Трудности диагностики стертого течения позднего нейросифилиса (клинический случай)

EDN: OWLXEH

по патологоанатомической картине, патогенезу, клинике, течению, прогнозу и связанными только единством этиологии [2].

Прогрессивный паралич (болезнь Бейля) — форма позднего нейросифилиса, в патогенезе которой лежит проникновение трепонем в паренхиму центральной нервной системы с последующими дегенеративными изменениями. Данная форма характеризуется нарушением психической деятельности — прогрессирующим тотальным слабоумием. Особенностью является преобладание когнитивных нарушений над очаговой неврологической симптоматикой. У больных прогрессивным параличом исчезает критика и особенно самокритика, страдает память и логика суждений. Нарушение эмоционально-волевой сферы: лабильность настроения, раздражительность, апатия. Нередко встречаются маниакальные и депрессивные состояния, бредовые идеи и галлюцинации. Классическим симптомом является прогрессирующее нарушение речи в виде афазии, грубой дизартрии. Другие клинические проявления, характерные для данной формы: интенционный тремор; снижение мышечного тонуса и силы; нарушение функций тазовых органов; сухожильные рефлексы часто повышены и неравномерны; возможны эпилептические припадки. Специфическим симптомом позднего нейросифилиса является — синдром Аргайлла Робертсона (узкие или широкие зрачки, не реагирующие на свет, но с сохранной фотореакцией на конвергенцию и аккомодацию) [3, 4].

Патогенез сифилиса тесно связан с состоянием иммунореактивности организма, особенно с состоянием T-клеточного звена иммунитета [5]. Сложные порой для диагностики клинические формы позднего нейросифилиса связаны с особенностями трансформации бледных трепонем в цисты или L-формы («формы выживания»), которые длительно персистируют в организме человека и в определенных условиях, превращаясь в спиралевидные формы, поражают нервную систему [6, 7]. Следует подчеркнуть, что обнаружен новый возможный фактор вирулентности бледной трепонемы — способность защищаться от иммунной системы с помощью полиморфизма генов, кодирующих поверхностные белки, что обеспечивает их вариабельность. Это снижает эффективность фагоцитоза и клиренс трепонем из организма [5]. Исследование образцов ДНК бледной трепонемы, полученных от 158 больных с сифилисом из разных стран, позволило выявить 25 типов линий данного возбудителя. Каждая линия имеет особенности и может влиять на течение клинических проявлений [5, 7]. Исходя из этого факторами риска развития нейросифилиса являются состояния организма, при которых угнетается иммунитет: тяжелые соматические и инфекционные заболевания, черепно-мозговые травмы, психоэмоциональные перегрузки, алкоголизм, наркомания [3, 6]. В клинических рекомендациях обозначено, что лечение нейросифилиса требует высоких доз пенициллина (20–24 млн ЕД) с внутривенным введением препарата 6 раз в сутки. При непереносимости пенициллина возможно внутривенное применение цефтриаксона в дозе 2 г 2 раза в сутки. Курс лечения составляет 20 дней [2].

Трудности диагностики связаны с низкой настороженностью врачей, полиморфной клинической картиной и прогрессирующим течением заболевания, что требует дифференциальной диагностики с нарушениями мозгового кровообращения, рассеянным склерозом, нейродегенеративными и психическими заболеваниями.

Цель — представить сложный клинический случай диагностики стертого течения позднего нейросифилиса для повышения настороженности врачей первичного звена и стационара к сифилитическим поражениям нервной системы.

Информирование согласие от пациента на публикацию данных из истории болезни получено.

Описание клинического случая. Пациент Ч. 42 лет 10.12.2021 поступил в неврологическое отделение многопрофильного стационара с жалобами на нарушение речи в виде ее невнятности, замедленности, «растянутости»; неустойчивость при ходьбе; тремор рук при движениях; нарушение памяти, снижение концентрации внимания, рассеянность. Стóит отметить, что сам больной не отмечал у себя когнитивных нарушений, данный блок жалоб был сформулирован со слов родственников.

Из анамнеза известно, что неврологические проявления болезни беспокоят с конца 2019 г., когда родственники стали отмечать, что речь больного изменилась, стала растянутой, «будто выпил», самого пациента нарушение речи не беспокоило. В январе 2020 г. к речевым нарушениям присоединился когнитивный дефицит в виде нарушения памяти, внимания, рассеянности, на который указывали коллеги с работы (из анамнеза жизни известно, что больной был строителем и имел среднее специальное образование).

