Связь генетического полиморфизма бета-адренорецепторов с эффективностью терапии бета-адреноблокаторами у больных с сердечно-сосудистой патологией

Генетичес^ие особенности пациента, связанные с фарма^оло^ичес^им ответом, часто представлены од-нон^^леотидными заменами в ^енах, ^одир^ющих бел-^и, ^оторые ^частв^ют в фарма^о^инети^е или фар-ма^одинами^е ле^арственных веществ [1,7,22]. Представленный обзор посвящен роли полиморфизма ^е-нов, ответственных за фарма^одинами^^ β -адреноб-ло^аторов ( β -АБ), а та^же ^линичес^ом^ значению персонализации фарма^отерапии на основе ^енотипа пациентов.

В ряде исследований была продемонстрирована способность в-адренобло^аторов достоверно снижать рис^ развития осложнений и смертности от сер-дечно-сос^дистых заболеваний ^ больных ишеми-чес^ой болезнью сердца (ИБС), артериальной ^ипер-тензией (АГ), хроничес^ой сердечной недостаточностью (ХСН) [2]. Но фарма^оло^ичес^ий ответ на β -АБ хара^териз^ется значительной индивид^альной вариабельностью. β -адренобло^аторы неоднородны по своим фарма^одинамичес^им свойствам, и, ^а^

было выявлено в ряде ^линичес^их исследований, при равной выраженности ^ипотензивно^о эффе^та на фоне терапии различными β -АБ значительно ва-рьир^ют их ^ардиодепрессивный и вазодилатир^ю-щий эффе^ты, динами^а ^онцентраций ренина, ^а-техоламинов и альдостерона. Стремление повысить эффе^тивность анти^ипертензивной терапии β -АБ и минимизировать рис^ побочных эффе^тов привело ^ разработ^е новейших пролон^ированных форм β -АБ. Пролон^ированные формы препаратов с ^он-тролир^емым высвобождением обладают ^л^чшен-ным фарма^о^инетичес^им профилем. Объяснить преим^щества этих форм над обычными ис^лючи-тельно их фарма^о^инетичес^ими параметрами не все^да возможно, та^ ^а^ для большинства β -АБ ха-ра^терно отс^тствие зависимости межд^ ^онцентра-цией препарата в ^рови и е^о анти^ипертензивным эффе^том [5].

В настоящее время а^тивно из^чается связь ^е-нетичес^их фа^торов с фарма^одинами^ой β-АБ, а именно - полиморфизма генов, отвечающих за синтез молекул-мишеней - в1-адренорецепторов (в1-АР) [3,8].

Идентифицировано 3 основных типа в-адреноре-цепторов: в 1, в 2 и в3. В человеческом сердце соотношение числа в1 - и в 2-адренорецепторов составляет приблизительно 60-70/40-30% в предсердиях и 70-80/30-20% в желудочках. Стимуляция в1-АР приводит к увеличению автоматизма, проводимости, возбудимости и силы сокращений сердечной мышцы. В свою очередь, в 2-АР сконцентрированы главным образом в миокарде желудочков и предсердий, где их стимуляция приводит к положительному инотропному эффекту. Стимуляция в 2-АР приводит к вазодилатации, в то время как стимуляция а -АР - к вазоконстрикции. в 3-АР в основном представлены в жировой ткани [6].

Селективность действия в 1-АБ при АГ позволяет, прежде всего, минимизировать риск развития побочных эффектов в отношении бронхов, периферических сосудов и метаболических нарушений. Однако селективность в 1-АБ относительна. Гомологичность амино^ислотной последовательности ^ человечес^их в 1-АР и в 2-АР составляет 54%, а гомологичность их активных центров, где проходят взаимодействия рецептора с лигандами в физиологических условиях, -71% [10].

При повышенной стимуляции в -АР развивается десенситизация: за счет накопления в клетках цАМФ в высоких концентрациях происходит фосфорилирование рецепторов, и в течение нескольких часов они становятся функционально неактивными. Если стимуляция в -АР происходит длительное время, то развивается так называемая “down-регуляция” (негативная регуляция по принципу обратной связи), когда синтез новых рецепторов прекращается [11,12].

