Структурно-метаболические особенности ишемизированного миокарда и их связь с гиперинсулинемией у больных ишемической болезнью сердца

Представлены новые литературные данные современных экспериментальных и клинических исследований некоторых структурных, гемодинамических, метаболических и гормональных изменений, происходящих в миокарде и организме больного ишемической болезнью сердца (ИБС). Освещаются особенности и характер изменений энергетического обмена, повышение роли глюкозы в обеспечении энергетических процессов в миокарде и инсулина - в регуляции ее метаболизма и сосудистого тонуса при феноменах «оглушенного» и «спящего» миокарда. Приводятся факты, которые наглядно иллюстрируют, что выявленные корреляции между выраженностью гиперинсулинемии и тяжестью клинических проявлений, структурных изменений миокарда в зависимости от глубины и длительности ишемии не локальная проблема сердечно-сосудистой системы, а многоуровневый процесс, имеющий свои стадии развития с характерными для каждой из них компенсаторными возможностями, и должны изучаться комплексно, в тесной взаимосвязи между собой.

Диагностические методы, используемые в кардиологии, и сведения, полученные с их помощью за последние годы, постепенно изменяют наши представления об ИБС как заболевании, тяжесть и проявления которого обусловлены сугубо количеством атеросклеротически стенозированных коронарных артерий (КА). Новые исследовательские технологии, такие как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), ультразвуковая, лазерная и гистохимическая визуализация структуры органов, тканей и биологических сред, методика эугликемического гиперинсулинемического клэмпа, ряд других, значительно расширили возможности оценки функций и изучения состояния миокарда вплоть до молекулярного уровня в естественных условиях. Благодаря этому сегодня стало возможным определять скорость и особенности перераспределения коронарного кровотока, характер и интенсивность энергетического обмена в миоцитах сердечной и скелетных мышц, содержание и доступность для клеток различных нутриентов и их метаболитов, гормонов и т.д. Накопленный запас знаний не только позволяет, но и диктует необходимость интеграции представлений о процессах, происходящих в КА и миокарде больного ИБС, а также дает возможность сопоставлять эти изменения с реакцией других его органов и систем.

Цель настоящего обзора - осветить новые данные о некоторых структурных, метаболических, гормональных изменениях, происходящих в миокарде и организме больного ИБС, полученные в ходе современных клинических и экспериментальных исследований патогенеза заболевания.

Некоторые аспекты метаболизма здорового миокарда

Особенности метаболизма здорового миокарда подробно представлены в более раннем нашем обзоре [9], поэтому здесь мы упомянем лишь о ключевых моментах его регуляции. Известно, что в качестве основных метаболических субстратов здоровый миокард использует преимущественно свободные жирные кислоты (СЖК), несколько меньше - глюкозу, лактат и ряд других [6, 27, 28]. Объем энергетических макроэргов, образуемых в миокарде в процессе аэробного в-окисления СЖК и окислительного фосфорилирования пирувата в митохондриях, составляет около 60-70%. Эта энергия расходуется преимущественно на выполнение механической работы миофибриллами кардиомиоцитов (КМЦ) [6, 20]. Синтезируемая в цитозоле клеток в анаэробном гликолизе АТФ обеспечивает химические и гомеостатические процессы: транспорт ионов, нутриентов и их субстра- тов, репликацию ядерных программ синтеза ферментов, в том числе используемых в цикле трикарбоновых кислот, воспроизводство внутриклеточных органелл и т. д. [26, 33, 36]. Из-за высокой интенсивности обмена в КМЦ невозможно создание больших внутриклеточных резервов энергетических макроэргов, а без постоянного восполнения запасы последних истощились бы менее чем за минуту. Непрерывное и адекватное внутриклеточное поступление в КМЦ кислорода и метаболических субстратов, необходимых для синтеза энергии, обеспечивается оптимальной скоростью коронарного кровотока, который в среднем составляет 0,89±0,21 мл/(г • мин) [40]. В этом участвует целый ряд веществ - медиаторов и гормонов, регулирующих их транспорт внутрь клеток. Их возможные молекулярные эффекты, как и взаимоотношения друг с другом и сердечно-сосудистой системой в норме и при развитии заболевания, находятся в стадии непрерывного изучения. В этой связи биологическая роль инсулина в энергетическом обеспечении КМЦ и регуляции сосудистого тонуса сегодня наиболее изучена иобщепризнана.

