Сывороточные уровни GM-CSF, CCL11, CCL22 и TRAIL у больных первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и постинфарктное ремоделирование сердца



Актуальность

За последние 20 лет, благодаря внедрению в клиническую практику понятий и принципов доказательной медицины, повышению доступности своевременной высокотехнологичной помощи, госпитальная и 30-дневная летальность от всех причин острого инфаркта миокарда (ИМ) значимо снизилась [1]. Однако даже при полной ре- ализации всех условий, направленных на ограничение зоны инфаркта примерно у одной трети больных развивается патологическое (далее в тексте синонимы – неблагоприятное, дезадаптивное) ремоделирование сердца, являющееся основным предиктором развития сердечной недостаточности (СН), жизнеугрожающих нарушений ритма сердца и смертности [2, 3].

С другой стороны, объем инфаркта не является обязательным условием для развития и прогрессирования левожелудочкового ремоделирования (ЛЖР), что предполагает участие других факторов при постинфарктной восстановительной регенерации сердца [2]. Как бы это ни было парадоксально, процесс реперфузии миокарда может еще больше усиливать миокардиальное повреждение за счет микроваскулярной обструкции и воспаления [4]. Выраженность воспалительной реакции в ответ на ишемическое повреждение является одним из основных факторов в определении окончательного размера некроза ткани миокарда, степени постинфарктной дилатации ЛЖ, тяжести СН и прогноза жизни пациента [5].

Благодаря активному изучению на протяжении десятков лет механизмов хронического асептического воспаления при постинфарктном ремоделировании сердца, на сегодняшний день известно множество про- и противовоспалительных биомаркеров и клеток, показавших свое значение в прогрессировании дилатации ЛЖ. В частности, определена ключевая роль клеток гранулоцитарно-макрофагального ряда, фактора некроза опухоли α (TNFα), интерлейкина (IL)-1β, IL-1α, IL-6, IL-8 [6]. Однако сложности успешной трансляции экспериментальных данных в клиническую практику и амбивалентность результатов ранее проведенных исследований свидетельствуют о том, что знания об иммунных механизмах ремоделирования сердца раскрыты не полностью, и оно все еще остается актуальным исследовательским направлением [7].

Исходя из этого, необходимы дальнейший поиск и изучение новых биомаркеров, участвующих в совокупности с традиционными маркерами ИМ в определении характера воспаления и типа ЛЖР. Роль хемокинов при ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) показана во многих исследованиях, но в немногих клинических исследованиях продемонстрирована их связь с неблагоприятным постинфарктным ремоделированием сердца. Наиболее изучаемыми новыми маркерами рассматриваются гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста (GM-CSF), хемотаксический белок эозинофилов (CCL11), хемокин макрофагов (CCL22) и лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), показавшие в эксперименте свою провоспалительную активность и влияние на расширение зоны воспаления, некроза и систолическую дисфункцию сердца [8–11].

В настоящий момент времени высокопроизводительные лабораторные методы диагностики позволяют одновременно оценить комплекс различных биомаркеров в одном образце, что дает возможность изучить более широкий спектр показателей, отражающих степень иммунного воспаления и характер клеточных взаимодействий [12].

Цель исследования: изучение сывороточных уровней GM-CSF, TRAIL, CCL22, CCL11 с помощью мультиплексного иммуноанализа и определение их взаимосвязи с клинико-эхокардиографическими показателями в отдаленном постинфарктном периоде у пациентов с первичным ИМпST.

Материал и методы

В проспективное неконтролируемое исследование последовательно были включены 84 пациента с первичным ИМпST. Диагноз устанавливали в соответствии с четвертым универсальным определением острого ИМ (повышение уровня высокочувствительного тропонина I выше 99-го процентиля верхней границы нормы, элева- ция сегмента ST не менее чем в двух смежных отведениях, клинические симптомы острой ишемии миокарда) [13]. Всем пациентам через 240 (180–320) мин от манифестации симптомов выполнено чрескожное коронарное вмешательство с реваскуляризацией инфаркт-связанной артерии (ИСКА). Критерием включения в исследование являлся возраст пациентов, поступивших в блок интенсивной терапии в течение 24 ч от начала появления симптомов острой ишемии миокарда с диагнозом острый ИМпST, старше 18 лет. Критериями исключения из исследования считались тяжелые клапанные пороки, кардиогенный шок, терминальная стадия хронической почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин), фибрилляция/ трепетания предсердий, постинфарктный кардиосклероз, время поступления в блок интенсивной терапии более 24 ч от начала появления симптомов болезни, выраженные когнитивные нарушения.

