Токсикологическая характеристика неоникотиноидов

Современное ведение сельскохозяйственного производства невозможно представить без использования химических средств защиты растений и животных. До недавнего времени в структуре мирового производства инсектицидов 80% занимали фосфорорганические соединения, синтетические пиретроиды и производные карбаминовой кислоты. Однако необходимость преодоления резистентности вредных насекомых, экономические и экологические причины привели к созданию в конце 80-х годов инсектицидов с новым механизмом действия – производных 6-хлорникотиниловой кислоты – неоникотиноидов. Пестициды данной группы зарегистрированы в 91 стране и разрешены к использованию для 60 видов полезных культур [1–3].

Цель – систематизировать представленные в литературе сведения по токсикологии не-оникотиноидов и обобщить результаты собственных исследований авторов.

Анализ данных литературы и результатов собственных исследований

Краткая характеристика неоникотиноидов . Неоникотиноиды – современный класс инсектицидов селективного действия, широко применяемых в растениеводстве, ветеринарии и быту [1,2]. В России зарегистрировано более 50 препаратов на основе пяти действующих веществ: имидаклоприда, тиаклоприда, ацетамиприда, тиаметоксама и клотианидина [4, 5].

По химической структуре неоникотиноиды делят на две группы – нитрозосодержащие соединения (имидаклоприд, динотефуран, клотианидин) и циансодержащие (ацетамиприд, тиаклоприд). В химической структуре имидаклорида, ацетамиприда и тиаклоприда общим является наличие пиридинового кольца с одним атомом хлора в 6-м положении [1].

Экспериментально зафиксированно, что имидаклоприд не обладает аллергизирующим и раздражающим действием на дыхательные пути, а также мутагенной, тератогенной и кан-

церогенной активностью. Эмбриотоксический эффект наблюдают только при введении токсических доз препарата. Установлено, что группа токсичности имидаклоприда по ЕРА – II, ВОЗ – II – умеренно опасна. Основные метаболиты инсектицида в почве – 1-[(6-хлор-3-пиридинил)метил]N-нитро-1H-имидазол-2-амин и 6-хлорникотиновая кислота [6].

Тиаклоприд – N-[3-(6-хлорпиридин-3-метил)-тиазолидин-2-илидин]-цианамид по классификации IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии) относится к среднетоксичным соединениям с ЛД 50 для крыс при пероральном введении 444 мг/кг [7]. Пестицид у кроликов не вызывает раздражения кожи и слизистой оболочки глаз. При экспериментальной интоксикации тиаклопридом установлен гормональный механизм развития опухолей у крыс [8]. В почве основными метаболитами тиаклоприда являются тиаклопридсульфоновая кислота и тиаклопридамид. В организме животных метаболиты не установлены.

Механизм действия и токсикодинамика. У неоникотиноидов механизм действия изучен для насекомых. Имидаклоприд взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (Н-ХР) постсинаптической мембраны и вызывает гиперполяризацию мембраны нейронов, что приводит к нарушению проведения нервного импульса и гибели насекомых от конвульсий и паралича [10, 11].

Экспериментально доказано, что никотин, имидаклоприд и тиаклоприд – частичные агонисты Н-ХР. Возбуждение рецепторов от их воздействия составляет около 20–25% в сравнении с возбуждением, вызываемым ацетилхолином. Напротив, ацетамиприд, клотиани-дин, денотефуран и нитемпирам относятся к группе более «полных» агонистов Н-ХР и их эффективность воздействия на специфические рецепторы – от 60 до 100%. Особенности взаимодействия хлорникотинилов с рецепторами определяют развитие клинической картины отравления насекомых. Так, при воздействии на насекомых пестицидами с низкой эффективностью связывания с Н-ХР преобладали эффекты возбуждения, напротив, воздействие высокоэффективных агонистов этих рецепторов приводило к угнетению и параличу насекомых [12]. Установлено, что тиаметоксам не является конкурентным агонистом или антагонистом Н-ХР. На основании экспериментальных данных о биотрансформации в организме насекомых и растений тиаметоксама в клотианидин высказывают предположение о том, что пестицид является проинсектицидом [13].

Неоникотиноиды – нейротропные яды. Токсикодинамика неоникотиноидов аналогична действию никотина. Двухфазный характер действия проявляется сначала деполяризацией мембран ганглионарных нейронов – первая фаза возбуждения, которая сменяется второй – угнетением. Влияние никотиноидов на различные органы и системы зависит как от периферического, так и от центрального действия. В малых дозах никотиноиды стимулируют хеморецепторы синокаротидной зоны и Н-ХР хромаффинных клеток надпочечников, следствием чего является выделение адреналина в кровь, сопровождающееся рефлекторным возбуждением сосудодвигательного и дыхательного центров. При этом увеличивается частота сердечных сокращений, повышаются артериальное давление, моторика кишечника. При действии никотиноидов в токсических дозах происходит снижение тонуса кишечника, угнетение жизненно важных центров и нервно-мышечной передачи. Антидиуретический эффект, наблюдаемый у никотиноидов, связывают с их центральным действием в результате увеличения выделения антидиуретического гормона задней долей гипофиза [14].