Некоторые аспекты ишемизированного миокарда

Миокардиальная ишемия как следствие снижения кровотока в бассейне суженной из-за критического локального либо протяженного стенозирования атеросклеротическим процессом и/или закупоренной (вследствие формирования тромба) КА приводит к острому, а далее хроническому недостатку кислорода в КМЦ, нарушению окисления энергетических субстратов и образования АТФ в объеме, необходимом для нормального функционирования миокарда. Длительное время считалось, что судьба КМЦ после ишемии определяется исключительно особенностями и продолжительностью механических нарушений коронарного кровотока, заканчиваясь либо некрозом части миокарда, т. е. инфарктом, либо полным восстановлением тока крови и его функции.

Постепенно из общего понимания «миокардиальной ишемии» выделяется особое гемодинамическое состояние, названое «оглушением» («stunning») (E. Braunwald, 1982), при котором доказана его обратимость. Позже S.H. Rahim-toola (1985) устанавливается феномен «спящего» миокарда («hibernation» - в дословном переводе «зимняя спячка»), обозначенный так потому, что после хирургической реваскуляризации такой миокард оказался способен к улучшению своей функции. С этого времени впервые заговорили о неоднородности ишемизированного миокарда. В последнее десятилетие методами внутрикоронарного ультразвукового исследования и спиральной компьютерной томографии было показано, что атеросклеротический процесс диффузно поражает стенки сосудов задолго до формирования «бляшек», суживающих их просвет [31]. Имеются также морфологические данные о том, что изменение структуры стенок сосудистого русла у больных ИБС происходит одновременно на всех уровнях, включая микроциркуляторное звено [1,14].

Дальнейшие исследования особенностей патогенеза ИБС уточнили, что ухудшение перфузии миокарда связано с нарушениями проницаемости сосудов на микроциркуляторном уровне (обменное звено). Эти процессы ведут к изменениям характера метаболизма как в миокарде, так и на системном уровне. И они начинаются задолго до клинической и ангиографической манифестации атеросклеротического процесса [7, 9]. Совокупность исподволь и длительно развивающихся изменений в сосудистой стенке и самих КМЦ способствует постепенной адаптации миокарда к ишемии (так называемый процесс«прекондиционирования») [9, 15, 17]. Вероятно, благодаря такой адаптации сохраняется целостность миокарда и обратимость нарушений его функции после эпизодов острой коронарной недостаточности и хронической ишемии. В настоящее время вновь открытые патофизиологические состояния миокарда всесторонне изучаются. Формируются гемодинамические, патоморфологические, метаболические представления, создаются критерии их клинической оценки.

Гемодинаминамические предпосылки развития феноменов «оглушенного» и «спящего» миокарда

Состояние «оглушения» вызывается преходящим (или транзиторным) прекращением коронарного кровотока вследствие кратковременной (не более 15-30 мин) окклюзии КА [18, 23]. На это время в участках миокарда, связанных с окклюзированной КА, скорость кровотока замедляется примерно на 5-37% (в среднем на 20%). Из-за уже сформировавшихся изменений структуры и функции сосудов коронарный кровоток не может адекватно увеличиться либо ускориться в моменты повышенных требований к сократимости миокарда, несмотря на существование коллатералей в бассейне стенозированной КА.