Работа была одобрена локальным этическим комитетом НИИ кардиологии Томского НИМЦ, всеми пациентами было подписано добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrial.gov с регистрационным номером NCT04296253. Дизайн клинического исследования представлен на рисунке 1.

Всем пациентам в 1-е сут болезни и через 12 мес. выполнена трансторакальная двухмерная (2D) и допплер-эхокардиография на сканере GE Vivid E9 c ЭКГ-синхронизацией и использованием матричного датчика с частотой 1,7–4,6 МГц (М5S). Все ультразвуковые изображения регистрировали как минимум в трех сердечных циклах, сохраняли на жесткий диск для последующего анализа. В режиме off-line оценивали показатели глобальной деформации ЛЖ в продольном (GLS), циркулярном (GCS) и радиальном (GRS) направлениях с помощью технологии speckle tracking echocardiography, используя soft-программы (Echopac PC, Version 113, GE Healthcare). Кроме того, проведена визуальная (полуколичественная) оценка нарушения локальной сократимости в 16 сегментах, расчет ударного объема ЛЖ в режиме импульсно-волнового допплера. Масса миокарда рассчитана линейным методом согласно рекомендациям ACE/EACI. Объемные параметры и фракция выброса (ФВ) ЛЖ оценены модифицированным методом Симпсона.

По приросту конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ на > 15% [14] к 12-му мес. постинфарктного периода больные были разделены на две группы: с дезадаптив-ным (1-я группа; ЛЖР+) и адаптивным (2-я группа; ЛЖР-) ЛЖР.

В остром периоде ИМ (далее в тексте синоним – ранний постинфарктный период) и через 12 мес. всем больным проводилось рутинное лабораторное исследование общеклинического и биохимического анализов крови. Маркеры субклинического воспаления в раннем и отдаленном периодах ИМ исследованы у 60 (71,4%) пациентов. Забор крови проводили на 1-е и 7-е сут болезни, через 6 и 12 мес. после ИМ. В сыворотке крови определяли уровни пяти биомаркеров: GM-CSF, TRAIL, CCL11, CCL22 и натрийуретического пептида (NT-pro-BNP). Исследование биомаркеров проводили с использованием системы Multiplex Instrument FLEXMAP 3D (Luminex Corporation), диагностической панели MILLIPLEX map Human Cytokine/Chemokine Panel II и программного обеспечения MILLIPLEX Analyst 5.1 (MerckKGaA, Milliplex, Darmstadt, Germany).

Пациенты с ИМпST n = 84 Patients with STEMI

Оценка клинического течения ИМ

Забор крови для определения уровня биомаркеров TRAIL, GM-CSF, CCL11, CCL22, NT-pro-BNP, тропонина I, СРБ на 1-е, 7-е сут, через 6 и 12 мес. ИМ, 2D STE ЭхоКГ через 12 мес. после ИМ

Assessment of the clinical course of MI

Blood sampling to determine the level of biomarkers TRAIL, GM-CSF, CCL11, CCL22, NT-pro-BNP, CRP at 1th, 7th days of disease and after 6 and 12 month of MI 2D STE Echocardiography at 12 month MI

Неблагоприятное ремоделирование Adverse remodeling

Благоприятное ремоделирование Adaptive remodeling

Рис. 1. Дизайн исследования

Fig. 1. Study design

Примечание: ИМпST – инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, ИМ – инфаркта миокарда, СРБ – С-реактивный белок, TRAIL – лиганд, индуцирующий апоптоз, GM-CSF – гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста, CCL11 – хемотаксический белок эозинофилов, CCL22 – хемокин макрофагов, NT-pro-BNP – натрий-уретический пептид, ЭхоКГ – эхокардиография.

Note: STEMI – ST-segment elevation myocardial infarction, MI – myocardial infarction, TRAIL – TNF related apoptosis-inducing ligand, GM-CSF – granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, CCL11 – C-C motif chemokine ligand, eosinophil chemotactic protein, CCL22 – C-C motif chemokine ligand, macrophage chemokine, NT-pro-BNP – N-terminal pro brain natriuretic peptide, CRP – C-reactive peptide, STE – speckle tracking echocardiography.

Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики и лабораторно-инструментальные данные у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в раннем постинфарктном периоде

Table 1. Clinical and demographic characteristics, laboratory and instrumental data in patients with STEMI in the early post-MI period

Характеристики Characteristics	Группа с ЛЖР- ( n = 44) Croup with LVR- ( n = 44)	Группа ЛЖР+ ( n = 20) Croup with LVR- ( n = 20)	P
Клинико-демографическая характеристика пациентов
Clinical and demographic characteristic of patients
Возраст, лет / Age, years	61,4 ± 11	58,7 ± 11,2	0,3
Мужской пол, n (%)/Male, n (%)	25 (58)	19 (95)	0,003
Гипертония, n (%)/Hypertension, n (%)	40 (93)	18 (90)	0,6
Сахарный диабет, n (%)/Diabetes mellitus, n (%)	13 (30)	4 (20)	0,3
Курение (активное) , n (%)/Smoking, n (%)	25 (61)	11 (55)	0,65
Дислипидемия, n (%)/Dyslipidemia, n (%)	36 (84)	17 (85)	0,89
Индекс массы тела, кг/м2 / BMI, kg/m2	28,7 (26; 33,5)	28,4 (24,7; 31,2)	0,4
Общее время ишемии, мин / Total myocardial ischemic time, min	232 (186; 315)	209 (176,5; 267,5)	0,24
Передний ИМ, n (%)/Anterior MI, n (%)	19 (44)	16 (80)	0,014
Q – ИМ, n (%)/Q – MI, n (%)	33 (77)	20 (100)	0,025
Многососудистое поражение КА, n (%)/Multivessel CAD, n (%)	8 (40)	7 (14)	0,33
Данные общеклинического анализа крови в раннем постинфарктном периоде
Routine laboratory findings in the early post-infarction period
Лейкоциты, (1-е сут)/Leucocytes, (1st day)	10,5 (8,2; 12,8)	12.5 (9,4; 16)	0,07
Нейтрофилы, % (1-е сут)/Neutrophils, % (1st day)	64,5 (56,3; 73)	75 (63; 81)	0,009
Моноциты,% (1-е сут)/Monocytes,% (1st day)	8,2 (6,2; 9,7)	6 (5,3; 8,2)	0,02
Моноциты,% (7-е сут)/Monocytes,% (7th day)	9,9 (8,3; 12,1)	9,6 (8,4; 10,8)	0,6
Соотношение нейтрофилы/лимфоциты (1-е сут)/Neutrophils/lymphocytes	2,5 (1,7; 3,7)	4 (2,8; 6,4)	0,009
ratio (1st day)
Эритроциты (1-е сут)/Erythrocytes (1st day)	4.7 (4,4; 5,0)	4,9 (4,7; 5,3)	0,02
Гемоглобин, г/л (1-е сут)/Hemoglobin, g/l (1st day)	141 (132; 152)	150 (137; 160)	0,05
Креатинин, мкмоль/л/Creatinine, µmol/l (1st day)	88 (79; 98)	102 (88; 121)	0,01
Креатинин, мкмоль/л/Creatinine, µmol/l (7th day)	88 (70; 100)	103 (85; 120)	0,01
АЛТ, ед/л (1-е сут)/ALT, u/l (1st day)	30,5 (19,4; 53,4)	70,1 (38; 101,7)	0,001
АЛТ, ед/л (7-е сут)/ALT, u/l (7th day)	40,3 (28,6; 62,6)	64,9 (55,1; 84,1)	0,001
АСТ, ед/л (1-е сут)/AST, u/l (1st day)	52,3 (32; 130,3)	240,5 (72,5; 509,5)	0,001
АСТ, ед/л (7-е сут)/ AST, u/l (7th day)	89 (59; 178)	171 (76,2; 305,4)	0,05
КФК МВ пиковое, ед/л/ CK-MV peak, u/l	229 (170,9; 330)	553 (456; 692)	0,01
Тропонин I, нг/мл (1-е сут)/Troponin I, ng/ml (1st day)	54,1 (18,3; 92,7)	87,7 (56,5; 179,3)	0,004
С-реактивный белок, мг/мл (1-е сут)/C-reactive protein, mg/ml (1st day)	9,2 (2,9; 12,2)	12 (8; 14,1)	0,04

Примечание: ЛЖР – левожелудочковое ремоделирование, ИМ – инфаркт миокарда, КА – коронарные артерии, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, КФК МВ – МВ-фракция креатинфосфокиназы.

Note: LVR – left ventricle remodeling, BMI – body mass index, MI – myocardial infarction, ALT – alanine aminotransferase, AST – aspartate aminotransferase, CK-MV – creatine kinase-MV.

