Тактика комбинированной профилактики гемокоагуляционных осложнений в периоперационный период эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей

EDN: GGRAYY

¹Введение. Эндопротезирования коленного (КС) и тазобедренного (ТБС) суставов относятся к операциям с высоким риском развития венозных тромботических осложнений, что объясняет необходимость проведения мероприятий неспецифической и специфической противотромботической профилактики [1]. В настоящее время среди специфических противо-тромботических средств предпочтение отдается препаратам низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и прямым оральным антикоагулянтам. Эффективность фармакологической коррекции состояния системы гемокоагуляции доказана снижением частоты возникновения эпизодов тромботических и тромбоэмболических осложнений после внедрения антикоагулянтной профилактики с 40–80% до 0,6–1,5% [2, 3].

На фоне успешной борьбы с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) более ярко стала выделяться проблема профилактики периоперационной кровопотери, частота возникновения которой, если судить по частоте переливаний компонентов крови, варьирует от 3,2 до 30,8% [4]. Негативная сторона повышенной периоперационной кровопотери связана с тем, что развившаяся анемия и трансфузии препаратов аллогенной крови становятся причинами нарушения функционального состояния иммунной и гемокоагуляционной систем, снижения активности процессов репаративной регенерации тканей. В результате создаются благоприятные условия для развития инфекционных и тромботических осложнений, удлиняются сроки лечения и реабилитации, увеличиваются материальные затраты [5]. От того, как прошел периоперационный период, зависят характер протекания послеоперационного периода и исход операции [6]. Именно поэтому вполне целесообразным является применение препаратов транексамовой кислоты для ограничения объема периоперационной кровопотери. Являясь по механизму действия антифибринолитиком, а по

конечному эффекту гемостатиком, транексамовая кислота продемонстрировала высокую эффективность как средство кровесбережения при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей [7]. Несмотря на принятую априорность применения транексамовой кислоты в схеме проведения проти-вотромботической профилактики антикоагулянтами, высказывается мнение о необходимости учитывать и риски тромбообразования, связанные с ее антифи-бринолитическим действием, особенно у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями [8]. Отсутствие надежных инструментов прогнозирования рисков повышенной кровопотери и развития тромбозов при планировании эндопротезирования КС и ТБС не позволяет этого сделать.

Приведенные выше факты, а также большое количество публикаций в мировой литературе по данному вопросу отражают потребность в разработке научно обоснованных подходов к тактике проведения индивидуальной тромбопрофилактики при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей.

Цель – разработка тактики персонализированной противотромботической профилактики при выполнении эндопротезирования ТБС или КС.

Материал и методы . Исследование выполнено на базе Научно-исследовательского института травматологии, ортопедии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздрава России (далее – НИИТОН СГМУ) в период с 2021 по 2025 г.

Исследование представляет собой когортное ретроспективно-проспективное исследование, включившее 260 пациентов обоих полов (78 мужчин и 182 женщины) с диагнозом деформирующего остеоартроза КС и ТБС (по Международной классификации болезней 10-го пересмотра коды М-16.0 и М-17.0) III–IV стадии по классификации Kellgren – Lawrence, в возрасте от 40 до 76 лет, и нуждающихся в тотальном эндопротезировании.

Ретроспективная группа представлена 184 пациентами (медианный возраст – 64 [56,5; 69,0] года), проспективная – 76 (медианный возраст – 65 [60,0; 70,0] лет). Больным проводили специфическую периоперационную профилактику тромботических и геморрагических осложнений НМГ. Пациентам ретроспективной группы противотромботическую профилактику проводили в соответствии с рекомендациями [9] и инструкциями к препаратам: вводили эноксапарин натрия 40 мг за 12 ч до операции или бемипарина натрия 3500 МЕ антифактора-Xa за 6 ч до операции, профилактику продолжили через 6 ч после операции подкожным введением 2-й дозы НМГ – бемипарина натрия 3500 МЕ антифактора-Xa или эноксапарина натрия 40 мг через 12 ч после операции. Профилактика периоперационной кровопотери заключалась во внутривенном капельном введении Sol. Tranexami 1,0 (в дозе 15 мг/кг массы тела) за 20– 30 мин до операции. Пациентам проспективной группы профилактику гемокоагуляционных осложнений выполняли исходя из результатов оценки функционального состояния системы гемокоагуляции и прогнозирования рисков развития большой кровопотери в периоперационный период эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей. НМГ и препарат транексамовой кислоты применяли согласно разработанной избирательной тактике, приведенной в разделе «Результаты».

