Трансплантация почки при гипергомоцистеинемии: клиническое наблюдение

Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) представляет собой биохимическое изменение уровня гомоцистеина в плазме крови выше 15 мкмоль/л, связанное с повышенной склонностью к тромбообразованию и рассматривающееся как фактор риска развития ишемической болезни сердца, атеросклероза, венозного тромбоза и инсульта [1–3]. ГГЦ сопровождается формированием выраженного гиперкоагуляционного синдрома и угнетением активности естественных антикоагулянтов [2]. При отсутствии патогенетической терапии риск повторного тром-бообразования увеличивается в 4,7 раза. Патогенетические механизмы влияния гомоцистеина на сосудистую стенку включают: нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, окислительный стресс, способствующий перекисному окислению белков и липидов, усиление тромбогенеза и коагуляции (рис. 1) [4, 5].

Повышению уровня гомоцистеина в крови могут способствовать различные факторы. ГГЦ может быть обусловлена генетическими дефектами ферментов, дефицитом фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6, вредными привычками (курение, чрезмерное употребление алкоголя и кофе), некоторыми заболеваниями (гипотиреоз, лейкоз, системная красная волчанка, раковые опухоли, болезнь Крона и др.), применением ряда лекарственных препаратов (метотрексат, метформин, карбамазепин) [6]. Поскольку почки являются основным органом выделения гомоцистеина, то в случае хронической болезни почек (ХБП) его уровень возрастает [7]. Достоверной разницы уровня гомоцистеина в зависимости от причин, приведших к терминальной хронической почечной недостаточности не выявлено. Наиболее выражена ГГЦ у больных, находящихся на гемодиализе.

Рисунок 1. Патогенетические механизмы влияния гомоцистеина на сосудистую стенку [4, 5]

Figure 1. Pathogenetic mechanisms of the effect of homocysteine on the vascular wall [4, 5]

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 28 лет, поступила в отделение трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ 20.02.2022 года для проведения операции трансплантации почки. Диагноз при поступлении: хронический гломерулонефрит (морфологически фокально-сегментарный гломерулосклероз + тромботическая микроангиопатия), нефротический вариант. Хроническая болезнь почек С5Д (заместительная почечная терапия программным гемодиализом с февраля 2019 г.). Вторичная компенсированная нефрогенная анемия. Вторичный гиперпаратиреоз. Комбинированная тромбофилия (первичный анти-фосфолипидный синдром + мультигенная форма тромбофилии).

Из анамнеза известно, что пациентка была больна с 2012 года, когда после перенесённой пневмонии отметила появление отёков нижних конечностей и массивной протеинурии, однако за медицинской помощью не обращалась. В 2013 г. выполнили нефробиопсию, диагностировали фокальносегментарный гломерулосклероз в сочетании с тромботической микроангиопатией. Дважды в год пациентка получала стационарное лечение в клинике, где проводили массивную патогенетическую терапию глюкокортикостероидами, цитостатиками, ритуксимабом с незначительным клиническим эффектом. Несмотря на проводимую терапию, постепенно прогрессировала хроническая почечная недостаточность. В феврале 2019 г. диагностировали терминальную стадию почечной недостаточности и начали проведение заместительной почечной терапии программным гемодиализом (ПГД) через центральный венозный катетер. Позже, на левом предплечье была сформирована артерио-венозная фистула (АВФ). По амбулаторным данным от 04.11.2021 г. выявили тяжёлую гипергомоцистеине-мию, уровень гомоцистеина плазмы крови составлял 55,6 мкмоль/л., по поводу чего назначили терапию фолиевой кислотой в дозе 5 мг 1 раз в сутки. Также в анамнезе имелись указания на отёк Квинке на нефракционированный гепарин, пациентка постоянно принимала сулодексид в дозе 250 ЛЕ 2 раза в сутки.

20.02.2022 г. пациентке выполнили аллотрансплантацию почки от посмертного донора мужского пола европеоидной расы возрастом 52 года с констатированной смертью головного мозга в исходе острого нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу. К моменту эксплантации креатинин сыворотки крови составлял 78 мкмоль/л, мочевина крови – 12 ммоль/л, гемоглобин – 131 г/л, артериальное давление – 140/90 мм рт. ст. Продолжительность пребывания донора в реанимации со- ставляла трое суток. Типаж донора – А 2,3; В 35, 17(58); Dr 1,6(13).

Иммунологическая совместимость по антигенам I класса HLA составила 1 антиген (25 %), несовместимость – 3 антигена (75 %), совместимость по антигенам II класса HLA – 1 антиген (50 %), несовместимость – 1 антиген (50 %).

Пациентка получала трехкомпонентную имуносу-прессивную терапию (ИСТ) с индукцией метилпреднизолоном в суммарной дозе 1000 мг в течении трёх дней. Поддерживающая ИСТ включала ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин в дозе 125 мг 2 раза в сутки), антиметаболиты (микофеноловая кислота в дозе 720 мг 2 раза в сутки) и глюкокортикостероиды (метилпреднизолон в дозе 24 мг в сутки, начиная с третьих послеоперационных суток). Отметили отсроченную функцию нефротрансплан-тата. Учитывая отягощённый анамнез на нефракци-онированный гепарин в виде отёка Квинке и высокий риск развития кровотечения на фоне применения других препаратов данной группы, антикоагулянтную терапию не назначали.

