Связь резистина, провоспалительных интерлейкинов и показателей диастолической функции у больных кардиомиопатией различного генеза

Заболевания миокарда некоронарогенной природы, различные по происхождению и характеру, встречаются довольно часто и практически во всех возрастных категориях больных.

Вопросы унификации и упорядочения номенклатуры некоронарогенных болезней миокарда были рассмотрены Рабочей группой экспертов ВОЗ совместно с Международным обществом кардиологов и Федерацией кардиологов в 1986 г. Согласно этой классификации, любые заболевания миокарда, связанные с нарушением его функции, называют кардиомиопатиями (КМП) независимо от этиологии [1]. Первичная КМП – это патология миокарда, которая развивается независимо от кардиальных факторов и проявляется нарушением как структуры, так и функции миокарда. На IХ Национальном конгрессе кардиологов Украины среди прочих некоронарогенных заболеваний миокарда были выделены эндокринная КМП (КМП метаболического генеза) и КМП при расстройствах пищеварения, которые, на наш взгляд, могут представлять большой интерес как для ученого, так и для практичес- кого врача современного учреждения здравоохранения [2].

Среди метаболических КМП (МКМП) специалисты “Национального научного центра “Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско” НАМН Украины” выделяют диабетическую КМП, которая возникает у больных сахарным диабетом (СД) независимо от поражения коронарных сосудов за счет микро-, макроангиопатии, метаболического повреждения кардиомиоцитов и вегетативной нейропатии, характерных для диабета [2]. МКМП на фоне СД приводит к нарушению функции левого желудочка, диастолической дисфункции (ДД) и развитию сердечной недостаточности (СН) [3–5]. При длительном течении заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с нарушением всасывания и переваривания пищи, возникает поражение миокарда, которое сопровождается снижением массы сердечной мышцы, дегенеративными изменениями в миокарде и постепенно приводит к развитию СН [4, 6]. Наиболее ранним эхокардиографическим признаком развития КМП является нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка [4].

Значительное влияние на развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при СД 2-го типа, который в наше время получил чрезвычайно широкое распространение, оказывает повышенная масса тела [5, 7]. Роль избыточного накопления интраабдоминального жира в развитии МКМП у больных СД 2-го типа определяется нарушением метаболизма висцеральной жировой ткани, в результате чего повышается уровень факторов, которые усиливают инсулинорезистентность (ИР): лептин, резистин, фактор некроза опухоли- α , интерлейкин-6 (ИЛ-6) и других [7]. Одним из важнейших эффектов адипокинов в настоящее время считается их патогенетическая роль в реализации системного воспаления, что способствует развитию ССЗ, ИP и СД 2-го типа, а также патологии желудочно-кишечного тракта и бронхообструктивных заболеваний [8]. Некоторые ученые допускают влияние дисфункции адипокинов на развитие МКМП на фоне СД 2-го типа [9]. Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия позволяет рассматривать его в качестве маркера, а, возможно, и этиологического фактора развития ССЗ у больных СД 2-го типа с повышенной массой тела [10]. Учитывая вероятные про-воспалительные эффекты резистина, возникают предположения о его патогенетической роли в развитии не только ИP, но и мозгового инсульта, патологии пищеварительной системы и т.д. [11]. Однако на современном этапе биологические и патофизиологические эффекты резистина в миокарде, а тем более его влияние на развитие МКМП на фоне СД 2-го типа, до конца не изучено, и данная проблематика остается темой научных дискуссий.

Регуляцию основных функций организма в норме и при патологических состояниях наряду с другими системами осуществляет многочисленная группа цитокинов, в частности интерлейкины. К группе провоспалительных интерлейкинов, которые принимают непосредственное участие в патогенезе ССЗ за счет цитотоксического действия на миокард, относятся интерлейкин-1 β (ИЛ-1 β ) и ИЛ-6 [12]. Согласно данным экспериментальных исследований, ИЛ-1 β подавляет сократительную способность миокарда in vitro в моделях изолированного сердца и в культуре кардиомиоцитов, индуцирует апоптоз кардиомиоцитов, нарушает функцию сердечной мышцы при СН. ИЛ-1 β способен быстро подавлять потенциалзависимый кальциевый канал в кардиомиоцитах желудочка крыс и сократительную функцию миокарда [13]. ИЛ-6 – это про-воспалительный цитокин, который вырабатывается многими типами клеток: фибробластами, эндотелиоцитами, моноцитами, адипоцитами и т.д. ИЛ-6, вероятно, участвует в развитии СД 2-го типа и его осложнений [14, 15]. У мышей, потребляющих много жиров, повышенная продукция ИЛ-6 жировой тканью вызывает ИP в печени [16]. Эти данные свидетельствуют о том, что висцеральная жировая ткань является важным источником ИЛ-6, а также указывают на потенциальную связь между накоплением висцерального жира, воспалением и ИP.