В результате объем резервного коронарного кровотока в регионе ишемии в такие моменты уменьшается примерно в 1,4 раза в сравнении с интактными зонами и наблюдается снижение сократимости стенки ЛЖ. При частых повторных ишемических приступах невозможность адекватного увеличения кровотока соответственно потребности миокарда приводит к «повторному оглушению» и умеренной, обратимой, но стойкой его дисфункции. Характерно, что «оглушение» может вызываться также нагрузкой, приводящей к чрезмерному повышению потребности миокарда в кислороде (конфликт «потребности и возможности») без выраженных атеросклеротических стенозов КА [26]. В клиническом эквиваленте состоянию «оглушения» соответствуют приступы стенокардии либо, по данным суточного холтеровского мониторирования ЭКГ, «немой» ишемии миокарда.

«Гибернирующий», или «спящий», миокард формируется в бассейне окклюзированной КА. Закрытие магистральной артерии приводит кровоснабжаемый ею регион миокарда к состоянию хронической ишемии и гипоперфузии, однако благодаря особенностям анатомического строения и развитию коллатералей часть КМЦ остается жизнеспособными. Сократимость их снижена из-за обширных структурных и гемодинамических нарушений, а также значительного ограничения резервного коронарного кровотока. Площадь гибернирующего миокарда зависит от количества окклюзированных магистральных артерий, числа гемодинамически значимых стенозов, их локализации, а также обширности площади сформированной рубцовой (фиброзной) ткани в бассейне инфаркт-связан-ной(ых) артерии(й).

Установлено, что в «гибернирующем» регионе объемная скорость коронарного кровотока не превышает 0,25 мл/(г • мин), что приблизительно на 70% ниже нормального. Длительно сохраняющийся на таком низком уровне кровоток ведет к прогрессирующим необратимым повреждениям миокарда с формированием фиброза и/или апоптоза, а при постепенном закрытии КА - к развитию ишемической кардиомиопатии [22, 38].

Патоморфологические и метаболические особенности ишемизированного миокарда

И при «оглушении», и при «гибернации» целостность и функции КМЦ поддерживаются благодаря сохранению жизнедеятельности митохондрий [21,38]. По современным представлени ям, митохондрии являются своеобразным «биохимическим котлом», в котором синтезируется основное количество энергии, необходимой для функционирования КМЦ и регуляции кальциевого обмена [20, 45]. При снижении доставки кислорода и метаболических субстратов работа митохондрий нарушается в разной степени выраженности в зависимости от длительности и тяжести ишемии [15]. Благодаря исследованиям методом ПЭТ с применением целого ряда метаболитов, таких как [13NH3], [18P], [15O]-H2O, [11С]-пальмитат, [11С]-ацетат, 18-флуородиоксиD-глюкоза (18FDG) и др., показано, что в «оглушенном» миокарде зависимость между кровотоком и окислительным метаболизмом имеет не прямой, а скорее двухфазный характер [23, 27, 38]. В I фазу, во время относительного снижения скорости тока крови, компенсаторно повышается экстракция кислорода. Во II фазу, при замедлении скорости кровотока менее 0,56 мл/(г • мин), экстракция кислорода достигает максимума и тогда резко сокращается активность окислительного метаболизма [15, 26]. При «гибернации» митохондрии также остаются неповрежденными, но деятельность их минимальна [21]. С точки зрения обмена веществ, состояние «гибернации» предлагается идентифицировать как «резидуальную метаболическую активность» [21,28].

Таким образом, различия между «оглушенным» и «спящим» миокардом включают гемодинамическую и метаболическую составляющие, а именно: прогрессирующее снижение а) объемной скорости миокардиального кровотока и, соответственно, б) интенсивности аэробного в -окисления и окислительного фосфорилирования глюкозы и ее производных. В совокупности это ведет к сокращению синтеза АТФ. И если первая составляющая определяет объемы доставки кислорода, нутриентов и, вероятно, характер используемых в условиях развивающейся ишемии метаболических субстратов в энергетических циклах, действующих в цитозоле и митохондриях КМЦ, то от второй зависят функциональные возможности, жизнеспособность и целостность миокарда.

