Связь атрофического гастрита с распространенностью факторов риска у работников атомного предприятия

Для выявления связи АГ с распространенностью факторов риска использован гибридный, модифицированный нами метод, сочетающий признаки разведочного исследования «случай – контроль» и группового факторного анализа, в основе которого лежал известный метод главных компонент/ координат [15]. Наша модификация состояла в том, что «случаи» и «контроли» разбивались не на пары традиционных групп, отличающихся наличием или отсутствием исследуемого фактора риска, а на несколько фиксированных страт, отличающихся неким обобщенным уровнем «нагруженности» всеми факторами с соответствующей разницей в величине наблюдаемого эффекта. Этот прием может рассматриваться как суррогатный вариант многофак- торного анализа связи эффекта с факторами, в котором, как и в методе «случай – контроль», в группах с разным эффектом анализируется характер распределения каждого фактора в отдельности (однофакторно). В рамках нулевой гипотезы (H0) об отсутствии связи эффекта с факторами распространенность факторов либо эффекта в стратах не должна статистически различаться. Напротив, статистическая значимость отличий в факторах при условии отличий в эффекте позволит не только выявить потенциально опасные факторы, но и провести их ранжирование и сопоставить тренд риска с трендом распространенности фактора. Дополнительно к этому групповая распространенность и межгрупповой относительный риск АГ оценивались в рамках байесовского подхода по соответствующим бета-распределениям [16, 17].

Результаты и их обсуждение. В табл. 1 представлены факторы (Ф), которые по собственным и литературным данным могут оказывать влияние на формирование АГ [7–9, 12, 18]. О существовании статистической связи между АГ и воздействующими факторами можно судить по результатам сравнения распределений всех наблюдений и специфических событий по пространству факторов.

В силу того что отобразить в полноразмерном пространстве ( R ²⁶) распределение всех 26 факторов геометрически невозможно, для наглядности было произведено сравнение одномерных эмпирических распределений в проекции главного направления изменчивости факторов. Этот прием анализа можно рассматривать в качестве аналога самого простого варианта метода главных компонент [15]. Для этой цели по каждому Ф производилось центрирование и нормировка на величину стандартного отклонения, благодаря чему каждому Ф приписывался нормированный вес, не превышающий единицы по модулю. Таким образом, каждый индивидуум характеризовался некоторой векторной условной величиной «нагруженности» факторами (обобщенная факторная нагрузка) в 26-мерном пространстве. Как оказалось, смещение вдоль первого главного направления преимущественно определялось положительным влиянием на развитие АГ увеличения возраста (Ф 1 ) и наличия гормональных доброкачественных образований (Ф 16 ), а также отрицательным вкладом семейного анамнеза ЯБ у матери (Ф 24 ). Главное направление изменчивости факторов определялось вдоль прямой, соединяющей двух крайних индивидуумов с максимальным расстоянием между векторами состояния с нормированными координатами, исходная характеристика которых представлена ниже.

Для первого крайнего индивидуума отмечены следующие потенциальные факторы риска развития АГ: возраст 43 года (Ф 1 ); склонность к регулярному употреблению алкоголя (Ф 3 ); наличие ЯБ двенадцатиперстной кишки (Ф 20 ); наследственная предрасположенность к ЯБ по матери (Ф 24 ); существенно повышенный уровень антител к H. pylori – 91,4 ИФЕ.

Таблица 1

Изучаемые факторы развития АГ и их распределение в выборке

П р и м е ч а н и е :

факторы 1, 6, 7, 26 – количественные; остальные факторы – категориальные;

гормонозависимые доброкачественные опухоли (ДГПЖ, миома матки), гормононезависимые ДО (остальные, преимущественно полипы);

аутоиммунные заболевания (АИЗ) – кроме сахарного диабета.

На рис. 1 приведены ступенчатые графики двух эмпирических распределений всех выборочных наблюдений и случаев АГ, характеризующихся постоянством знака смещения одного распределения относительно другого. В рамках нулевой гипотезы по критерию знаков вероятность такого события является чрезвычайно малой, что указывает на неслучайную связь между развитием АГ и по крайней мере некоторыми рассмотренными факторами. Тем не менее несовпадение двух распределений демонстрирует статистическую связь эффекта с факторами.