В то же время влияние различных патологических факторов повреждения миокарда на развитие МКМП на фоне СД 2-го типа и КМП на фоне расстройств пищеварения с нормальной и избыточной массой тела до сих пор остается недостаточно изученным.

Цель исследования: определить изменения уровней резистина, ИЛ-1 β и ИЛ-6 у больных МКМП на фоне СД 2-го типа и у больных КМП на фоне расстройств пищеварения, а также определить взаимосвязь изучаемых показателей и структурно-функциональных изменений миокарда левого желудочка у вышеуказанной категории больных.

Материал и методы

Мы обследовали 102 больных МКМП на фоне субком-пенсированного СД 2-го типа с давностью диабета до 9 лет без тяжелых диабетических осложнений и 16 больных КМП при синдроме мальабсорбции на фоне хронического билиарного панкреатита с нормальной массой тела. В контрольную группу были включены 20 практически здоровых лиц, сравнимых по возрасту и полу.

У обследуемых больных были определены масса тела, рост, окружность талии и бедер с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ (кг/м2) = масса (кг)/рост (м2).

Соответственно целям нашей работы у больных определяли содержание глюкозы сыворотки глюкозоокси-дазным методом Сомоджи–Нельсона по стандартной методике; уровень гликозилированного гемоглобина определяли кинетическим методом с помощью набора реактивов “DAC-Spectro Med” (Молдова); определение общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности проводили ферментативно-фотометрическим методом с помощью набора реактивов “DAC-Spectro Med” (Молдова); холестерин липопротеинов низкой плотности рассчитывали по формуле Фридвальда.

Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR определяли по формуле: HOMA-IR = Глюкоза сыворотки (ммоль/ мл) х Инсулин (мкЕд/мл)/22,5.

Уровень резистина определяли иммуноферментным сэндвич-методом с помощью набора реактивов “BioVendor” (Чехия). Содержание ИЛ-1 β , ИЛ-6 определяли иммуноферментным методом с помощью наборов реактивов “Вектор-Бест” (Россия).

Кроме того, эхокардиографическим методом по общепринятой методике в соответствии с рекомендациями Американского эхокардиографического общества у всех обследуемых определяли показатели диастолической функции: максимальный пик диастолического наполнения во время быстрого наполнения левого желудочка (Е), максимальный пик диастолического наполнения левого желудочка во время систолы левого предсердия (А), отношение Е/А, длительность фазы изоволюметрическо-го расслабления миокарда (ІVRT), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DТ).

Обследованные больные СД 2-го типа методами естественной классификации (методами кластерного анализа) были разделены на две группы по отношению к степени развития МКМП: с умеренным и выраженным развитием кардиомиопатии. В работе использовали метод дискриминантного одномерного разветвления [17, 18]. При этом распределение на группы осуществлялось с помощью всех данных обследования, включая ИМТ, индекс

HOMA-IR, окружность талии, уровни триглицеридов, холестеринов липопротеинов высокой и низкой плотности, глюкозы натощак, резистина, ИЛ-1 β , ИЛ-6 и других (всего 31 показатель). Наиболее информативным показателем для распределения больного СД 2-го типа в группу умеренного или выраженного развития МКМП оказалось значение ИМТ. При значениях ИМТ менее 28,47 кг/м² и систолического АД (САД) <150 мм рт. ст. можно говорить об умеренном развитии МКМП. К группе выраженного развития МКМП относились больные с ИМТ более 28,47 кг/м² и СГАТ более 97,38.

Таким образом, все обследованные больные были разделены на группы: 1-я группа (n=38) – больные с умеренно выраженной МКМП на фоне СД 2-го типа, 2-я группа (n=64) – больные с выраженной МКМП на фоне СД 2-го типа, 3-я группа (n=16) – больные КМП на фоне расстройств пищеварения.