Известно, что плотность рецепторов и рецепторс-вязывающих белков меняется в процессе эмбрионального развития и далее с возрастом, а также при развитии патологических состояний. При изучении модификации в -АР на периферических лимфоцитах у здоровых добровольцев при терапии пропранололом выявлено повышение плотности в -АР на 43% по сравнению с исходной. И если препарат полностью элиминировался из крови в течение 24 ч, то плотность в -АР возвращалась к исходному уровню лишь через несколько дней. Эти результаты подтвердили гипотезу о том, что некоторые неблагоприятные эффекты, возникающие на фоне отмены в -АБ (синдром отмены в-АБ), связаны именно с адренергической гиперчувствительностью в -АР [9].

Как и в других исследованиях, была выявлена обратная корреляция между плотностью в -АР на пери-феричес^их лимфоцитах и ^ровнем адреналина в плазме крови; с уровнем норадреналина корреляции не обнаружено [13,15,21].

Результаты, получаемые в экспериментальных и клинических исследованиях по изучению роли в -АР в развитии фармакологических эффектов в -АБ, неоднородны, и закономерности, объясняющие механизмы эффективности или неэффективности этой группы препаратов, требуютдальнейшего изучения.

Современные исследования в этой области направлены на изучение активности G-протеин-связывающих киназ и экспрессии их мРНК (с использованием периферических лимфоцитов в качестве модели), а также про^ностичес^ой роли ^енетичес^о^о полиморфизма в -АР в формировании ответа организма на в-АБ [18].

Генетичес^ий полиморфизм β -адренорецепторов в 1- и в 2-адренорецепторы играют основную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы. Оба подтипа адренорецепторов полиморфны. Существуют два наиболее значимых в клиническом отношении однонуклеотидных полиморфизма в гене, кодирующем в 1-адренорецептор, локализованном на 10 хромосоме (локус 10q25.3) [19]:

A145G (Ser49Gly) - это замена в нуклеотидной последовательности гена ADRB1 аденина на гуанин в положении 145, приводящая к замене в аминокислотной последовательности в1-адренорецептора глицина на серин в положении 49 (полиморфный маркер Gly49Ser),

C1165G (Arg389Gly) - замена в нуклеотидной последовательности гена ADRB1 гуанина на цитозин в положении 1165, приводящая к замене в аминокислотной последовательности в 1-адренорецептора глицина на аргинин в положении 389 (полиморфный маркер Gly389Arg).

Полиморфный маркер Gly389Arg находится во внутриклеточной части в 1-адренорецептора, в центре связывания с G-белком, а маркер Gly49Ser локализован во внеклеточной части рецептора. Частота аллеля 49Gly приблизительно равна 15%, без расовых отличий, тогда как аллель 389Gly чаще встречается у европеоидов (42%), чем у представителей негроидной расы (27%) [17].

Показано, что у аллель 389Arg ассоциируется с более высокой активностью в 1-адренорецепторов в ответ на взаимодействие с агонистами (норадреналин, адреналин). При этом активность аденилатцик-лазы в ответ на агонист в 3 раза выше, чем для варианта 389Gly [17].

На данный момент известно, что полиморфизм гена ADRB1 ассоциирован с фармакодинамикой в -адреноблокаторов. В настоящее время исследования по изучению клинического значения данного полиморфизма выполнены у пациентов с АГ и ХСН.

Фарма^о^енетичес^ие особенности применения в-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией

Полиморфизм Ser49Gly не ассоциирован с АГ, в то же время генотип 49GlyGly связан с низкой частотой сердечных сокращений у больных АГ, независимо от терапии в-АБ. В небольшом исследовании было показано, что полиморфизм Ser49Gly не ассоциирован с изменением артериального давления (АД) при терапии метопрололом. Анализ гаплотипов по вариантам в кодонах 49 и 389 в том же самом исследовании показал, что пациенты с диплотипами 49Gly389Arg/49Ser389Gly были фактически индифферентны к метопрололу, тогда как самый большой гипотензивный ответ (снижение систолического артериального давления почти 15 mmHg) наблюдался у пациентов с диплотипом 49Ser389Arg/49Ser389Arg (другие диплотипы были промежуточными). Аллели 49Gly и 389Gly у пациентов с гипертонией не ассоциированы с отрицательным хронотропным ответом после титрования концентрации S-метопролола в плазме крови [16,23].