Особенности потребления энергетических субстратов в «оглушенном» и «спящем» миокарде

Методом ПЭТ установлено, что в областях «оглушенного» миокарда больных ИБС, даже вне ишемического приступа, скорость метаболизма жирных кислот и углеводов не отличается от таковой в интактных зонах и у здоро- вых лиц [38]. Однако в моменты острого снижения кровотока, ведущих к кратковременной ишемии, поступление [11С]-пальмитата в КМЦ сокращается. Одновременно несколько увеличивается внутриклеточный приток [18FDG] и скорость метаболизма глюкозы в митохондриях сохраняется [21,38]. В случае значительных нарушений или более длительной остановки коронарного кровотока из-за окклюзии КА в ответ на снижение доставки экзогенной глюкозы сокращались запасы внутриклеточного гликогена, хранящегося в цитозоле КМЦ в специальных гранулах. После реперфузии инотропная функция миокарда в зоне ишемии хотя и медленно, но полностью восстанавливалась в ближайшие часы. Однако соотношение «работа/актив-ность» цикла трикарбоновых кислот, по данным ПЭТ с [11С]-ацетатом и [18FDG], оставалось сниженным, а потребление глюкозы повышенным [26, 30].

Высказывается точка зрения, что восстановление механической функции миокарда при «оглушении» зависит от преобладающего типа используемых сердцем метаболических субстратов [27]. Действительно, с восстановлением коронарного кровотока в регионах, подвергшихся «оглушению», по данным ряда авторов, потребление СЖК возрастало [26, 38]. Причем высокий уровень СЖК в присутствии кислорода ингибировал активность пируватдегидроге-назного комплекса в митохондриях за счет снижения соотношения «гликолиз/гликонеоге-нез». Это способствовало восстановлению синтеза гликогена и его накоплению в цитозоле клеток [24].

Однако у больных ИБС с часто повторяющимися и/или тяжелыми эпизодами ишемии, в том числе возникающими в покое, доступность кислорода и потребление его сердцем снижается, а в -окисление СЖК в конце концов становится ограниченным либо невозможным. Увеличивается использование глюкозы, для которой кислорода в аэробном окислительном фосфорилировании требуется меньше, чем для в -окисления СЖК, и активируется анаэробный гликолиз [29, 35, 38]. Последний относят к биохимическому защитному механизму благодаря которому сохраняется целостность КМЦ. Но гликолитический путь синтеза АТФ способен обеспечивать только около 40% всей необходимой сердцу энергии, и дефицит энергии в миокарде может достигать >  60%. Как следствие, значительно снижаются функциональные возможности не только миокарда, но и всего организма.

Таким образом, в условиях частичной кратковременной ишемии, приводящей к «оглушению», жизнедеятельность миокарда сохраняется благодаря аэробному окислительному метаболизму глюкозы и анаэробному гликолизу. В такие моменты потребности миокарда в глюкозе и инсулине увеличиваются, так как внутриклеточные запасы углеводов в виде гликогена в сердце весьма ограничены.

Состояние «гибернации», в отличие от «оглушения», некоторые исследователи называют «соответствием притока и потребности» [38]. В «спящих» сегментах миокарда остаточный кровоток способен снабжать КМЦ количеством кислорода, достаточным, чтобы удовлетворить некую скорость митохондриального аэробного окисления пирувата, сохраняя тем самым минимальный кальциевый обмен и жизнеспособность клеток. Состояние «гибернации», по мнению этих исследователей, следует рассматривать не как «реакцию на ишемию», но как новый метаболический статус, формирующийся в процессе адаптации к хроническому дефициту кислорода [21].

Высказывается мнение, что в «спящем» миокарде поддерживается преимущественно анаэробный метаболизм, т. е. «резидуальная метаболическая активность», поэтому баланс между притоком и потреблением метаболических субстратов имеет неустойчивый характер [38]. Существует также гипотеза, что «гибернация» - это состояние «незаконченной ишемии», при котором миоциты прогрессивно истощаются и, в конце концов, погибают, замещаясь фиброзом [18]. Но, в отличие от фиброза и апоптоза, в участках «спящего» миокарда все же сохраняется некоторая подвижность стенок.