Ретро- и проспективная группы были полностью сопоставимы по полу, возрасту и характеру оперативного вмешательства.

Критериями невключения в исследование были хронические сопутствующие заболевания в стадии обострения, острые инфекционные заболевания, наличие психических отклонений, наличие в анамнезе заболеваний, связанных с нарушениями гемокоагуляции (тромбозы, варикозная болезнь, геморрагии), прием на постоянной основе препаратов антикоагулянтного и антиагрегантного действий, а также аллергических реакций на препараты, включенные в предполагаемый протокол лечения в ходе проведения исследования; общие противопоказания к выполнению эндопротезирования суставов у пациентов с III–IV стадий остеоартроза.

Критерии исключения: отказ пациента от исследования, грубое нарушение пациентом режима лечения, способное повлиять на его результат.

Больные разделены на 2 группы по признаку проведения ретроспективной (186 человек) и проспективной (74 человека) частей исследования. По половому и возрастному признакам группы были сопоставимы.

Контрольную группу составили 35 условно здоровых добровольцев обоих полов (15 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 33 до 70 лет, также сопоставимую с группами пациентов.

Больные обследованы клинически и рентгенологически для уточнения диагноза и проведения планирования операции, дополнительные исследования сердечно-сосудистой, дыхательной и выделительной систем свидетельствовали о полной предоперационной плановой их подготовке. Сосуды нижних конечностей исследовали на выявление наличия тромбов с помощью ультразвуковой допплерографии на аппарате экспертного класса Sumsung HS50-RUS (Sumsung Medison, Корея) до операции и перед выпиской из стационара. Особое внимание было уделено исследованию состояния системы гемокоагуляции и общему анализу крови для исключения нарушений гемостатической функции и анемии. Исследования гемокоагуляции проводили с помощью клоттинговых скрининговых тестов: активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ, с), протромбинового (ПВ, с) и тромбинового времени (ТВ, с), концентрации фибриногена (Фн, г/л) и глобального теста генерации тромбина (автоматический коагу-лометр Ceveron alpha и наборы реактивов фирмы Technoclone (Австрия). Определяли также уровень D-димеров (D-d, нг/мл) и активность актитромбина III (AT III). Тест генерации тромбина с использованием 2 активаторов, содержащих 2 пмоль/мл (активатор RB) и 5 пмоль/мл тканевого фактора (активатор RC-low), позволял оценить функциональные состояния системы гемокоагуляции – стабильного функционирования или дисфункции [10]. Для интерпретации результата использовали хронометрические показатели – время инициации свертывания плазмы крови (t-lag, мин) и время достижения максимального количества тромбина (tt-peak, мин). Именно эти параметры оказались наиболее показательными в отношении выявления реактивности системы гемокоагуляции. В норме сильный активатор RC-low по сравнению со слабым RB сокращал оба хронометрических показателя t-lag и tt-peak. При дисфункциональном состоянии один или оба этих показателя не отражали ускорения процесса образования тромбина в ответ на действие сильного активатора RC-low.

Объем периоперационной кровопотери определяли методом Ш.В. Тимербулатова и соавт. [11], в основе которого лежит принцип, предложенный Moore, но для более точного получения результата использовали уровень гемоглобина в крови до операции и на следующие сутки после нее:

• V кр. = m × 0,07 (Hg д/оп. – Hg факт. ) / Hg д/оп. ),

где V _кр – объем кровопотери, мл; m – масса тела больно^.го, г; Hg_д/оп. – дооперационный гемоглобин, г/л; Hg_факт – фактичес^. кий гемоглобин (г/л), уровень гемо-глоби^.на на следующие сутки после операции.