При оценке медикаментозной терапии как в раннем, так и отдаленном постинфарктном периоде значимого различия в частоте применения препаратов, оказывающих влияние на процесс ремоделирования сердца, кроме антагонистов минералокортикоидных рецепторов ( p = 0,002), на амбулаторном этапе не было.

Анализ полученных данных проводили при помощи пакета STATISTICA 10.0. Полученные данные представлены в виде М ± SD , где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение и Me ( Q ₂₅– Q ₇₅), где Me – медиана, Q ₂₅ Q ₇₅ – верхний и нижний квартили. Проверка нормал^, ьности распределения количественных переменных осуществляли с помощью критерия Колмогорова – Смирнова. При отсутствии согласия с нормальным распределением, статистическую значимость различий количественных переменных в независимых группах оценивали с использованием критерия Манна – Уитни, а в случае нормального распределения использовали t -критерий Стьюдента для независимых групп. Категориальные переменные представляли абсолютными и относительными (в %) частотами, статистическую значимость различий между ними оценивали с помощью χ ² -критерия Пирсона. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Степень взаимосвязи между исследуемыми количественными переменными оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Для определения предикторов развития позднего неблагоприятного ЛЖР была построена модель множественной линейной регрессии.

Результаты

Основные клинико-анамнестические характеристики пациентов и данные рутинных лабораторных исследований представлены в таблице 1. Количество лиц мужского пола, частота передней локализации и Q -образующего ИМ в 1-й группе были значимо больше, чем во 2-й. Достоверной разницы во времени реперфузии симптом-за-висимой артерии в группах не выявлено. У пациентов с неблагоприятным ремоделированием маркеры некроза миокарда в 1-е сут ИМ и маркер миокардиального стресса NT-pro-BNP на 1-е и 7-е сут, через 6 и 12 мес. были значимо выше (см. табл. 1, рис. 2).

NT-pro-BNP, пг/мл [pg/ml]

Рис. 2. Динамика NT-pro-BNP в сыворотке крови пациентов в ранние и отдаленные сроки инфаркта миокарда

Fig. 2. NT-pro-BNP dynamics in patients in the early and late post-MI period

В результатах рутинных лабораторных анализов у данной группы пациентов отмечены более высокие уровни гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения и более низкие значения моноцитов в 1-е сут ИМ. При этом высокие показатели эритроцитов выявлены и к годовому визиту. Кроме того, на протяжении всего острого периода ИМ у больных 1-й группы были выше уровни печеночных трансаминаз и креатинина.

Годовой визит прошли 64 пациента (76%), из них ремоделирование по дезадаптивному варианту развилось у 20 больных (31%). Данные основных показателей эхокардиографии, выполненной через 12 мес. после индексного инфаркта миокарда представлены в таблице 2. У пациентов с дезадаптивным ремоделированием сердца были существенно больше индекс массы миокарда, объемные показатели ЛЖ: конечный систолический объем (КСО), КДО и их индексированные значения, хуже систолическая функция ЛЖ в виде низких значений ФВ ЛЖ, глобальной деформации ЛЖ в продольном, радиальном и циркулярном направлениях, а также большего значения индекса нарушения локальной сократимости. При этом достоверной разницы в параметрах насосной функции сердца не выявлено.

Таблица 2. Показатели эхокардиографии в отдаленном постинфарктном периоде

Table 2. Echocardiography parameters in the late post-MI period

Показатели Indicators	Группа с ЛЖР-Group LVR-( n =44)	Группа с ЛЖР+ Group LVR+ ( n =20)	p
КДО ЛЖ, мл / EDV LV, ml	88,4 (73,6; 107)	148,5 (123; 174,5)	< 0,00001
КСО ЛЖ, мл/ ESV LV, ml	31,5 (24,8; 44,5)	80,4 (52,4; 98,3)	< 0,00001
КДО/BSA, мл/м2/ EDV/BSA, ml/m2	47,5 (40; 55)	75 (62,7; 87)	< 0,00001
КСО/BSA, мл/м2/ EDV/BSA, ml/m2	17,5 (12,6; 22,5)	37,4 (29,6; 48,5)	< 0,00001
ФВ ЛЖ, %/ EF LV, %	63 (56,1; 68,3)	46,3 (41,5; 54,6)	< 0,00001
ИНЛС/WMSI	1,25 (1,06; 1,43)	1,87 (1,62; 2,09)	< 0,00001
GLS, %	-17,2 (-18,7; -13,8)	-10 (-13,5; -8,3)	0,00006
GCS, %	-12,4 (-14,7; -10,3)	-10,6 (-12,5; -9)	0,01
GRS, % ИММ, г/м2 /	29,8 (22,9; 40,6)	24,5 (20,2; 27,7)	0,01
MMI, g/m2 УИ, мл/м2/	93,4 (81,4; 105,9)	103,9 (95,2; 121,3)	0,02
SI, ml/m2	33,5 (30; 37,2)	32,5 (29,7; 42,9)	0,8
СИ, л/м2/CI, l/m2	2,1 (1,9; 2,4)	1,9 (1,7; 2,1)	0,1