Из всего изложенного очевидно, что окончательное мнение о происходящих в миокарде биохимических процессах еще не сложилось. Можно лишь заключить, что в «спящем» миокарде развиваются особые субклеточные адаптивные изменения, объяснение которым следует искать на молекулярном уровне. Выявленные противоречия, вероятнее всего, связаны как с бесконечным разнообразием индивидуальных особенностей, так и неоднородностью состояния миокарда у каждого человека, тем более страдающего ИБС. Возможной причиной разночтений могут быть различные методические и методологические подходы к изучению этих явлений, а также, и нам это кажется важным, малое количество хорошо спланированных и оснащенных высокотехнологическими методами клинических исследований. Вместе с тем убедительно показано, что даже после поздней хирургической реперфузии (спустя месяцы и годы), при восстановлении аэробного метаболизма и, соответственно, способности митохондрий синтезировать достаточное количество энергии кинетика миокардиальной стенки может улучшаться. Эти данные еще раз убеждают в необходимости ранней хирургической реваскуляризации при ИБС.

Роль глюкозы и регуляция ее транспорта в условиях ишемии

В связи с повышением роли глюкозы в качестве основного энергетического нутриента в условиях ишемии представляется важным для врача знание современных сведений о механизмах ее поступления в КМЦ. Процесс потребления глюкозы клетками включает три составляющие: а) скорость, с которой глюкоза доставляется клеткам, б) возможность ее транспорта внутрь и в) процесс окислительного фосфорилирования в самой клетке [43]. Скорость доставки глюкозы в КМЦ в ишемизированном миокарде зависит от целого ряда внешних условий: эластичности и диаметра резистивных капилляров микроциркуляторного русла; проницаемости сосудистого эндотелия «питающих» (или «обменных») капилляров; функционального состояния клеточных мембран КМЦ.

В свою очередь, транспорт глюкозы через мембраны КМЦ осуществляется благодаря специальным белкам - глюкозным транспортерам (GluT1, GluT4) и активирующим их медиаторам и гормонам [11,36, 45]. В физиологических условиях на поверхности клеток присутствует всего несколько процентов GluT [10, 12]. Гипергликемия способствует поступлению некоторого количества глюкозы внутрь клетки посредством GluT1 благодаря пассивному компоненту диффузии за счет осмолярной разности концентраций в межклеточном пространстве и цитозоле [13].

В условиях ишемии, при замедлении кровотока и снижении скорости доставки нутриентов, экстракция глюкозы из крови клетками компенсаторно увеличивается. Существует мнение, что GluT1 в большей степени «отвечают» за транспорт глюкозы, используемой сердцем для накопления в цитозоле КМЦ запаса гликогена [41]. В активном транспорте глюкозы, необходимой миоцитам для синтеза АТФ и сохранения инотропной/локомоторной функции в ишемизированном миокарде и/или мышцах, основную роль играют GluT4 [12, 41]. Именно их перемещение из цитозоля на мембраны КМЦ обеспечивает инсулин [10, 43]. Его синтез и поступление в кровь активирует гипергликемия.

Однако перемещение GluT4 из специальных микросом в цитозоле КМЦ на поверхность клеточных мембран - это уже энергозависимый процесс, так как он связан с синтезом ряда транспортных белков, медиаторов, их взаимодействием между собой. Исследования показали, что при реперфузии миокарда после коронарной окклюзии в первую очередь на 86% увеличивается внутриклеточное содержание GluT1. А вот экспрессия GluT4 в первый день после развития инфаркта миокарда остается сниженной на 28% [10]. Важен, с клинической точки зрения, установленный факт, что экзогенная перфузия ишемизированного сердца высоким содержанием глюкозы в присутствии инсулина увеличивала экспрессию GluT4 и их перемещение на саркоплазматические мембраны. Это позволяло сохранить функции миокарда и тем самым повысить выживаемость больных в остром периоде заболевания [37].

