Таргетная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ №1 2012

Таблица 1. Эффективность химиотерапии гормонорезистентного рака простаты

Исследование	Тип исследования	Число пациентов	Препарат	Частичный ответ (5): снижение ПСА > 50%	Время до прогрессии (мес.)	Общая выживаемость (мес.)
Loriot et al., 2009 [4]	Проспективное	40	Carboplatin/etoposide	23	2,1	19,0
Rosenberg et al., 2007 [5]	Проспективное	41	Mitoxantrone	20	2,3	9,8
Rosenberg et al., 2007 [5]	Проспективное	41	Ixabepilone	17	2,2	10,4
Ross et al., 2008 [6]	Проспективное	34	Docetaxel/carboplatine	18	3	12,4
Sternberg et al.,2007 [7]	Проспективное	327	Satraplatine		2,5
Eymard et al.,2007 [7]	Ретроспективное	31	Docetaxel	59	н/д	н/д
Berthold et al., 2008 [9]	Ретроспективное	89	Mitoxantrone	10	3,2	10
Nakabayashi et al., 2007 [10]	Ретроспективное	36	Vinorelbine	14		6,9
Michels et al., 2006 [11]	Ретроспективное	35	Mitoxantrone	12	2-3	12
Oh et al., 2006 [12]	Ретроспективное	35	Mitoxantrone	6	1,5

Таблица 2. Таргетные препараты в лечении гормонорезистентного рака простаты [22]

Точка приложения        Биологический эффект            Препарат          Стадия клинического внедрения

17a hydroxylase/C17, 20 lyase Suppression of adrenal androgen precursors Abiraterone acetate Phase I/II HSP90 Inhibition of AR signalling 17-AAG 17-DMAG Phase II Phase I HDAC Downregulation of AR SAHA FK228 Phase II Phase II Vitamin D receptor Agonism of VDR antiproliferative effects DN-101 EB1089 Phase III Phase I PI3 kinase Inhibit PI3K signalling axis P1-103 ZSTK474 Phase I mTOR Inhibition of mTOR-dependent protein translation CCI-779 RAD001 Phase II Phase II IGF1-R Inhibit IGF1-R signalling axis CP-751, 851 Phase II ErbB receptor family Inhibit erbB signalling axis Gefitinib Pertuzumab (2C4) Negative phase II trials Negative phase II trials Survivin Proapoptotic YM-155 Phase II BCl-2 Proapoptotic G3139 Phase II VEGF Antiangiogenesis Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Phase III Phase II Phase II VEGFR Antiangiogenesis BAY 43-9006 AZD2171 Phase II Phase I/II ETA Inhibition of endothelin-1 axis Atrasentan Phase III trials b-Tubulin Cell-cycle arrest Ixabepilone E7389 Phase II/Phase III ном применении сравнительно небольших доз химиопрепаратов, за счет чего достигается антиангиоген-ный, а не цитотоксический эффект препарата [19]. Lord R. проводил 80 больным химиотерапию циклофосфамидом 50 мг внутрь ежедневно. Объективный ответ отмечался у 34,5%, время до прогрессирования составило 7,5 мес. [20].

Новые надежды на улучшение результатов лечения ГР-РПЖ связываются с применением таргетной терапии [21]. В настоящее время предложены следующие препараты для лечения ГР-РПЖ (таблица 2).

Одним из направлений исследований по применению таргетных препаратов при лечении ГР-РПЖ являлась комбинация их с цитотоксичными препаратами. Было доказано, что потенцирование бе-вацизумабом эффективности химиотерапевтической схемы IFL при метастатическом колоректальном раке. Применительно к ГР-РПЖ в настоящее время в эксперименте также проверяются комбинации с доцетакселом. Доцетаксел оказывает противоопухолевое действие, стабилизируя микротрубочки, угнетает их распад, снижает концентрацию свободного тубулина, что приводит в конечном итоге к нарушению фазы митоза и межфазных процессов. Применение моноклональных антител к VEGF (сосудистому эндотелиальному фактору роста) бевацизумаб увеличивает антипролиферативное действие доцетаксела в эксперименте на клеточной линии рака простаты и молочной железы. Потенцирование достигается благодаря снижению васкуляризации опухоли. a

Таблица 3. Характеристика групп больных и результаты в исследовании Dror Michaelson M., 2009 [35]

Группы больных	Группа больных без предшествующей ХТ	Группа больных, резистентных к доцетакселу
Число больных	17	17
Возраст (медиана, разброс)	71 (52-80)	65 (45-84)
Уровень ПСА (нг/мл) (медиана, разброс)	51 (7-602)	44 (8-752)
Наличие костных метастазов	12	15
Только повышение ПСА	1	0

Предшествующее лечение

Гормонотерапия (1-3 курса)	11	12
Гормонотерапия (4-6 курсов)	6	4
Химиотерапия (медиана, разброс)	0	8 (3-14)
Эффективность лечения
Динамика уровня ПСА
Ответ: снижение уровня на ≥ 50%	1	1
Стабилизация: нет признаков ответа или прогрессирования	8	7
Прогрессирование: увеличение на ≥ 25%	7	7
Результат невозможно оценить	1	2

Оценка эффекта, основанная на радиологических данных

Частичный ответ	0	1
Стабилизация	10	8
Прогрессия	5	5
Результат невозможно оценить	1	3
Эффект, неприемлемый для оценки	1	0

Описанный эффект открывает дополнительные возможности для клинических исследований как для бевацизумаба, так других таргет-ных препаратов, основанных на ингибировании ангиогенеза (суни-тиниб, сорафениб, гефитиниб) [23]. Потенциальную эффективность противоопухолевой терапии показали исследования эффекта ингибирования имидазола (1,2-а) пиразин диарилуреазой рецептора тирозин-киназы [24].