Примечание: ЛЖР – левожелудочковое ремоделирование, КДО – конечно-диастолический объем, КСО – конечно-систолический объем, ФВ – фракция выброса, ЛЖ – левый желудочек, BSA – площадь поверхности тела, ИНЛС – индекс нарушения локальной сократимости, ИММ – индекс массы миокарда, GLS – глобальная продольная деформация, GCS–глобальная циркулярная деформация, GRS– глобальная радиальная деформация, УИ – ударный индекс, СИ – сердечный индекс.

Note: LVR – left ventricle remodeling, EDV LV – end diastolic volume, ESV – end systolic volume, LV – left ventricle, BSA – body surface area, WMSI – wall motion systolic index, MMI – myocardial mass index, GLS – global longitudinal strain, GCS – global circular strain, GRS – global radial strain, SI – stroke index, CI – cardiac index.

У всех пациентов как в раннем, так и в отдаленном периодах ИМ уровни всех исследованных провоспали-тельных цитокинов находились в пределах референсных значений. У больных с неблагоприятным ремоделированием сердца сывороточные уровни провоспалительного хемокина GM-CSF на 7-е сут, через 6 и 12 мес., а также цитокина TRAIL на 1-е сут и через 12 мес. были достоверно выше, чем у больных с адаптивным ЛЖР. Напротив, значения хемокинов CCL11 и CCL22 на 1-е, 7-е сут, через 6 мес., а также CCL22 через 12 мес. показали более низкие значения относительно 2-й группы. Кривые изменения средних значений во времени и уровни значимости их различий представлены в виде диаграмм на рисунках 3–6.

При проведении корреляционного анализа исследованные биомаркеры показали статистически значимую умеренной силы взаимосвязь друг с другом: GM-CSF с TRAIL, CCL22, а также ССL11 с CCL22 на 1-е и 7-е сут, 6-й мес. и 12-й мес. болезни. Кроме этого, изученные белки достоверно коррелировали с основными эхокардиографическими параметрами ЛЖ. Результат корреляционного анализа представлен в таблице 3.

GM-CSF, пг/мл [pg/ml]

TRAIL, пг/мл [pg/ml]

1 сутки 7 сутки 6 мес 12 мес 1th day 7th day 6 month 12 month p = 0,1 p = 0,005 p = 0,029 p = 0,01

p = 0,03 p = 0,06 p = 0,23 p = 0,01

Рис. 3. Динамика GM-CSF в сыворотке крови пациентов в ранние и отдаленные сроки инфаркта миокарда

Fig. 3. GM-CSF dynamics in patients in the early and late post-MI period

Рис. 4. Динамика TRAIL в сыворотке крови пациентов в ранние и отдаленные сроки инфаркта миокарда

Fig. 4. TRAIL dynamics in patients in the early and late post-MI period

CCL22, nr/мл [pg/ml]

CCL11, пг/мл [pg/ml]

p = 0,001 p = 0,002 p = 0,015 p = 0,004

p = 0,02 p = 0,0001 p = 0,01 p = 0,11

-*-ЛЖР , LVR- -Р-ЛЖР+, LVR+

Рис. 6. Динамика CCL11 в сыворотке крови пациентов в ранние и отдаленные сроки инфаркта миокарда

Fig. 6. CCL11 dynamics in patients in the early and late post-MI period

Рис. 5. Динамика CCL22 в сыворотке крови пациентов в ранние и отдаленные сроки инфаркта миокарда

Fig. 5. CCL22 dynamics in patients in the early and late post-MI period

Таблица 3. Корреляционный анализ взаимосвязей сывороточных уровней цитокинов/хемокинов в разные временные точки с основными показателями эхокардиографии на 12-м месяце постинфарктного периода