А^тивно из^чается ассоциация полиморфно^о маркера Gly389Arg с гипотензивным действием в -адреноблокаторов у больных АГ. В исследованиях типа “случай-контроль” была выявлена связь аллеля 389Arg с АГ. В дисконкордантном исследовании было замечено, что диастолическое АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) были значительно выше у гомозигот 389ArgArg. В трех исследованиях была продемонстрирована связь это^о полиморфизма со снижением Ад в ответ на бета-блокаду; одно исследование не смогло подтвердить этот эффект. Антигипертензивные эффекты метопролола и атенолола были значительно больше у гомозигот 389ArgArg [24].

Степень, до которой в-адреноблокаторы притупляют вызванно-идуцированные изменения в гемодинамических параметрах, может также быть основана на различиях в генотипе.

Фарма^о^енетичес^ие особенности применения в-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью

Среди нейроэндокринных сдвигов, наблюдающихся при ХСН, важное место занимает стимуляция адренергической системы. Симпатическая нервная система участвует в регуляции функции сердца у людей; за счет ее активации при физической нагрузке минутный объем сердца может увеличиться в 4-5 раз.

При снижении сердечно^о выброса ^ больных ХСН приспособительным механизмом является перераспределение ^ровото^а, ^оторый в ^оловном моз^^ и сердце поддерживается на более высо^ом и пра^ти-чес^и нормальном ^ровне, а в ^оже и мышцах ^мень-шается. Этот механизм реализ^ется бла^одаря а^ти-вации симпатичес^ой нервной системы и РААС [4].

Главным механизмом быстрой ре^^ляции со^ра-тимости мио^арда является а^тивация β -адренорецеп-торов. При ХСН нар^шается передача информации через адренер^ичес^^ю систем^ на различных ^ров-нях. Например, снижение ч^вствительности β 1-АР наблюдается при различных ^ардиомиопатиях, сопровождающихся ХСН, и менее выражено при ишеми-чес^ой ^ардиомиопатии. Неред^о обнар^живают на-р^шения связывания медиаторов с β -АР, об^словлен-ное их фосфорилированием или се^вестрацией. Частично эти и др^^ие изменения адренер^ичес^ой а^-тивации, по-видимом^, носят адаптивный хара^тер. Нар^шение э^спрессии ^ена аденилатци^лазы находили толь^о при пере^р^з^е давлением жел^доч^ов.

При ХСН за^ономерно обнар^живают повышенное содержание ^атехоламинов в плазме, что обычно соответств^ет тяжести мио^ардиальной дисф^н^-ции и выраженности ХСН и имеет часто про^ности-чес^ое значение. Последствием это^о повышения считают ^меньшение вариабельности сердечно^о ритма, причем осцилляций ^а^ высо^ой, та^ и низ^ой частоты, что ^^азывает на изменения обеих частей ве^етативной нервной системы. При ^омпенсирован-ной ^ипертрофии мио^арда по^азано ^меньшение плотности рецепторов ^а^ β 1-адренер^ичес^их, та^ и М2-м^с^ариновых. Установлено, что ^ены, ^одир^ю-щие эти 2 ^р^ппы рецепторов, не а^тивир^ются ^е-модинамичес^им стрессом. При этом происходит ^меньшение плотности рецепторов и соответств^ю-щих мPHK и бел^ов, одна^о фа^тичес^и оно является относительным и связано с ^величением массы ^ипертрофированных ^ардиомиоцитов. Обс^ждение роли адренер^ичес^ой стим^ляции в про^рессирова-нии ХСН приобретает особое значение в связи с расширяющимся использованием β -АБ при этой пато-ло^ии. По^азано ^л^чшение ч^вствительности и повышение э^спрессии β 1-АР под влиянием метапро-лола, что ^^азывает на восстановление прохождения си^нала с ^л^чшением ф^н^ции мио^арда. В то же время под влиянием др^^о^о бета-бло^атора ^арве-дилола изменения э^спрессии β 1-АР и ^л^чшение ф^н^ции мио^арда были фа^тичес^и не связаны. Одна^о при этом не след^ет забывать, что ^арведи-лол обладает та^же альфа-бло^ир^ющими и антио^-сидантными свойствами, что может с^щественно влиять на ^емодинами^^ и затенять влияние бета-бло^а-ды на ф^н^цию сердца [20].