Для разработки прогностической модели риска развития периоперационного геморрагического осложнения взят критический объем кровопотери 30% от объема циркулирующей крови и больше. Данный объем кровопотери является критерием проведения трансфузионной терапии препаратами крови и свидетельствует о наличии большого кровотечения [12].

Прогноз склонности системы гемокоагуляции к кровоточивости у больных, нуждающихся в эндопротезировании КС и ТБС, построен на основе оценки вклада факторов, участвующих в формировании гемокоагуляционного потенциала (показатели красной и белой крови, количество тромбоцитов, скрининговая коагулограмма, аспартат- и аланинтрансаминаза, отражающие активность белковосинтетической функции печени, в том числе и синтез факторов системы гемокоагуляции). С этой целью была привлечена самообучающаяся компьютерная программа «дерево принятия решений» – Decision Tree. Из многочисленных моделей прогнозирования риска избыточной кровопотери для эндопротезирования КС и ТБС наиболее информативными оказались показатели красной крови и протромбинового времени [13].

В данной работе используется алгоритм машинного обучения с подбором гиперпараметров для классификатора на основе программы «дерево принятия решений», применяемого для классификации степени кровопотери на основе входных лабораторных показателей. Алгоритм включает несколько ключевых этапов, начиная с загрузки и подготовки данных, и заканчивая оценкой производительности модели.

На I этапе происходит загрузка данных из 2 различных источников (из файлов формата Excel), представляющих собой наборы данных с различными уровнями кровопотери. Эти данные объединяются в общий набор, после чего целевая переменная отделяется от признаков. Для обеспечения репрезентативности выборки данные разделяются на обучающую и тестовую выборки с использованием стратифицированного разбиения, что позволяет сохранить пропорции классов в обеих выборках. Доли выборки: тестовой – 0,25, обучающей – 0,75.

Следующим шагом является инициализация модели программы «дерево принятия решений», которая будет использоваться для классификации. Для повышения точности модели проводится автоматический подбор гиперпараметров с использованием 3 различных методов: Grid Search, Randomized Search и Optuna. Каждый из этих методов имеет свои особенности: Grid Search осуществляет исчерпывающий поиск по заданной сетке параметров, Randomized Search выбирает случайные комбинации параметров из заданного диапазона, а Optuna применяет байесовскую оптимизацию для более эффективного поиска.

Выделение предикторов повышенной кровопотери, определения их прогностических значений в отношении выяснения риска развития избыточной кровопотери сопровождается расчетом анализа рабочей характеристики приемника (Receiver Operating Characteristic – ROC), индекса Юдена и получения графического изображения.

После завершения подбора гиперпараметров для каждой из моделей производится оценка их производительности. На этом этапе вычисляются лучшие значения метрики ROC AUC (area under the curve — площадь под кривой), а также соответствующие гиперпараметры, что позволяет определить наиболее эффективную модель.

Для визуализации результатов используется ROC-кривая, которая строится на основе вероятностей, предсказанных моделью для тестовой выборки. Расчет AUC позволяет количественно оценить качество классификации. В процессе анализа результатов классификации вычисляется матрица ошибок, которая позволяет определить количество истинно положительных, истинно отрицательных, ложноположительных и ложноотрицательных предсказаний. Эти значения служат основой для дальнейших расчетов. Рассчитываются относительный риск и его доверительные интервалы, что позволяет оценить надежность данного показателя. Вычисляются также чувствительность, специфичность и уровень ложноположительных результатов, что предоставляет информацию о способности модели распознавать положительные и отрицательные классы. Дополнительно определяется отношение шансов и его доверительные интервалы, что помогает оценить связь между предсказаниями модели и истинными результатами. Эти метрики формируют полное представление о производительности модели и способствуют принятию обоснованных решений на основе полученных данных.

Таким образом, предложенный алгоритм обеспечивает систематический подход к автоматическому подбору гиперпараметров для классификаторов на основе программы «дерево принятия решений», что способствует повышению точности и надежности модели в задаче классификации степени кровопотери. Алгоритмы реализованы с использованием различных библиотек языка Python. Использование библиотек pandas, sklearn и matplotlib позволяет эффективно реализовать все этапы алгоритма, от загрузки данных до визуализации результатов.

