Субклинические маркеры кардиометаболического риска у детей и подростков с ожирением

УДК 616.12-008.9:577.121:616-056.277]-053.2/.6

Ожирение у детей и подростков является одной из актуальных проблем современного здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения еще в 1997 г. объявила эту патологию глобальной эпидемией, которая и в настоящее время остается одной из наиболее значимых проблем медицины. Практически во всех регионах мира количество детей, страдающих избыточной массой тела или ожирением, неуклонно растет и удваивается каждые три десятилетия независимо от пола и возраста [1].

Уже к 2016 г. более 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет имели избыточный вес или ожирение, а в 2019 г. – более 38 млн детей в возрасте до 5 лет [2].

Повсеместно отмечается рост распространенности ожирения и связанных с ним заболеваний, включая сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистую патологию, гипертоническую болезнь и неалкогольную жировую болезнь печени.

Важно отметить, что у пациентов с избыточной массой тела осложнения и сопутствующие заболевания могут возникнуть еще до формирования ожирения, которое влечет за собой неблагоприятные последствия для физического и психосоциального здоровья как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [3].

Несмотря на то, что долгое время детей и подростков относили к группе низкого риска развития кардиоваскулярной патологии, рядом многочисленных исследований установлено, что именно в этом возрастном периоде происходит формирование основных факторов риска развития сердечно-сосудистых событий, реализация которых ухудшает отдаленный прогноз заболевания, снижая качество жизни и социальную адаптацию [4]. Считается, что ожирение, ассоциированное с низким весом при рождении, может значительно увеличить риск развития артериальной гипертензии (АГ). У маловесных детей, которые впоследствии стали тучными, отмечались самые высокие уровни систолического артериального давления (АД). В исследованиях G. Filler и соавт. было показано, что более высокие показатели индекса массы тела (ИМТ) у беременных женщин были ассоциированы с риском развития ожирения и повышения АД у их детей по мере их взросления, что свидетельствует о пренатальных рисках формирования данных состояний [5]. Кроме того, следует отметить, что сочетание малой массы тела при рождении и высокой скорости роста ребенка на первом году жизни является фактором риска развития у него ожирения и инсулинорезистентного диабета [6].

Поиск наиболее важных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний ведется в научном сообществе постоянно, однако в педиатрической практике до сих пор не установлены единые клинико-метаболические маркеры поражения сердечно-сосудистой системы у детей и подростков с избыточным отложением жира. Этот факт диктует необходимость своевременного выявления факторов кардиоваскулярного риска у данной категории пациентов.

Увеличение числа лиц, страдающих избыточным весом или ожирением, имеет не только эндогенные причины, а также связано с особенностями образа жизни ребенка – нерациональным питанием и гиподинамией [7]. При этом питание детей часто не соответствует их энергозатратам. Дополнительными факторами риска развития ожирения являются: нерациональное питание матери во время беременности (недостаточное, несбалансиро- ванное), раннее прекращение грудного вскармливания, недостаток овощей и фруктов в суточном рационе, избыточное потребление сахаров, мучных блюд. Все эти факторы риска развития ожирения давно известны, однако недостаточно изучен вклад каждого из них [8].

Как установлено, употребление в пищу продуктов, богатых холестерином и насыщенными жирами, таких как красное мясо, яичный желток, молоко и многие другие, связано с повышением риска сердечно-сосудистых патологий [9]. Проведенные исследования показали, что в состав этих продуктов входят такие компоненты, как фосфатидилхолин, холин, L-карнитин, которые в свою очередь способствуют ускоренному развитию атеросклероза. Холин можно найти во многих продуктах питания, в основном в продуктах животного происхождения, в виде свободного холина или в составе нескольких соединений (фосфатидилхолин, фосфохолин, сфингомиелин и т. д.). Одним из основных холинсодержащих соединений является фосфатидилхолин, известный также как лецитин, который может превращаться в холин с помощью фермента фосфолипазы D [10]. Как выяснилось, холин используется некоторыми кишечными бактериями для синтеза интермедиата триметиаламина (ТМА). ТМА, в свою очередь, быстро абсорбируется и окисляется ферментами семейства FMO (флавинмонооксигенеза, FMO3 – главный фермент процесса) в печени до триметиламина N-оксида (ТМАО), вызывающего атеросклероз [11]. Фосфатидил-холин обнаруживается во многих пищевых продуктах. В большом количестве его выявляют в рыбе, брокколи, бобовых, яичном желтке [12]. Помимо холина другим основным предшественником ТМА является L-карнитин. Карни-тиноксидоредуктаза – основной фермент, ответственный за превращение L-карнитина в ТМА [13].