Table 3. Correlation analysis of serum levels of cytokines/chemokines at different time points and main parameters of echocardiography at the 12th month of the post-MI period

Сывороточные уровни цитокинов/хемокинов в разные временные точки Serum levels of cytokines/chemokines at different time points	КДИ ЛЖ EDV LV	КСИ ЛЖ ESV LV	ФВ ЛЖ EF LV	GLS ЛЖ GLS LV
TRAL 1 сут/1st day	0,37	0,35	–0,28	0,44
TRAIL 12 мес./12 month	0,13*	0,09*	–0,03*	–0,18*
GM-CSF 1 сут/1st day	0,35	0,37	–0,32	0,38
GM-CSF 7 сут/7th day	0,34	0,36	–0,33	0,42
GM-CSF 6 мес./6 month	0,28	0,29	–0,22*	0,30
GM-CSF 12 мес./12 month	0,29	0,27	–0,20	0,36
CCL22 1 сут/1st day	–0,39	–0,38	0,32	–0,36
CCL22 7 сут/7th day	–0,42	–0,45	0,43	–0,51
ССL22 6 мес/6 month	–0,33	–0,39	0,42	–0,46

Примечание: *– статистически незначимое значение, КДИ – конечно-диастолический индекс, КСИ – конечно-систолический индекс, ФВ – фракция выброса, ЛЖ – левый желудочек, TRAIL - лиганд, индуцирующий апоптоз, GM-CSF - гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста, CCL11 - хемотаксический белок эозинофилов, CCL22 - хемокин макрофагов.

Note: *– statistically insignificant, EDV – end diastolic volume, ESV – end systolic volume, EF – ejection fraction, LV – left ventricle, GLS – global longitudinal strain, TRAIL – TNF related apoptosis-inducing ligand, GM-CSF – granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, CCL11 – C-C motif chemokine ligand, eosinophil chemotactic protein, CCL22 – C-C motif chemokine ligand, macrophage chemokine.

С целью выявления наиболее значимых предикторов неблагоприятного ремоделирования в отдаленном постинфарктном периоде проведен множественный регрессионный анализ с пошаговым включением показателей уровня хемокинов, TRAIL, NT-pro-BNP в раннем постинфарктном периоде, пикового значения тропонина I и возраста пациентов. Полученная модель показала связь дилатации полости ЛЖ через год после первичного ИМ-пST с уровнем GM-CSF ( p = 0,004), NT-pro-BNP ( p = 0,009) на 7-е сут ИМ и возрастом ( p = 0,005). Результаты регрессионного анализа представлены в таблице 4.

Таблица 4. Модель множественного регрессионного анализа с включением показателей хемокинов, TRAIL, NT-pro-BNP в раннем постинфарктном периоде, тропонина и возраста больных

Table 4. Model of multiple regression analysis with the inclusion of chemokines, TRAIL, NT-pro-BNP in the early post-MI period, troponin and age of patients

Показатели Indicators	β	Т	р
GM-CSF 1-е сут/1st day	–0,3	1,7	0,09
GM-CSF 7-е сут/7th day	–0,53	–3,1	0,004
CCL22 1-е сут/1st day	–0,1	–0,52	0,6
CCL22 7-е сут/7th day	–0,09	–0,43	0,6
TRAIL 1-е сут/1st day	–0,1	–0,79	0,4
NT-pro-BNP 1-е сут/1st day	0,19	1,06	03
NT-pro-BNP 7-е сут/7th day	0,57	28	0,009
Тропонин I пиковое/Troponin I peak,	0,01	01	09
ng/ml	–0,44	–3	0,005
Возраст/Age

Обсуждение

Исследуемые группы по среднему возрасту и основным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний были сопоставимы, кроме гендерного соотношения в виде преобладания лиц мужского пола в группе деза-даптивного ЛЖР. Позднее постинфарктное ремоделирование сердца по дезадаптивному типу было ассоциировано с большим объемом ишемического повреждения миокарда и характеризовалось существенно высокими цифрами тропонина I, МВ КФК, NT-pro-BNP в 1-е сут ИМ и более выраженной системной воспалительной реакцией организма, что проявлялось лейкоцитозом, нейтрофиле-зом, повышением С-реактивного белка и нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения. Связь перечисленных маркеров с неблагоприятным постинфарктным ремоделированием сердца ранее доказана результатами многих исследований [15]. Кроме этого, в течение первых 7 сут болезни у больных с патологическим ремоделированием сердца имела место более выраженная дисфункция внутренних органов, в частности, печени и почек, проявляющаяся значимо высокими цифрами печеночных трансаминаз и креатинина сыворотки. Последнее, вероятно, объясняется преобладанием у данной когорты больных более выраженных структурно-функциональных нарушений сердца с изменением внутрисердечной и системной гемодинамики с развитием ишемии внутренних органов.