Корреляционный анализ проводился между всеми исследуемыми показателями согласно закону их распределения с использованием лицензионной программы STATISTICA 6.0.

Результаты

При сравнении уровня резистина в обследованных группах было выявлено, что уровень этого адипокина во 2 и 3-й группах статистически значимо отличался от уровня этого показателя в 1-й и контрольной группах, одна- ко уровень резистина в 1-й и контрольной группах между собой не отличался (табл. 1).

Сравнение уровней ИЛ-1 β и ИЛ-6 в исследуемых группах указывает на различия в этих группах (табл. 1).

Сравнение показателей диастолической функции Е/А, IVRT, DТ показало, что в исследуемых группах средние значения этих показателей отличались между собой (табл. 2).

Анализ корреляционных связей между показателями диастолической функции левого желудочка с резистином, ИЛ-1 β и ИЛ-6 выявил следующее: в 1-й группе была установлена связь только между Е/А и ИЛ-1 β (r=–0,328; p=0,0018), в то время как во 2-й группе резистин, ИЛ-1 β и ИЛ-6 коррелировали с Е/А, IVRT, DT (табл. 3), и отсутствовали аналогичные связи с IVRT.

В 3-й группе обследованных больных мы не выявили значимых корреляционных связей между показателями диастолической функции левого желудочка с резистином, ИЛ-1 β и ИЛ-6, однако можно выделить тенденцию к взаимосвязи между отношением Е/А c резистином (r=–0,18; р=0,027), и c ИЛ-1 β (r=–0,20; р=0,0054).

Выводы

Очевидно, что выявленные эхокардиографические изменения в миокарде обследованных больных развиваются за счет провоспалительного действия ИЛ-1 β и ИЛ-6. У больных МКМП на фоне СД 2-го типа, имеющих

Таблица 1

Показатели резистина, ИЛ-1 β , ИЛ-6 у обследуемых больных

Исследуемые показатели	Группа контроля (n=20)	1-я группа (n=38)	2-я группа (n=64)	3-я группа (n=16)
Резистин, нг/мл	10,06±0,35	10,51±0,25*	13,19±0,18*/**	11,38±0,37*/***
ИЛ-1 β , пг/мл	8,12±0,24	11,34±0,25*	14,76±0,28*/**	12,48±0,41*/***
ИЛ-6, пг/мл	8,83±0,22	10,7±0,27*	13,28±0,27*/**	11,53±0,49*/***

Примечание: *р<0,05 – статистическая значимость по отношению к группе контроля; */** р<0,05 – различия между пациентами 1-й группы и контролем;

*/*** р<0,05 – различия между пациентами 2-й группы и контролем.

Таблица 2

Показатели диастолической функции в обследованных группах

Исследуемые показатели	Группа контроля (n=20)	1-я группа (n=38)	2-я группа (n=64)	3-я группа (n=16)
Е/А	1,4±0,075	0,93±0,04*	0,82±0,022*/**	0,96±0,03*/***
IVRT, мс	79,75±1,73	102,84±1,47*	106,44±0,94*/**	93,61±1,25*/**/***
DT, мс	182,2±3,68	232,47±3,54*	239,75±2,25*/**	203,62±2,71*/**/***

Примечание: * р<0,05 – различия по отношению к группе контроля; */** р<0,05 – различия между 1-й группой и контролем; */*** р<0,05 – различия между 2-й группой и контролем; */**/*** р<0,05 – различия между 1-й, 2-й группами и контролем.

Таблица 3

Корреляционные связи между показателями функции диастолы и резистином, ИЛ-1 β , ИЛ-6 у больных 2-й группы

Показатели диастолической функции	Резистин, нг/мл	ИЛ-1 β , пг/мл	ИЛ-6, пг/мл
Е/А	–0,24 (р=0,0047)	–0,27 (р=0,0015)	–0,24 (р=0,0038)
IVRT, мс	0,20	0,14	0,29
DT, мс	0,26 (р=0,0029)	0,27 (р=0,0015)	0,02

повышенный ИМТ, по сравнению с больными КМП при расстройствах пищеварения более выражена диастолическая дисфункция левого желудочка, т.к. она развивается не только за счет активации воспалительных процессов, но и за счет таких факторов, как ИP, глюкозотоксич-ность, избыточное накопление интраабдоминального жира и, следовательно, повышенной экспрессии адипо-кина с вероятной провоспалительной активностью резистина.