Биологическая роль инсулина в энергетическом обеспечении КМЦ и регуляции сосудистого тонуса сегодня наиболее изучена и общепризнана. В последние десятилетия установлено, что миокардиальная мышца содержит рецепторы инсулина и, таким образом, является одной из мишеней его действия [19]. Исследования на здоровых лицах и больных ИБС под контролем ПЭТ свидетельствуют, что в покое миокард экстрагирует из крови преимущественно жирные кислоты (главным образом, пальмитиновую насыщенную жирную кислоту - ПнЖК). Создание эугликемической нагрузки инсулином в условиях эугликемического гиперинсулине-мического клэмпа повышало экстракцию глюкозы, лактата и пирувата, тогда как потребление миокардом СЖК, глицерола и в -гидрокси-бутирата практически прекращалось [19]. Показано, что именно внутривенное (т. е. системное), а не внутрикоронарное эугликемическое введение инсулина у больных ИБС повышало, хотя и замедленно, экстракцию миокардом глюкозы и лактата в 8-10 крат.

В то же время циркуляция СЖК в крови снижалась примерно на 50%, а их потребление КМЦ - на 75-85%. Этот эффект объясняют равномерным снижением как циркуляции крови, так и экстракции СЖК миокардом [29, 34]. Вместе с тем в покое эффективное поглощение клетками глюкозы, даже в присутствие инсулина, имеет свой предел [34]. Отчасти это мо- жет быть обусловлено тем, что запас гликогена, создаваемый клетками под влиянием инсулина, достаточно ограничен и не превышает 40% объема КМЦ.

По мнению В.Н. Титова, внутриклеточный запас гликогена может быть регулирующим фактором переноса GluT4 на поверхность клеточных мембран [12]. Физическая нагрузка способствует возрастанию и экстракции, и утилизации глюкозы миоцитами. Происходит это благодаря ускорению перемещения GluT4 на поверхность саркоплазматических мембран в условиях повышенного расходования внутриклеточных запасов гликогена [43]. В то же время, по данным R. Tian и др. (2001), увеличение плотности GluTI и GluT4 на сарколеммах клеточных мембран под воздействием инсулина, облегчая вход глюкозы внутрь клеток, способствовало повышению гликолиза при ишемии [41].

Объем поглощаемой клетками глюкозы, кроме того, зависит от степени сосудистой вазодилатации и состояния капиллярного русла, которые также детерминированы действием инсулина. Вероятно, этим можно объяснить установленный факт, что у больных ИБС без признаков сахарного диабета уже на ранних стадиях заболевания в условиях физической нагрузки, индуцировавшей повышенную работу миокарда, наблюдалась гипогликемия, гипер-инсулинемия (ГИ), снижение системного сопротивления сосудов и систолического артериального давления [7]. При дальнейшем развитии заболевания степень выраженности ГИ зависела от стадии и тяжести проявлений коронарной и миокардиальной недостаточности [4-8]. Таким образом, кратковременная гипергликемия, достаточно часто наблюдаемая в клинических условиях у больных ИБС с острой либо прогрессирующей ишемией миокарда, вероятно, являясь следствием последней, одновременно становится защитным механизмом и сигнальным фактором для компенсаторной ГИ в случае сохраненной инсулинопродуцирующей функции заболевшего, т.е. его метаболического резерва [6].