Влияние ангиогенеза, доказанное в преклинических и клинических исследованиях, на развитие РПЖ позволило рассматривать ингибиторы ангиогенеза (например, сунитиниб) в качестве перспективного направления в лечении ГР-РПЖ [25, 26, 27]. У мужчин, больных РПЖ, отмечается повышение VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), при этом отмечается ассоциация его высокого уровня в плазме с большей смертностью [20, 28, 30].

Сунитиниб является хорошо зарекомендовавшим себя таргетным препаратом, наиболее изученным у больных генерализованным раком почки. Препарат представляет собой ингибитор рецептора киназы VEGF 1, 2 и 3 типа тромбоцитарного ростового фактора PDGF α- и β-, Kit and RET [31, 32]. Интересно, что данный препарат показал свою эффективность при лечении пациента с метастазом рака почки в предстательную железу через 10 лет после радикальной нефрэктомии [33].

Cumashi A. и соавторы в 2008 г. проводили лабораторным животным, которым прививались клетки человеческого ГР-РПЖ, химиотерапию сунитинибом в монорежиме в комбинации с низкодозной и высо-кодозной химиотерапией доцетакселом. Авторами сделаны выводы о перспективности применения суни-тиниба в комбинации с низкодозной ХТ доцетакселом либо в монорежиме в клинической практике [34].

Представляется наиболее актуальным вопрос о проведении химиотерапии сунитинибом в качестве второй линии химиотерапии после доцетаксела.

Dror Michaelson M. и соавторы в 2009 г. провели исследование в рамках II фазы исследования [35]. В работу было включено 34 больных ГР-РПЖ, из них 17 больных, не получавших химиотерапию, и 17 больных, перенесших в среднем 8 (3-14) курсов химиотерапии доцетакселом без эффекта (таблица 3).

Больным проводилось ХТ по схеме: 50 мг/день в течение 4 недель с последующим двухнедельным перерывом. При развитии осложнений уровень редукции составлял 37,5 или 25 мг. Стабилизация уровня ПСА отмечалось у 8 и 7 больных соответственно; повышение уровня ПСА – у 7 и 7 больных соответственно. Стабилизация процесса наблюдалась у 10 больных первой группы и у 8 – второй. Прогрессирование было у 5 пациентов в обеих группах. Действие сунитиниба было подтверждено маркерами ангиогенеза. С другой стороны, авторы отмечают периодическое расхождение показателей рентгенологических исследований и уровня ПСА. На основании этого были сделаны выводы о необходимости альтернативных методов оценки эффективности лечения, дополнительно к ПСА [35].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ УРОЛОГИЯ

№1 2012

Sonpavde G. и соавторы в 2009 г. доложили результаты лечения 36 больных (медиана возраста 69,5 лет) в рамках II фазы исследования препарата у больных после предшествующей неэффективной химиотерапии доцетакселом. Больным перорально давалось 50 мг/день препарата в течение 4 недель с последующим двухнедельным перерывом. Параллельно проводилась гормональная терапия – до 8 курсов. Критерием исключения было наличие признаков прогрессирования или выраженные токсические эффекты. Проводилась оценка среднего времени без прогрессии.

Среднее время без прогрессии составило 19,4 недель, причем отсутствие прогрессии в течение 12 недель отмечалась у 75,8% больных. У 52,8% больных вследствие токсических эффектов потребовалось провести перерыв в химиотерапии [36].

Есть сведения о планирующихся и проводящихся в настоящее время клинических исследованиях пазо-паниба при раке предстательной железы.

В настоящее время в США проводится набор пациентов в исследование фазы II пациентов с метастатическим раком предстательной железы, устойчивым к полной андрогенной блокаде. Пациенты, которые будут включаться в исследование, ранее получали терапию агонистами рилизинг-фактора лю-теинезирующего гормона. Пазопа-ниб будет назначаться в дозировке 800 мг в день в течение 12 недель [37].

В США проводится рандомизированное исследование фазы II, в котором оценивается эффективность пазопаниба в лечении рецидивирующего рака предстательной железы у пациентов, ранее получавших гозелерин или лейпролид. В исследование включено 98 пациентов, они рандомизированы в две группы, в одной из которых они получают пазопаниб, а в другой – только активное наблюдение. Завершение исследования планируется в

Рисунок 1. Алгоритм лечения больных ГР-РПЖ (22)

декабре 2011 г. [38].

В настоящее время проводится набор в исследование фазы I/II, в котором будет оцениваться эффективность и безопасность доцетак-села/преднизолона в комбинации с пазопанибом у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Завершение исследования планируется в декабре 2014 г. [39].

На основании представленных данных, алгоритм лечения ГР-РПЖ и место в нем таргетной терапии в современной онкоурологии можно представить следующим образом (рисунок 1).