TMAO представляет собой органическое соединение, относящееся к классу оксидов азота с формулой (CH3) 3NO. Впервые связь ТМАО и риска сердечно-сосудистых катастроф была установлена с использованием метаболомного скрининга в 2011 г. [14]. Уровень ТМАО в плазме определяется несколькими факторами, включая диету, микрофлору кишечника, прием лекарств и активность флавинмонооксигеназы в печени. Недавние клинические исследования на людях свидетельствуют о положительной корреляции между повышенными уровнями ТМАО в плазме и повышенным риском возникновения наиболее часто встречаемых сердечно-сосудистых осложнений (АГ, атеросклероз).

Механизм возникновения кардиоваскулярных заболеваний под воздействием ТМАО еще исследуется, но уже ясно, что ассоциации между циркулирующими ТМАО и риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, выявленным в нескольких клинических когортных группах, демонстрируют прямые связи с атеросклерозом и метаболизмом холестерола/стерола [15].

В развитии атеросклероза основная роль принадлежит провоцированным ТМАО нарушениям обратного захвата холестерина, что и является одним из объяснений тесной взаимосвязи между ТМАО, карнитином, холином и риском сердечно-сосудистых катастроф. В «обратном» транспорте холестерина, т. е. выведении избытка холестерина из тканей и крови в печень, главную роль играют липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Они синтезируются в виде ЛПВП-предшественников в печени и в небольшом количестве – в тонкой кишке. Таким образом, ЛПВП выполняют функцию удаления избытка холестерина из крови и тканей с последующей доставкой его в печень, поэтому ЛПВП оказывают антиатерогенное действие на организм. ТМАО ингибирует ключевой фермент синтеза желчных кислот – 7-α-гидроксилазу, снижая при этом образование желчных кислот из холестерола [16]. Помимо этого ТМАО сокращает поступление холестерола в просвет кишечника и способствует увеличению его концентрации в кровотоке, влияя на экспрессию C1-подобного белка Ньюмана – Пика, АТФ-связанных кассетных транспортеров класса G1, G5/G8, действуя при этом на собственно энтероциты [17]. Кроме того, ТМАО усиливает экспрессию скавенджер-рецепторов макрофагов, CD36, SR-A, увеличивая образование «пенистых» клеток, которые составляют основу атеросклеротической бляшки, а также действуя на различные точки, активирует каскад провоспалительных реакций в гладкомышечных клетках и клетках эндотелия сосудов.

Для подтверждения взаимосвязи между ТМАО и увеличением сердечно-сосудистого риска учеными были исследованы уровни ТМАО, холина и бетаина у пациентов, имеющих в анамнезе ишемическую болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ) и атеросклероз ( n = 1862). После устранения сопутствующих факторов отмечалась зависимая от дозы ассоциация указанных метаболитов и наличия сердечно-сосудистых заболеваний.

В одном из исследований W. Tang и соавт. с участием 4007 пациентов с ранее документированным атеросклерозом коронарных, периферических артерий, подвергшихся реваскуляризации, перенесших ИМ или инсульт, оценивали влияние уровня ТМАО на выживаемость. Вероятность наступления неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, нефатальный ИМ или инсульт) была статистически значимо выше у лиц с более высоким уровнем ТМАО ( р < 0,001). Использование ТМАО для оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий статистически значимо увеличивало точность прогноза ( р < 0,001) [12].

В работе Е.А. Кашух оценивались изменения в концентрации ТМАО у пациентов с ИБС в сравнении с относительно здоровыми людьми аналогичного возраста и пола. В исследование были включены пациенты старше 50 лет с доказанной по данным клинической картины и лабораторно-инструментальных методов исследования ИБС 2-го и 3-го функционального класса, а также группа сравнения, в которую вошли лица старше 50 лет без сердечно-сосудистых заболеваний, с отсутствием острых хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, онкологических заболеваний или их обострения, отрицающих прием пробиотиков или антибиотиков в течение 1 мес. перед исследованием; с отсутствием сахарного диабета в стадии суб- и декомпенсации, хронической сердечной и почечной недостаточности, с отрицательным результатом дыхательного водородного теста на синдром избыточного бактериального роста.

Оценка метаболизма кишечной микрофлоры, а именно уровня ТМАО, и его изменения при лечении антибиотиком и пробиотиком у пациентов с ИБС являлась одной из ключевых задач исследования.

При сравнении концентраций ТМАО пациентов с ИБС и участников без ИБС выявлено 3-кратное повышение этого показателя у пациентов с ИБС. Так, средняя концентрация ТМАО ( M ± σ) у участников с ИБС составила 1036,39 ± 748,22 нг/мл, в то время как в группе сравнения – 376,53 ± 147,95 нг/мл ( р = 0,0001) [18].

Тем не менее, несмотря на убедительные данные относительно роли липидов в развитии атеросклероза, очевидно, что этот фактор отнюдь не является единственно важным. Наряду с липидной теорией были также высказаны многие другие гипотезы, например, такие как аутоиммунная, воспалительная, вирусная, генетическая, теория дисфункции эндотелия.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что начальные признаки кардиоремоделирования дебютируют уже в детском и подростковом возрасте при наличии у пациента избыточного отложения жира особенно в сочетании с АГ. Избыточная масса тела у детей и подростков является одним из наиболее важных факторов формирования повышенного АД более чем в половине случаев, определяя высокий риск возникновения АГ в будущем [19].