Ранний послеоперационный период (первые послеоперационные сутки) осложнился развитием венозного тромбоза почечного аллотрансплантата (ПАТ), тромбоза АВФ и внутренней яремной вены справа, потребовавшим выполнения ревизии ПАТ в экстренном порядке. Интраоперационно отметили наличие плотных тромботических масс в вене ПАТ, провели венотомию и тромбэктомию, венозный отток полностью восстановили. Учитывая тяжелую ГГЦ в сочетании с антифосфолипидным синдромом, тромбозом вены почечного трансплантата, пациентка была консультирована гематологом. Коллегиально согласовали коррекцию терапии, выполнили введение антитромбина III в дозе 1000 МЕ внутривенно капельно в течение двух дней, провели сеанс плазмафереза с замещением свежезамороженной плазмой в объеме 1,5 л, назначили высокие дозы фолиевой кислоты (кальция фолинат) в дозе 50 мг в сутки в течение трёх дней с дальнейшим переводом на пероральные формы фолиевой кислоты в дозе 5–10 мг в сутки, а также сулодексид в дозе 250 ЛЕ 2 раза в сутки, эноксапарин в дозе 4000 анти-Xa МЕ 2 раза в сутки. Коррекцию терапии выполняли под контролем гемограммы, развернутой коагулограммы (с уровнем антитромбина) и тромбоэластограммы.

На фоне проводимой терапии на третьи послеоперационные сутки выявили ультразвуковые признаки гематомы ложа ПАТ, в экстренном порядке выполнили ревизию послеоперационной раны, выявили наличие гематомы ложа ПАТ объёмом 1000 мл, при этом артерия и вена нефротрансплантата проходимы, признаков тромбоза не отмечено. Явного источника кровотечения не обнаружено, выполнили гемостатическую терапию, переливание аутологич- ной крови реципиента с использованием аппарата «cell saver».

На четвёртые послеоперационные сутки по данным ультразвукового исследования были выявлены эхографические признаки неокклюзионного тромбоза вены трансплантата почки, а также гематомы ложа почечного трансплантата. В экстренном порядке выполнили повторную ревизию послеоперационной раны, выявили гематому ложа ПАТ объёмом 500 мл, при этом артерия и вена нефротрансплантата проходимы, трансплантат был признан жизнеспособным. Явного источника кровотечения не отмечено, выполнили эвакуацию гематомы, санацию и дренирование ложа ПАТ.

Дальнейшее течение раннего послеоперационного периода без хирургических осложнений. В составе консервативной терапии проводили антибактериальную, гастропотективную терапию, коррекцию электролитных нарушений, иммуносупрессивную терапию. С 11-х суток возвращена антикоагулянтная терапия эноксапарином и сулодек-сидом. В связи с отсроченной функцией нефро-трансплантата пациентке проводили заместительную почечную терапию ПГД (суммарно 8 сеансов).

С 22-х послеоперационных суток отметили восстановление водо-выделительной функции ПАТ, постепенное снижение уровня азотистых шлаков. На 37-е сутки с удовлетворительной функцией нефротрансплантата пациентка была переведена на амбулаторный этап лечения под наблюдение нефролога МГНЦ ГКБ № 52.

Динамика гематологических и биохимических показателей пациентки иллюстрирована на рисунке 2.

б

Рисунок 2. Динамика показателей крови: а – биохимических; б – общего анализа крови, в – коагулограммы; г – коагулограммы и гомоцистеина Figure 2. Dynamics of blood parameters: a – biochemical; б – general blood analysis; в – coagulograms; г – coagulograms and homocysteine

В настоящий момент у пациентки сохраняется удовлетворительная функция ПАТ – уровень креатинина сыворотки крови по состоянию на 01.04.2024 составил 130 мкмоль/л, мочевины крови – 12,5 ммоль/л, уровень гемоглобина – 134 г/л, содержание тромбоцитов - 284 х 10 9 /л, общий анализ мочи - без особенностей, уровень гомоцистеина плазмы крови – 12,7 мкмоль/л.

Обсуждение

Настоящее клиническое наблюдение демонстрирует влияние повышенного уровня гомоцистеина плазмы крови у пациентки с хронической болезнью почек на развитие хирургических осложнений. Учитывая высокий риск тромбообразования в послеоперационном периоде, пациентке продолжили введение фолиевой кислоты в необходимой дозе, но, несмотря на это, ранний послеоперацион- ный период осложнился развитием венозного тромбоза ПАТ – сосудистого осложнения категории тяжести IIIb по Clavien-Dindo. Это потребовало проведения экстренного оперативного вмешательства и назначения усиленной антикоагулянтной терапии, даже несмотря на высокий риск развития кровотечения. Дальнейший послеоперационный период сопровождался двумя эпизодами диффузного кровотечения с формированием гематомы ложа ПАТ, что требовало проведения экстренного оперативного вмешательства и коррекции консервативной терапии, это позволило сохранить почечный аллотрансплантат.

Выводы

Одним из важных организационных выводов считаем необходимость тщательного подхода к обследованию пациентов при постановке в лист ожидания и обязательного включения в алгоритм исследования определения уровня гомоцистеина крови. При выявлении уровня гомоцистеина более 15 мкмоль/л, необходим комплексный подход к предоперационной подготовке и коллегиальному определению тактики послеоперационного ведения пациента совместно с гематологами.