В целях оценки цитокинового профиля у пациентов с ИМпST были выбраны и проанализированы сывороточные уровни следующих биомаркеров: GM-CSF, TRAIL, CCL22 и CCL11, место которых в патофизиологии постинфарктного ремоделирования сердца полностью не раскрыто. Изучение роли GM-CSF при ИМ и дезадаптив-ном ремоделировании сердца проводилось преимуще- ственно в эксперименте на модели животных. GM-CSF – провоспалительный цитокин, участвующий во многих клеточных процессах, основными из которых является активация и пролиферация миелоидных клеток, дифференцировка моноцитов в макрофаги и их поляризация по М1-фенотипу [10, 11]. При этом активированные GM-CSF макрофаги являются источником синтеза TNFα, IL-1,IL-1β, IL-23 и IL-12 [16].

Подобная нашим результатам связь данного провос-палительного цитокина со структурными изменениями сердца показана в работах зарубежных исследователей. Так, A. Anzai и соавт. (2017) на крысиной модели выявили ассоциацию GM-CSF с ухудшением процессов постишемической регенерации миокарда, дилатацией камер сердца и систолической дисфункцией ЛЖ вследствие увеличения макрофагальной инфильтрации в участке некроза [10]. Другими исследователями показано улучшение функции сердца в результате введения антител к GM-CSF и снижения количества активированных тканевых макрофагов [11]. На сегодняшний день данный биомаркер является одним из центральных цитокинов при COVID-19 и изучается в качестве потенциальной терапевтической мишени при данном заболевании в исследовании MASHCOVID-19 [16]. Последнее подтверждает мощные провоспалительные свойства GM-CSF.

Одним из недостаточно изученных маркеров при постишемическом ремоделировании сердца является представитель семейства фактора некроза опухоли – TRAIL. Cвязывание TRAIL с соответствующими рецепторами in vitro инициирует внутриклеточный сигнальный каскад каспазы-8, что запускает терминальную фазу апоптоза [8]. По последним данным на модели животных также показано как прямое повреждающее действие TRAIL на кардиомиоциты, так и опосредованное, через активацию рекрутирования лейкоцитов, миграции макрофагов, экспрессии и секреции провоспалительных цитокинов при реперфузионно-ишемическом повреждении миокарда и усиление интенсивности асептического воспаления в ин-фарцированном участке миокарда [9].

В нашей работе у пациентов с дезадаптивным ремоделированием сердца содержание TRAIL в сыворотке крови в течение первых 7 сут и через год было значимо выше по сравнению с больными с адаптивным ремоделированием ЛЖ. Была выявлена положительная корреляция TRAIL на 1-е сут ИМ с объемными параметрами, ФВ ЛЖ и глобальной деформацией миокарда в продольном направлении через год после индексного события. Однако в результатах ранее проведенных исследований демонстрируются данные, где показано, что, напротив, низкая концентрация TRAIL в сыворотке крови является предиктором неблагоприятного прогноза у лиц пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями [17], острым коронарным синдромом [8] и СН [18].

Некоторые авторы объясняют низкие значения TRAIL в крови у пациентов с более благоприятным течением болезни после перенесенного ИМ возможным протектив-ным действием данного цитокина на ткань сердца. Однако последнее противоречит повреждающему и проапоп-тотическому механизму действия цитокина в отношении клеток и тканей. Связь высокого уровня TRAIL и большего конечно-диастолического размера, низкой ФВ ЛЖ описывается у пациентов с неишемической кардиомиопатией [19]. Также в недавно опубликованной работе Y. Wang и соавт. (2020) выявлена ассоциация TRAIL с патологическим постинфарктным ремоделированием сердца на модели животных. Блокирование TRAIL предотвращало гибель кардиомиоцитов и воспаление, тем самым приводило к уменьшению зоны инфаркта [9].