Описательная статистика выполнена с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2016 версии 16.0 (Microsoft Corp., США) на электронно-вычислительной машине с операционной системой Windows 10 Pro. После проверки вариационных рядов на нормальность распределения методами Шапиро – Уилка и Колмогорова дальнейшие расчеты осуществляли непараметрическим методом с определением величин медианы ( Me ), 25% и 75% квартилей [ Q ₁; Q ₃]. Уровень статистической значимости p ≤0,05.

Работа выполнена в соответствии с этическими стандартами Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. и последующими ее изменениями. Добровольное информированное согласие подписано всеми пациентами. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Результаты. Приведем один из наиболее показательных алгоритмов, полученных в процессе применения для решения задачи выявления лиц с повышенным риском возникновения периоперационной кровопотери (рис. 1).

Дерево решений, прогнозирующее риск развития периоперационного кровотечения, соответствующего снижению уровня гемоглобина более 30% от исходного значения, по предикторам (количеству эритроцитов, протромбиновому времени, АЧТВ и количеству лейкоцитов) у 45 пациентов, нуждающихся в эндопротезировании КС или ТБС (rbc – эритроциты, Пр. вр. – протромбиновое время, АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время, Фибрин – фибриногена, АСТ – аспартаттрансаминаза, АЛТ – аланинтрансаминаза, СРБ – С-реактивный белок, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, mono – моноциты, lymph – лимфоциты, Ht – гематокрит, Hg – гемоглобин, Масса – масса тела)

Анализ результатов классификации тестовой выборки:

True Positive Rate (sensitivity): 0,9 – модель правильно идентифицирует 90% положительных случаев, что является отличным результатом.

False Positive Rate: 0,05 – 5,0% отрицательных случаев были ошибочно классифицированы как положительные, что свидетельствует о хорошей надежности модели.

Specificity: 0,95 – 95,0% отрицательных случаев правильно классифицированы, что является идеальным показателем.

Индекс Юдена: 0,85 –указывает на то, что модель имеет отличную способность различать классы.

AUC ROC = 0,95. Это значение указывает на высокую предсказательную силу модели, что говорит о ее способности различать классы.

Общий вывод: модель программы «дерево принятия решений» показывает отличные результаты. Высокая точность и чувствительность на тестовой выборке, а также минимальное количество ложных срабатываний указывают на то, что модель хорошо справляется с задачей классификации.

Интерпретация алгоритма модели программы «дерево принятия решений»:

1-й уровень: если rbc (количество эритроцитов) ≤4,02, то в 7 случаях из 8 можно ожидать развития

кровотечения; если rbc (количество эритроцитов) >4,02, то следует переходить на 2-й уровень и работать с признаком Пр. вр. (протромбиновое время).

2-й уровень: если Пр. вр. (протромбиновое время) ≤10,95, то в 29 случаях из 37 кровотечения не будет, а в 8 может быть, для уточнения результатов анализа переходим к 3-му уровню.

3-й уровень: в левом узле 3-го уровня анализируем признак wbc (количество лейкоцитов), низкий коэффициент Gini (0,083) свидетельствует о высоком уровне дифференцирования признака по классам; программа для повышения точности модели разделила эту группу на 2: левая с коэффициентом Gini=0,0 представляет собой чистый узел, прогнозирующий 100-процентное отсутствие риска кровотечения (16 случаев из 16 возможных), в подгруппе с Gini=0,245 из 7 случаев только в 1 можно ожидать развития периоперационного кровотечения.

В правом узле 3-го уровня анализируем признак АЧТВ. Коэффициент Gini, равный 0,5, указывает на одинаковое количество положительных и отрицательных признаков, что является поводом для последующего шага – деления этого узла на 2 равные по количеству образцов подгруппы по 7 в каждой. Умеренная неоднородность образцов (коэффициент

Gini=0,245), распределяет случаи следующим образом: при АЧТВ≤25,05 с в 1 случае из 7 прогнозируется развитие кровотечения, при АЧТВ>25,05 с предпочтение отдается в 6 случаях из 7 прогнозу кровотечения.

