и сниженной экспрессией HLA-DR-антигенов [2, 17]. Практически у всех больных тимомой, у которых развился миастенический синдром, в сыворотке крови выявляют анти-AchR антитела [35, 41, 46, 53].

Другой ПНС, развивающийся при тимоме, – паранеопластический периферический синдром гипервозбудимости. У больных, страдающих нейромиотонией, в 12 % случаев была выявлена тимома с генерализованной миастенией, в 3 % – тимома без клинического проявления миастении [37, 52]. В сыворотке крови и/или ликворе таких больных в 20 % случаев выявляются анти-VGKC антитела. Они также могут быть идентифицированы при лимбическом энцефалите, который также развивается при тимоме [27, 31, 35, 54]. У больных тимомой, у которых развился ПНС (без учета случаев генерализованной миастении), в 32 % случаев был выявлен энцефалит, в том числе паранеопла-стический лимбический энцефалит – у 75 %. В 92 % наблюдений были положительные результаты тестов на антионконевральные антитела (у 50 % – анти-VGKC антитела, у 42 % – анти-GAD65 антитела). Желудочно-кишечная псевдообструкция развилась в 27 %, она была связана с анти-GAD65 антителами в 50 % случаев. У 21 % больных выявлен миозит с преобладанием анти-GAD65 антител в 62 % случаев. Также у 21 % больных была выявлена нейромышечная гипервозбудимость. В 5 % случаев диагностировали подострую и глубокую потерю слуха [53]. Другие формы ПНС, развивающиеся при тимоме, описаны мало. Так, известны случаи развития синдрома «ригидного человека», паранеопластической мозжечковой дегенерации. У больных с данными синдромами в сыворотке крови были выявлены анти-GAD антитела. Подострая сенсорная нейропатия может встречаться с наличием анти-СV2/CRMP5 антител [52, 53].

Заключение

На сегодняшний день злокачественные опухоли, поражающие органы грудной клетки, занимают лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости во многих странах мира. Распространенность и рост смертности от этой патологии делают задачу разработки мер ранней диагностики чрезвычайно актуальной. Одним из таких способов диагностики может служить междисциплинарный подход и своевременное выявление ПНС и ассоциированных с ним антионконевральных антител, позволяющих выявить опухоль на доклинической стадии, а также насторожить врача-онколога в отношении поиска определенной локализации опухоли.