Специфическое действие. Согласно экспериментальным данным V. Seceroglu, Z.A. Se-ceroglu, E.S. Demirhan (2012), которые изучали влияние неоникотиноидов на функцию щитовидной железы, в эксперименте установлено, что токсические дозы смеси тиаклоприда с дельтаметрином (112,5 мг/кг + 15 мг/кг соответственно) и тиаклоприда (112,5 мг/кг), при однократном пероральном введении в организм крыс, а также введении смеси тиаклоприда с дельтаметрином в дозах 22,5+3 мг/кг массы и тиаклоприда в дозе 22,5 мг/кг в день в течение 30 дней, вызывают повышение свободного тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови. О нарушении функции щитовидной железы при испытании токсических доз тиаклоприда судили по понижению уровня трийодстимулирующего гормона и гипертрофии фолликулярного эпителия [8].

В экспериментальной работе J. Kim [16] высказано предположение о роли неоникоти-ноидов в возникновении сахарного диабета II типа.

При изучении действия малых доз имидаклоприда (0,5; 2; и 8 мг/кг массы в течение трех месяцев) на органы репродуктивной системы крыс-самцов группой турецкими исследователями установлено замедление подвижности и изменение морфологии сперматозоидов, а также значительное снижение уровня тестостерона и увеличение индекса апоптоза в половых клетках семенных канальцев крыс, фрагментация ДНК клеток, снижение антиоксидантов и изменение состава жирных кислот [17]. Экспериментально доказано, что имидаклоприд и тиаклоприд провоцируют аборты у беременных самок [8, 18]. В работе M.E. Calderon-Segura [19] приведены данные о генотоксическом и цитотоксическом действии имидаклоприда, тиаклоприда и клотианидина, выполненном на лимфоцитах периферической крови человека методом анализа ДНК-комет и определения жизнеспособности клеток. Автор указывает на вероятную генетическую опасность, которую представляют неоникотиноиды, и подчеркивает важность защитных мер и правил техники безопасности при работе с ними.

T. Green et all. [20] на основании результатов хронических экспериментов, проведенных на самцах и самках мышей, отмечено, что тиаметоксам можно отнести к вероятным канцерогенам для человека из-за увеличения заболеваемости животных гепатоцеллюлярной аденомой и карциномой. Авторы высказывают мнение о том, что гепатоканцерогенность могла быть следствием действия метаболита тиаметоксама, а не самого препарата.

На экспериментальных моделях установлено, что имидаклоприд канцерогенной активности не проявляет (4-й класс опасности), а ацетамиприд и тиаклоприд обусловливают гормональный механизм возникновения опухолей у крыс, получавших действующие вещества в токсических дозах. По этому критерию последние два инсектицида относят к 3-му классу опасности. У имидаклоприда в двух цитогенетических тестах in vitro установлена слабая мутагенная активность. В тестах по изучению влияния на ДНК и индукцию генных мутаций, в цитогенетических тестах in vivo мутагенная активность тиаклоприда не выявлена. Исследователи отмечают: при субхроническом и хроническом введении действующих веществ в организм лабораторным животным характерно общетоксическое действие с преимущественно гепатотоксическим эффектом [8].

Патогенез интоксикации . В патогенезе отравления основную роль играет нейротоксическое действие, обусловленное развитием тканевой гипоксии с развитием токсической энцефалопатии, гепатопатии и нефропатии [21]. Диспноэ и нарушение деятельности сердечнососудистой системы у животных, а также высокие концентрации имидаклоприда и тиакло-прида в веществе головного мозга животных при отравлении Конфидором экстра^® и Калипсо^® свидетельствуют о способности токсических веществ проникать через гематоэнцефалический барьер и нарушать деятельность основных, жизненно важных центров [9].

При отравлении неоникотиноидами наряду с методами детоксикационной терапии в качестве средств патогенетической терапии рекомендовано внутривенное введение 5%-ного раствора унитиола в дозе 0,025 г/кг и 0,5%-ного раствора диазепама в дозе 0,5 мг/кг [23].

Заключение

Динамика рынка препаративных форм пестицидов, действующими веществами которых являются неоникотиноиды, свидетельствует о широком внедрении их в растениеводство, ветеринарию и санитарию. По количеству препаратов на основе неоникотиноидов Россия начинает обгонять многие страны, в том числе Австралию, Новую Зеландию и Великобританию [24]. В связи с этим получение новых знаний в области токсикологии данной группы препаратов будет способствовать повышению профессиональной грамотности ветеринарных специалистов, стоящих на страже здоровья не только животных, но и человека.