У детей и подростков с ожирением изменения, выявленные при оценке суточного мониторинга систолического и диастолического АД в сочетании с гиперсимпатико-тонией, являются важными звеньями в формировании АГ [20]. По мере увеличения стажа болезни и возраста нарастает вероятность развития таких осложнений, как стабильная АГ, гипертрофия миокарда желудочка, эндотелиальная дисфункция и ангиопатия сетчатки [21].

Механизмы, обусловливающие взаимосвязь между АГ и ожирением, сложны и разнообразны. Инсулиноре-зистентность (ИР) и гиперинсулинемия вызывают ряд неблагоприятных гемодинамических изменений, способствующих повышению уровня АД и развитию АГ при ожирении, не только у взрослых, но и у детей. При АГ, ассоциированной с ИР, наблюдается увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), что сопровождается изменением геометрии сердца. Гипертрофия ЛЖ является наиболее важным и частым симптомом поражения органов-мишеней при АГ. В последние годы все большее внимание уделяется значению эндотелиальной дисфункции в прогрессировании АГ [3]. Появление эндотелиальной дисфункции со временем приводит к процессу ремоделирования сосудистой стенки, которое сопровождается утолщением комплекса «интима – медиа», что в дальнейшем ведет к снижению упруго-эластических свойств магистральных и периферических артерий. Важную роль при этом играет гиперхолестеринемия. Структурная перестройка сосудистой стенки, которая возникает в ответ на гемодинамическую перегрузку, ИР, повышение АД, способствует атеросклеротическому поражению интимы артерий. Доказано, что первые сосудистые изменения, связанные с атеросклеротическим процессом, появляются уже в детском возрасте в виде обратимого латентного накопления общего холестерина и его продуктов в интиме крупных артерий, и почти 20% детей и подростков (независимо от массы тела) имеют поражение коронарных артерий атеросклеротическими бляшками [22].

В известном проспективном исследовании (Bogalusa Heart Study), в котором неоднократно были обследованы 1142 человека на протяжении их жизни, начиная от возраста 2 лет и заканчивая 43 годами, была продемонстрирована связь между увеличением толщины «интима – медиа» (ТИМ) в детском возрасте и толщиной артериальной стенки у взрослых. Оказалось, что отмечаемые высокие показатели ТИМ у детей с избытком массы тела сохранялись далее и во взрослой жизни [23].

Важно отметить, что для детей и подростков характерно бессимптомное течение атеросклеротического процесса. Это хроническое воспалительное заболевание имеет прогрессивный характер и может в течение десятилетий развиваться без клинических проявлений [24].

Одним из наиболее информативных способов диагностики атеросклеротического поражения сосудов является ультразвуковой допплерографический метод с измерением ТИМ на общей сонной артерии.

В последнее десятилетие интерес ученых направлен на изучение висцеральной жировой ткани. В 2003 г. был описан метод изучения висцерального жира, который заключался в определении линейной толщины эпикардиального жира (ТЭЖ) с помощью трансторакальной эхокардиографии. Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) представляет собой депозит висцерального жира вокруг сердца, располагается между миокардом и висцеральным перикардом и, являясь активным эндокринным и паракринным органом, в условиях ожирения продуцирует различные воспалительные цитокины (или адипокины), которые, как известно, модулируют ключевые механизмы атерогенеза. Толщина и объем ЭЖТ имеют сильную корреляцию с ожирением, нарушением уровня глюкозы натощак, ИР, метаболическим синдромом и атеросклерозом [25].

Различные исследования показали, что ожирение вместе с другими факторами кардиометаболического риска связано с субклиническими маркерами атеросклероза у детей и подростков и ранней смертностью во взрослом возрасте.

Так, O. Ozdemir и соавт. продемонстрировали, что у детей с ожирением по сравнению с детьми с нормальной массой тела увеличены не только показатели массы ММЛЖ, относительной толщины его стенок, диаметра левого предсердия при сохранной систолической и диастолической функции ЛЖ, но и размеры толщины ЭЖТ (ТЭЖТ). Кроме того, авторы обнаружили прямую корреляционную взаимосвязь между последним показателем и ИМТ. Результаты данного исследования позволяют говорить о том, что ЭЖТ является одним из кардиоваскулярных факторов риска у пациентов с ожирением [26].

В другом исследовании, проведенном B. Akyol и со-авт., изучалась связь ТЭЖТ с ранними показателями атеросклероза и функциональными изменениями сердца у подростков с ожирением и метаболическим синдромом (МС). В данное исследование были включены 138 подростков с ожирением и 63 подростка с нормальным весом (контрольная группа). Пациенты с ожирением были