Таким образом, на основании разработанных способов оценки рисков развития больших кровотечений благодаря программе «дерево принятия решений» и венозных тромбозов по выявлению тестом генерации тромбина дисфункционального состояния системы гемокоагуляции впервые появилась возможность научно обосновать необходимость и очередность применения антикоагулянтов и антифибринолитиков для профилактики гемокоагуляционных осложнений при выполнении эндопротезирований КС и ТБС. Далее приводятся тактики применения НМГ и транекса-мовой кислоты в зависимости от рисков развития периоперационных тромботических и геморрагических осложнений (таблица).

Тактика основана на результатах определения с помощью теста генерации тромбина функциональной способности системы гемокоагуляции отвечать на ее стимуляцию ускоренной (сокращается время образования тромбина), инертной (отсутствие реакции тромбиногенеза на более сильный активатор) или парадоксальной (удлиняется время образования

Тактика проведения профилактики гемокоагуляционных осложнений в периоперационный период на основе учета рисков развития гемокоагуляционных осложнений в дооперационный период эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей

Вариант алгоритма действий	Дисфункция системы гемокоагуляции (ТГТ)	Риск кровотечения (программа «дерево принятия решений»)	Ожидаемый сценарий	Назначение
				антикоагулянтов	транексамовой кислоты
1	Нет	Нет	Отсутствие рисков тромбоза и кровотечения	Через 6–12 ч после операции в зависимости от применяемого НМГ	Не назначаем
2	Да	Нет	Риски развития тромботических осложнений	За 6–12 ч до операции и 6–12 ч после нее
3	Да	Да	Риски развития гемокоагуляционных осложнений		Перед операцией внутривенно из расчета 15 мг/кг массы тела +
4	Нет	Да	Риск кровотечения	Через 6–12 ч после операции при условии достижения надежного хирургического гемостаза	местное применение транексамовой кислоты в виде тампонады во время операции

тромбина) реакциями тромбинообразования и оценке риска возникновения большого кровотечения (модель машинного обучения – программа «дерево принятия решений»). Инертная и парадоксальная реакции тромбинообразования свидетельствуют об ограниченности адаптационных возможностей системы, а следовательно, о высоком риске развития гемокоагуляционных осложнений (тест генерации тромбина).

Противотромботическую профилактику больным проводили согласно предложенному алгоритму, в котором введение НМГ определяется риском развития венозного тромбоза – за 6–12 ч до операции и через 6–12 ч после нее в соответствии с инструкцией к применяемому препарату (для бимапарина натрия введение препарата проводится за 2–6 ч до операции), учету данных анамнеза и клинического состояния пациента. Транексамовую кислоту включали в схему профилактики гемокоагуляционных осложнений только в случаях риска развития большого перио-перационного кровотечения. При отсутствии риска тромбоза, но наличии риска кровотечения предоперационное введение НМГ можно исключить.

Клиническая апробация данного алгоритма профилактики гемокоагуляционных осложнений проведена на проспективной группе пациентов. Как в ретроспективной, так и в проспективной группе не наблюдалось развития тромботических осложнений в периоперационный период. Вследствие этого сравнение групп по данному признаку исключалось. Сравнительному анализу были подвергнуты только результаты, связанные с объемами кровотечений более 30% по уровню снижения гемоглобина крови. Результаты сравнения количества случаев развития больших кровотечений у больных ретроспективной (50 случаев из 167 наблюдений) и проспективной (7 случаев из 76 наблюдений) групп с помощью четырехпольной таблицы показали преимущество предлагаемой тактики проведения противотромбо-тической профилактики (χ²-критерий = 12,501, число степеней свободы df=2; p <0,001; χ²-критерий с поправкой Йейтса = 11,373; p <0,001) c коэффициентом сопряженности Пирсона 0,221 (средняя сила связи), с нормированным коэффициентом сопряженности Пирсона 0,313 (средняя сила связи).