В м^льтицентровом исследовании MERIT-HF из^-чалась связь полиморфно^о мар^ера Gly49Ser с эф-фе^тивностью метопролола ^ больных ХСН. Полиморфный мар^ер Gly49Ser не ассоциирован с развитием ХСН. Аллель 49Ser связан с относительно большей потребностью в соп^тств^ющих ле^арственных средствах во время начальной фазы титрования метопролола, но это не влияло на ма^симально переносимые дозы метопролола, на рез^льтаты 6-мин^тно^о теста или ^ачество жизни. На фоне длительно^о применения метопролола при сходной частоте сердечных со^ращений и дозе наблюдалось более выраженное снижение ^онечно-диастоличес^о^о объема лево^о жел^доч^а ^ пациентов, имеющих в ^енотипе аллель 49Gly [25].Одна^о ни^а^ой связи полиморфизма с изменением фра^ции выброса на фоне лечения β -адренобло^аторами (метопролол, ^арведилол или бисопролол) не наблюдалось. Госпитализация и по^азатели смертности за пять лет были значительно ниже для пациентов, имевших в ^енотипе аллель 49Ser и принимавшими β -адренобло^аторы, а ^ пациентов с аллелем «ди^о^о типа», не пол^чавшими β -АБ, был наименее бла^оприятный про^ноз. Аллель

49Ser был та^же связан с ^л^чшенным выживанием в течение пяти лет ^ пациентов с идиопатичес^ой дилатационной ^ардиомиопатией, пол^чающих малые дозы β- адренобло^аторов; в более высо^их дозах эффе^т полиморфизма пропадал [14].

Та^же в данном исследовании была достоверно ^становлена м^льтипли^ативная ассоциация полимор-фно^о мар^ера Arg389Gly в прис^тствии полиморфизма ^ена α 2C адренер^ичес^о^о рецептора (ADRA2C) с ХСН ^ представителей не^роидной расы. Аллель 389Gly был ассоциирован с более низ^им систоли-чес^им артериальным давлением. У пациентов, инициированных на ^арведилоле или бисопрололе, ни ЧСС, ни систоличес^ое артериальное давление, ни ^л^чшение фра^ции выброса лево^о жел^доч^а не были связаны с полиморфизмом Arg389Gly [14]. В др^^их исследованиях было продемонстрировано значительно большее повышение фра^ции выброса лево^о жел^доч^а ^ пациентов с ^енотипом 389ArgArg, пол^чавших ^арведилол. Кроме то^о, в исследовании Terra SG и соавт. (2005) было по^аза-но, что наибольшее повышение ФВ, а та^же снижение КДО и КСО ^ больных ХСН на фоне длительной терапии метопрололом наблюдались ^ пациентов с ^енотипом 389ArgArg. У пациентов, имевших в ^ено-типе аллель 389Arg, метопролол в большей степени снижал смертность больных ХСН, по сравнению с лицами, не нес^щими этот аллель [14].

Рез^льтаты 6-мин^тно^о теста-ходьба, исследования ^ачества жизни и титрования ма^симально переносимой дозы метопролола не отличались межд^ ^енотипами. С^щественное снижение смертности наблюдалось ^ пациентов с ХСН на фоне терапии б^-циндололом, ^оторые были ^омози^отами по 389ArgArg, по сравнению с плацебо [19].

В настоящее время ясно, что для та^их сердечно-сос^дистых заболеваний, ^а^ артериальная ^иперто-ния, ишемичес^ая болезнь сердца и хроничес^ая сердечная недостаточность, полиморфизм ^ена β 1-ад-ренорецептора является одним из основных фа^то-ров, связанных с эффе^тивностью β -адренобло^ато-ров.

Та^им образом, проводя ^енетичес^ое тестирование по β 1-адренорецепторам, можно предс^азать фарма^оло^ичес^ий ответ на бета-адренобло^аторы: пациенты-^омози^оты 389ArgArg б^д^т являтся «хорошими» респондентами на фарма^отерапию, в то время ^а^ пациенты-^омози^оты 389GlyGly должны быть «плохими ответчи^ами» на терапию [19].

Для повышения эффе^тивности и безопасности в-адренобло^аторов необходимо дальнейшее проведение фарма^о^енетичес^их исследований по из^-чению роли полиморфизма ^енов β -адренорецепто-ров и разработ^е индивид^ализированных подходов назначения фарма^отерапии с ^четом ^енетичес^их особенностей пациента.