В периферической крови концентрации CCL11 и CCL22 у пациентов с дезадаптивным ремоделированием сердца в раннем и отдаленном постинфарктном периодах были статистически значимо ниже. При этом достоверность разницы в уровне CCL22 наблюдалась и на 12-й мес. ИМ. Корреляция со структурно-функциональными параметрами ЛЖ как в раннем, так и в отдаленном периодах ИМ получена только c ССL22. Данный белок синтезируется преимущественно моноцитарными M2-макрофагами, способствует миграции и рекрутированию моноцитов в зоне воспаления. Также описано, что GM-CSF является ключевым индуктором синтеза CCL22 [20]. В исследованиях высокие сывороточные уровни CCL22 были выявлены у пациентов с прогрессирующим течением коронарной болезни сердца и у больных, имеющих факторы риска, ассоциированные с коронарной болезнью сердца: дислипидемию и ожирение [21]. В работе F. Noori и соавт. (2018) предполагается возможная связь полиморфизма генов CCL22 с увеличением риска ИМ [22]. Исследований, затрагивающих взаимосвязь CCL22 с ремоделированием ЛЖ, не найдено.

CCL11 секретируется в ответ на действие TNFα и IL-1β и, взаимодействуя с соответствующими рецепторами CCL11, стимулирует миграцию эозинофилов, Th2-клеток, нейтрофилов и макрофагов. Связь хемокина CCL11 установлена с такими клиническими состояниями, как бронхиальная астма, нейродегенеративные заболевания, онкологические и аутоиммунные заболевания [20].

Влияние CCL11 на течение ИМ на сегодняшний день изучено недостаточно, а исследования при патологическом ремоделировании сердца вовсе отсутствуют. В нашем исследовании у пациентов с дезадаптивным ремоделированием в раннем постинфарктном периоде и на 6-й мес. визита уровень CCL11 был достоверно ниже. При этом с 1-х по 7-е сут ИМ происходило снижение содержания CCL11, а затем постепенный рост его сывороточной концентрации к 6-му и 12-му мес. ИМ. При анализе литературы удалось найти лишь одну работу, в которой оценивается связь CCL11 с течением ИМ, осложненным кардиогенным шоком. Тем не менее, в исследовании показана подобная динамика изменения уровня CCL11 в раннем постинфарктном периоде [23].

Связь CCL11 c ССЗ также продемонстрирована у пациентов с ишемическим инсультом, где более низкое значение CCL11 обладало прогностическим значением более тяжелого течения инсульта и грубых функциональных нарушений в отдаленном периоде [24]. Снижение количества уровня CCL11 в периферической крови в 1-е сут ИМ может быть обусловлено мобилизацией хемокина из периферического русла в зону некроза. В последнее время предметом научного интереса являются эозинофилы при постинфарктном воспалении и репарации. В нескольких работах выявлена ассоциация низких значений эозинофилов в крови в 1-е сут ИМ с неблагоприятными исходами [25]. Иными словами, учитывая то, что CCL11 является основным хемоаттрактантом, участвующим в регуляции мобилизации и транспорта эозинофилов, его связь с процессами заживления ИМ может иметь большое значение.

Таким образом, принимая во внимание основные механизмы действия изученных биомаркеров, результаты настоящей работы не только подтверждают ключевое значение клеток гранулоцитарно-макрофагального ряда при постинфарктном воспалении миокарда, но и косвенно свидетельствуют о важной роли клеток микроокружения макрофагов, которые способствуют изменению их фенотипа и характера воспалительной реакции.

Учитывая, что GM-CSF оказался единственным цитокином в нашем исследовании, для которого была продемонстрирована взаимосвязь с дилатацией ЛЖ к 12-му мес. ИМ, его можно рассматривать как потенциальную терапевтическую мишень для предотвращения неблагоприятного постинфарктного ремоделирования миокарда. Однако следует проявлять осторожность в связи с важной ролью GM-CSF в поддержании мукозального иммунитета и возможностью тяжелых инфекционных осложнений, ассоциированных с его блокадой [26]. Противоречивые результаты исследований, в частности по цитокину TRAIL, свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения молекулярно-клеточного аспекта постинфарктного ремоделирования сердца.

Выводы

У больных с поздним дезадаптивным постинфарктным ЛЖР, наряду с высокими значениями кардиоспеци-фических ферментов, на протяжении всего периода наблюдения выявлены высокие уровни GM-CSF, TRAIL и низкие значения CCL11, CCL22.

В условиях множественного регрессионного анализа GM-CSF показал себя единственным воспалительным биомаркером, связанным с патологическим ремоделированием сердца, наряду с такими известными факторами, как уровень NT-pro-BNP и возраст.