Немногочисленные клинические исследования также подтверждают, что в периоды обострения ИБС гипергликемия свидетельствует о тяжести ишемии, развитии инсулинорезистен-тности и активации катаболических процессов в миокарде и, в конечном счете, о повышении риска неблагоприятных исходов ИБС [5, 32]. В то же время исследования больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) показали, что примерно у 60% пациентов имела место ГИ, кото рая сохранялась спустя 2-3 недели после его развития [5]. Но ГИ далеко не всегда сочеталась с гипергликемией даже в остром периоде заболевания. А вот уровень ГИ в остром периоде ИМ и его отдаленные исходы оказались тесно взаимосвязаны [5]. Следует отметить, что разной степени выраженности ГИ имеет место также у больных с синдромом прогрессирующей стенокардии. Повышение уровня инсулина наблюдается у больных ИБС при выполнении хирургической операции реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения, моделирующего, по сути, гипоксию миокарда и его «оглушение», и спустя еще несколько дней после операции [2]. Эти данные подтверждают, что ГИ у больных ИБС манифестирует в условиях как острой, так и резидуальной ишемии миокарда.

При хроническом развитии ИБС, как показали наши проспективные наблюдения групп больных ИБС, рандомизированных и ранжированных по тяжести атеросклеротического поражения КА и особенностям клинических проявлений заболевания, уровень ГИ претерпевает определенную эволюцию соответственно нарастанию тяжести миокардиальных повреждений (до и после перенесенного ИМ) и, вероятно, компенсаторным возможностям инсулинопродуцирующей функции поджелудочной железы [5, 6]. Нами установлено, что длительная стойкая ГИ может приводить к истощению инсулинопродуцирующей функции g. pancreas и, таким образом, развитию сначала относительной, а в дальнейшем и абсолютной инсулиновой недостаточности. Это значительно усугубляет тяжесть клинического течения ИБС и способствует развитию сердечной недостаточности [8].

Инсулинорезистентность (ИР) как причина ГИ у больных ИБС доказана рядом серьезных клинико-экспериментальных работ. Состояние ИР чаще всего объясняется дефицитом глюкозных транспортеров на поверхности клеточных мембран, механизмы развития которого сегодня активно изучаются. Однако на акцепцию глюкозы и ее утилизацию миоцитами, помимо инсулина, влияет целый ряд и других регулирующих факторов. Это медиаторы (такие как цитокины, оксид азота, брадикинин, аденозин, адреналин, норадреналин); ряд гормонов (кортизол, тироксин,трийодтиронин, инсулиноподобные факторы роста, соматостатины и т. д.), а также внутриклеточные ферменты, транспортные белки и ряд других, уже известных и пока еще не установленных.

Так, по данным L.H. Young и др. (1999), региональная ишемия средней тяжести в условиях in vivo стимулирует 5 ‘ -АМФ-активированную протеинкиназу, которая опосредует переход на гликолитический путь синтеза АТФ [44]. Показано, что стимуляция таких киназ увеличивает потребление сердцем глюкозы и транслокацию глюкозных транспортеров на саркоплазматические мембраны. Нам кажется, что одной из возможных причин развития ИР у больных ИБС может быть энергетический дефицит, возникающий в КМЦ в момент ишемии. А ответная ГИ относительна и, вероятнее всего, имеет компенсаторный характер. В пользу этого предположения свидетельствует установленная возможность корригировать ИР у больных ИБС рядом современных ангиопротекторов, таких как ингибиторы АПФ, некоторые селективные в ₁-адреноблокаторы [3], а также глюкозо-инсу-лино-калиевой смесью либо усугублять - при использовании некоторых других групп.

Говоря о возможности коррекции метаболических последствий ишемии (прежде всего энергетических нарушений), необходимо напомнить, что инсулину отводится основная биологическая роль в регуляции энергетического обеспечения ишемизированного миокарда посредством активного поглощение глюкозы клетками, ее внутриклеточном депонировании в виде гликогена и тем самым сохранении эу-гликемического состояния крови [11]. К не менее важным эффектам инсулина относят регуляцию содержания крови жирных и аминокислот (антилиполитическое действие), некоторых ионов, влияние на анаболизм белков, синтез ангиотензина II и альдостерона и др. [10]. Инсулин, помимо многочисленных метаболических эффектов, обладает свойством влиять на тонус сосудов, а также на общий и региональный кровоток [42]. Гормон способен перераспределять кровяные потоки по капиллярному руслу, усиливая наполнение «обменных» капилляров за счет дренирующих «емкостных» (или «транспортных») [16, 42]. Значимость такого перераспределения трудно переоценить. Благодаря усиленному наполнению «обменных» капилляров улучшается доставка с кровью нутриентов и кислорода в скомпрометированном регионе миокарда.