Рис. 1. Эмпирические кумулятивные распределения всех выборочных наблюдений и случаев АГ по величине проекции обобщенной факторной нагрузки на главном направлении

Наряду с графическим способом на несовпадение распределений указывает табличная стратификация событий в одномерном пространстве главного направления (табл. 2). Условия стратификации по единственной непрерывной шкале обобщенной факторной нагрузки подбирались так, чтобы различия в распространенности АГ между стратами были максимально статистически значимыми. В этом случае различия в эффекте можно связать с отличиями в распределении по стратам как отдельных факторов, так и обобщенного фактора. Для удобства интерпретации первому крайнему индивидууму была приписана обобщенная координата 0, а второму крайнему индивидууму – 9,77 (длина разности векторов), таким образом, все наблюдения вдоль главного направления распределились на отрезке [0–9,77]. Отрезок был условно разбит на четыре страты согласно интервалам: S 1 (0–4,8); S 2 (4,8–6,2); S 3 (6,2–8,1) и S 4 (8,1–9,77).

Таблица 2

Распределение наблюдений по стратам вдоль главного направления изменчивости факторов (представлены категориальные факторы)

Параметр	Показатель
Страты	S 1 (0–4,8)		S 2 (4,8–6,2)		S 3 (6,2–8,1)		S 4 (8,1–9,77)		n / N	P -value
Факторы	Есть	Нет	Есть	Нет	Есть	Нет	Есть	Нет
2 (ж = 1)	19	30	208	422	236	162	28	11	4/6	≈ 0
3 †	38	11	499	131	276	122	22	17	2/6	0,00017
4 †	26	23	277	353	46	352	1	38	4/6	≈ 0
5 †	5	44	66	564	174	224	15	24	4/6	≈ 0
8 †	16	33	204	426	82	316	5	34	2/6	< 0,0001
9	7	42	112	518	49	349	4	35	0/6	0,085
10 †	20	29	244	386	100	298	8	31	1/6	< 0,0001
11	10	39	144	486	55	343	4	35	1/6	0,0018
12	19	30	277	353	105	293	8	31	2/6	< 0,0001
13	12	37	201	429	77	321	6	33	1/6	< 0,0001
14 *	0	49	4	626	7	391	13	26	3/6	≈ 0
15 *	0	49	11	619	15	383	7	32	3/6	< 0,0001
16	1	48	0	630	35	363	37	2	4/6	≈ 0
17 †	3	46	39	591	13	385	1	38	0/6	0,17
18	3	46	19	611	41	357	6	33	2/6	< 0,0001
19	0	49	35	595	52	346	2	37	2/6	< 0,0001
20	24	25	187	443	48	350	2	37	5/6	≈ 0
21	9	40	25	605	164	234	25	14	6/6	≈ 0
22 *	0	49	21	609	15	383	5	34	1/6	0,01
23 *	1	48	35	595	35	363	9	30	2/6	0,00012
24 †	26	23	0	630	0	398	0	39	3/6	≈ 0
25	2	47	60	570	25	373	0	39	1/6	0,043
Эффект (АГ)	2	47	50	580	76	322	9	30	4/6	≈ 0

П р и м е ч а н и е :

P -value по Пирсону в рамках нулевой гипотезы H ₀ о распространенности каждого фактора или эффекта (таблица 4×2 для каждой строки);

n / N – число статистически значимо различающихся пар страт n из N возможных (с учетом поправок Бонферрони);

полужирным шрифтом выделены P -value статистически незначимых факторов;

^* – тренд распространенности фактора по стратам аналогичен тренду эффекта;

^† – тренд распространенности фактора по стратам противоречит тренду эффекта.

Таблица 3

Распространенность АГ (в долях) в разных стратах/кластерах

Группы		Численность, чел.	Кол-во случаев АГ, абс.	Распространенность АГ, медиана [90%-ный доверительный интервал (ДИ) неопределенности]	P-value
Страта	S 1	49	2	0,053 [0,017–0,121]	< 10 - 6
	S 2	630	50	0,080 [0,064–0,099]
	S 3	398	76	0,192 [0,161–0,226]
	S 4	39	9	0,240 [0,142–0,360]
Кластер	S 5	26	2	0,098 [0,031–0,215]	0,46
	S 6	1001	121	0,121 [0,105–0,139]
	S 7	89	14	0,162 [0,106–0,232]

Первая главная координата

Рис. 2. Распределение наблюдений без диагноза АГ (светлые кружки) и случаев АГ (темные кружки) в плоскости двух центрированных главных координат факторного пространства

Разумеется, интересным является анализ не только по одной, но и по другим главным координатам (компонентам). Так, добавление других центрированных ортогональных координат в распределе- ние всех наблюдений выявило три четко очерченных кластера, что может указывать на причинноследственную связь факторов между собой (рис. 2). Как оказалось, по набору факторов кластер S5 очень близок к страте S1 и, очевидно, в полном составе входит в эту страту.