Обсуждение. Одним из важных аспектов эффективности противотромботической профилактики при эндопротезировании крупных суставов является прогнозирование риска развития гемокоагуляционных осложнений и на этом основании проведение периоперационной тактики ведéния пациента. Наиболее популярной шкалой прогнозирования венозных тромботических осложнений в хирургии и травматолого-ортопедической практике является шкала Caprini (Caprini Risk Assessment Model). Факторами риска в ней фигурируют экзогенные признаки, антропометрические данные, генетические дефекты, сопутствующие заболевания и тяжесть хирургического вмешательства. По данным усовершенствованного варианта этой шкалы эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей относится к операциям высокого риска с частотой развития венозных тромбоэмболических осложнений 6% [1]. Однако в ней отсутствуют факторы, имеющие непосредственное отношение к системе гемостаза, в то время как негативная реализация действия прогноза по Caprini и другим шкалам осуществляется через систему гемостаза. От функционального состояния системы, наличия резервных ее возможностей, определяющих адаптационный потенциал, зависит то, будут ли возникать тромбогеморрагические осложнения или все ограничится гиперкоагуляционным синдромом. Ориентация на скрининговую коагулограмму далеко не всегда показательна, так как чаще всего величины ее параметров соответствуют референсным значениям, что свидетельствует о способности системы поддерживать гемокоагуляционный гомеостаз в процессе адаптации к болезни, гиподинамии в течение длительного времени. Иные условия к системе предъявляет хирургическое вмешательство, и здесь ограниченные возможности адаптации могут реализоваться в виде тромботических и геморрагических осложнений, условия для развития которых особенно благоприятны в периоперационный период.

В литературе все чаще поднимается вопрос о необходимости персонификации мер профилактики противотромботической профилактики [8]. Предлагаемая тактика профилактики тромботических осложнений и периоперационной кровопотери учитывает индивидуальные особенности функционирования системы гемокоагуляции на основе оценки ее адаптационных возможностей и результатах прогностической модели, полученной методом машинного обучения.

Результаты исследования не выявили эпизодов венозного тромботизма в пери- и ближайший послеоперационный периоды как у больных ретроспективной, так и проспективной группы. Данный факт можно расценивать как достижение современной специфической противотромботической профилактики. Ряд исследователей считает, что успехи фармакологической науки максимально полно реализовались в борьбе с венозными тромбозами в ортопедической практике, и не следует ожидать больших результатов [8, 14]. На этом фоне на первый план выдвигается профилактика периоперационной кровопотери, которая по частоте возникновения и последствиям не уступает венозным тромбозам и, более того, может стать причиной развития и тромбозов, и гнойно-инфекционных осложнений. Важно оценивать риски не только развития тромбоза, но и возникновения кровотечений.

Снижение частоты развития эпизодов больших периоперационных кровотечений в проспективной группе по сравнению с ретроспективной указывает на эффективность выбранной тактики комплексного подхода к профилактике венозного тромбоза и большому периоперационному кровотечению у пациентов, нуждающихся в эндопротезировании КС и ТБС.

Заключение. Разработана тактика проведения комплексной специфической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений и больших пери-протезных кровотечений у пациентов, нуждающихся в плановом эндопротезировании КС и ТБС, на основании определения функционального состояния системы гемокоагуляции с помощью теста генерации тромбина и прогнозировании риска кровотечения методом машинного обучения (программой «дерево принятия решений»). Во время апробации данной тактики выявлено отсутствие тромботических осложнений так же, как и в ретроспективной группе, и 9,2% эпизодов больших кровотечений в периоперационный период (в ретроспективной группе – 29,9%, χ²-критерий с поправкой Йейтса 11,373; p <0,001). Полученные результаты свидетельствуют о том, что предложенная тактика противотромботической профилактики на периопе-рационном этапе эндопротезирования, опирающаяся на персонализированные показатели, демонстрирует стабильную эффективность и улучшенные показатели безопасности.

Вклад авторов. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.

Финансирование. Работа выполнена в рамках инициативного плана НИР НИИТОН СГМУ «Совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики травм и заболеваний опорно-двигательной и нервной систем» (номер государственной регистрации НИОКТР АААА-А18-118060790019-0).