Как оказалось, каждый из этих эффектов характеризуется собственной дозо- и время-зависимостью. Исследования на здоровых волонтерах и больных ИБС убедительно продемонстрировали, что на сосуды инсулин действует двумя способами: либо через прямую акти вацию сосудистых рецепторов, отвечающих за вазодилятацию, либо посредством метаболических вазодилятаторов, таких как аденозин, калий, оксид азота и/или лактат [42]. Внутривенное (т. е. системное) введение инсулина оказывает прямой регулирующий эффект на тканевую перфузию не только в скелетных мышцах, но и в сердце, увеличивая региональный миокардиальный кровоток на 11-22% и одновременно повышая потребление кардиомиоцитами глюкозы до 5-10 крат [25]. Приведенные данные свидетельствуют в пользу использования глюкозо-инсулиновой смеси (ГИС) у больных ИБС. Обзор современных исследований, посвященных действию ГИС при острой и/или прогрессирующей ишемии миокарда, выявил существование противоречивых точек зрения по этому вопросу. По-видимому, причины разногласий могут быть в методологических и тактических подходах для ее применения, касающихся количественного состава основных ингредиентов ГИС, длительности, объемов, выбора времени и клинической ситуации, включая стадии ишемического ремоделирования миокардиального метаболизма. Возможно, ожидания исследователей и врачей от ее действия не всегда правомерны, а порой невольно завышены.

ВЫВОДЫ

При развитии ИБС, наряду с перманентным ремоделированием сосудистого коронарного русла, морфологической структуры ишемизированного миокарда, ведущих к нарушению его функций, вероятно, задолго до клинической манифестации заболевания изменяется и характер миокардиального метаболизма. Длительное время базальное соотношение объемов потребления миокардом СЖК и глюкозы остается без изменений. И только в условиях повышенной нагрузки на миокард постепенно начинает преобладать роль гликолитического пути синтеза АТФ. Вместе с изменением миокардиального метаболизма перестраивается состояние нейроэндокринной системы.

В частности, в ответ на ишемию миокарда развивается компенсаторная ГИ, степень выраженности которой в разные периоды заболевания тесно сопряжена с состоянием коронарного кровотока и миокардиальной функции. В ответ на ГИ повышается активность инсулинопродуцирующей функции, отвечающей за синтез гормона и регуляцию потребления нутриентов. Таким образом, степень ГИ детерминирована и состоянием инсулинопродуцирующей функ- ции, взаимосвязанной в свою очередь с продолжительностью анамнеза ИБС, характером лечения, рядом индивидуальных особенностей больного и его образом жизни [5, 6]. При длительном, некорригированном течении ИБС ГИ приводит, вероятно, к относительной инсулиновой недостаточности. Ее следствием становится сахарный диабет, застойная сердечная недостаточности и/или внезапная смерть [5, 6].

Выявленные корреляции между выраженностью ГИ и тяжестью клинических проявлений, структурных изменений миокарда в зависимости от глубины и длительности ишемии еще раз наглядно иллюстрируют, что ИБС не локальная проблема сердечно-сосудистой системы. Это многоуровневый процесс, имеющий свои стадии развития с характерными для каждой из них компенсаторными возможностями, которые должны изучаться комплексно, в тесной взаимосвязи между собой. Безусловно, состояние компенсаторных возможностей и метаболического резерва следует оценивать и учитывать как при консервативном, так и хирургическом лечении не только острой коронарной недостаточности, но и прогрессирующей миокардиальной слабости.