Все статистические тесты, способные «работать» с нулевыми значениями в клетках соответствующих таблиц, идентифицируют сочетание этих фактов как неслучайное. Можно утверждать, что перечисленные предельные значения признаков являются сцепленными как друг с другом, так и со сравнительно низким усредненным значением распространенности АГ в кластере S 5 по сравнению с кластерами S ₆ и S ₇ (см. табл. 3). Кластер S ₇ также имеет общий признак, каковым является группировка в нем всех наблюдений с сахарным диабетом. Независимое группирование кластера S 7 указывает на наличие сцепленности и с другими признаками, но она не столь очевидна, как в случае с кластером S 5 . Следует отметить, что сцепленность некоторых факторов/признаков еще не означает очевидности связи между ними и эффектом (АГ), о чем свидетельствуют оценки статистической значимости распространенности АГ в стратах S 5 , S 6 , S 7 (см. табл. 3).

Несмотря на монотонный рост медианной оценки распространенности АГ от страты S 5 к страте S 7 , размер страт и распределение специфических событий в них оказались недостаточными для того, чтобы величина P-value по Пирсону для любой из пар S 5 – S 6 , S 6 – S 7 и S 5 – S 7 преодолела типовой уровень принятия решения 0,05.

Таблица 4

Распространенность АГ (в долях) в стратах S 8 – S 11

Страта	Численность, чел.	Кол-во случаев АГ, абс.	Распространенность АГ, медиана [90%-ный ДИ неопределенности]	ОР [90%-ный ДИ]
S 8	282	22	0,080 [0,056–0,109]	4,38
S 9	49	17	0,351 [0,247–0,465]	[2,75–6,89]
S 10	106	4	0,043 [0,019–0,083]	11,0
S 11	27	13	0,482 [0,333–0,634]	[5,22–26,9]

Изучение распространенности АГ при группировке участников только по признаку места работы показало, что в группе лиц, не подвергавшихся техногенному облучению и воздействию химических вредностей (работники городских организаций), этот показатель составил 4,8 % [12]. В пределах неопределенности это согласуется с долевой распространенностью эффекта, наблюдаемой в стратах S 1 и S 10 (0,053 и 0,043 соответственно). В то же время распространенность АГ среди профессиональных работников ПО «Маяк» (14,8–20 %) [12] соответствует результатам долевой оценки эффекта в страте S 4 и кластере S 7 (0,24–0,16). Совпадение в величине повышения распространенности АГ в подгруппах производственников и в сформированных страте S 4 и кластере S ₇, на наш взгляд, подтверждает более высокую «нагруженность» предрасполагающими к развитию АГ факторами у работников атомного производства в количественном отношении, а также наличие качественно других факторов.

Как оказалось, оба использованных нами приема (графический и табличный) не позволили описать полную картину в связи с возможной корреляцией и даже взаимозависимостью факторов. Обстоятельством, затрудняющим анализ, является также использование априорного предположения о равнозначности вклада факторов в общую «нагру-женность», что свидетельствует об отсутствии урегулированности в вопросе о математической нормировке пространства R26. Однако наличие индивиду- альных сведений о присутствии факторов в каждой страте позволило прямо сопоставить распространенность АГ в стратах с неоднородностью распределения факторов. Кроме того, на основании проведенного пилотного исследования можно утверждать, что наблюдаемая распространенность атрофического гастрита в рассмотренной выборке не может соответствовать типовой нулевой гипотезе H0 об отсутствии связи эффекта с факторами. В этих условиях основной гипотезой, на основе которой следует производить вероятностные оценки, должна быть альтернативная гипотеза H1 о наличии связи эффекта с почти всеми рассмотренными факторами. Соответствующие оценки целесообразнее выполнять методами максимального правдоподобия, оперируя распределением, свойственным самой эмпирической выборке, и рассматривая альтернативы H1 уже по сравнению с ней. Это автоматически приводит к тестам типа Уилкса – Кульбака [20]. Отсюда ясно, что полноценный статистический анализ должен быть только многофакторным. Запутанность и отсутствие очевидности характера связей «факторы – эффект» открывает возможность для нейросетевых аппроксимаций, что и будет продемонстрировано в следующих работах.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.