В мае 2020 г. по настоянию родственников пациент обратился к неврологу в поликлинике по месту жительства, где была назначена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с последующей консультацией невролога в центре когнитивных нарушений. На МРТ головного мозга (22.05.2020) выявлены: микроочаги глиоза лобных долей (картина не противоречит физиологической норме); незначительная вентрикуломегалия; перивентрикулярный лейкоареоз (Fazekas I); признаки атрофических изменений гиппокампа слева, височной доли слева, умеренного расширения височного рога левого бокового желудочка; признаки замедленного/обратного тока крови в сигмовидном, поперечном синусах слева. В центре когнитивных нарушений при тестировании выявлена деменция легкой степени. Исследование когнитивного статуса по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination — краткая шкала оценки психического статуса) продемонстрировала 25 баллов, батарея лобной дисфункции — 14 баллов. На основании клиники и данных МР-исследования установлен диагноз дегенеративно-атрофического процесса головного мозга, варианта лобно-височной деменции, назначена нейрометаболическая терапия, а также повторная консультация через 3 мес лечения. Спустя 3 мес терапии на повторной консультации в октябре 2020 г. отмечалась отрицательная динамика в когнитивном статусе пациента, была скорректирована терапия и назначен препарат для лечения деменции (мемантин 5 мг утром с постепенным увеличением дозы до 20 мг). В апреле 2021 г. пациент вновь обратился в центр с прогрессированием симптоматики: усугубились когнитивные расстройства, появилось нарушение походки. Был направлен для дообследования в другой стационар.

С 13.04.2021 по 20.04.2021 находился на обследовании и лечении в неврологическом отделении стационара с диагнозом лобно-височной дегенерации. Проводилось лечение мемантином и антиоксидантами без значительного эффекта. Выписан без улучшения состояния на амбулаторное дообследование и долечивание.

Ввиду сохраняющегося состояния в октябре 2021 г. выполнено повторное МР-исследование головного мозга, на котором в сравнении с МРТ от 22.05.2020 отмечается нерезкое расширение боковых, III, IV желудочков, более выраженное расширение щели Биша слева и снижение высоты гиппокампа слева.

22.10.2021 консультирован нейрохирургом, которым на основании клиники и данных МРТ головного мозга выставлен диагноз нормотензивной гидроцефалии с синдромом Хакима — Адамса, рекомендовано оперативное лечение — вентрикулоперитонеальное шунтирование. В декабре 2021 г. больной обратился в поликлинику для получения направления на плановую операцию, в ходе предоперационного обследования у пациента выявлен сифилис (реакция Вассермана — RW крови — положительная), после чего больной был экстренно направлен в неврологическое отделение для верификации нейросифилиса.

В настоящий момент пациент не работает, является инвалидом 2-й группы, до болезни работал строителем (занимался отделкой), хронических заболеваний не имел, на учете у специалистов не состоял. Из анамнеза жизни известно, что больной проживает с родителями, не женат, есть взрослый сын, все здоровы; у дедушки по маминой линии в 50 лет после черепно-мозговой травмы (был избит) наблюдались когнитивные нарушения, после чего он неоднократно лежал в психиатрическом стационаре; вредных привычек не имеет.

При поступлении в стационар в неврологическом статусе выявлены следующие нарушения: нарушение зрачковых реакций, отсутствии корнеальных рефлексов, недостаточность VIII пары черепных нервов; рефлекторный тетрапарез (пирамидная недостаточность); изометрический тремор рук, атаксия статическая, статико-локомоторная с усилением при закрытых глазах, синдром когнитивных нарушений до стадии легкой деменции, сенсорно-моторная афазия, аграфия, алексия, акалькулия, психоповеденческие нарушения.

При осмотре нейроофтальмологом выявлено отсутствие прямой и содружественной реакции зрачков на свет при сохранности фотореакции на конвергенцию, мидриаз, что описано в литературе как синдром Аргайлла Робертсона; признаки кератита (выраженная светобоязнь, уменьшение прозрачности и блеска роговицы).

Для исключения менинговаскулярной формы нейросифилиса проводилось дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, где выявлено атеросклеротическое поражение со степенью стеноза до 20% левой внутренней сонной артерии. Проведена консультация нейропсихолога и тестирование по MMSE (23 балла), по FBA (Functional Behavior Assessment — функциональный анализ поведения) (батарея лобной дисфункции — 12 баллов): выявлено значительно выраженное нарушение памяти и концентрации произвольного внимания; заинтересованность заднелобных, височных и теменно-затылочных отделов мозга. Показатели общеклинических анализов в пределах нормы. При исследовании крови на сифилис подтверждено заражение больного Treponema pallidum . Реакция микропреципитации на сифилис 4+, иммуноферментным анализом выявлены титры иммуноглобулинов классов G и M (IgM, IgG), коэффициент позитивности — 15,4. Выполнена спинномозговая пункция, проведен анализ ликвора, в котором обращают на себя внимание повышение уровня белка до 1,2 г/л, положительная реакция иммунофлуоресценции на 4+, реакция иммобилизации бледных трепонем 52%.

При МР-исследовании головного мозга выявлена небольшая зона кистозно-глиозных изменений в правом полушарии мозжечка; субкортикально и пе-ривентрикулярно в белом веществе головного мозга определяются очаги глиоза размерами до 0,4 см без перифокального отека; боковые желудочки умеренно асимметричны за счет деформации и увеличения левого, не расширены, с перивентрикуляр-ным лейкоареозом (Fazekas-2); сильвиевы щели и конвекситальные борозды расширены с обеих сторон, преимущественно в лобно-теменных областях; расширены цистерны основания мозга. На электроэнцефалограмме (17.12.2021) — диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга в виде уплощение альфа-ритма, сглаженность зональных различий.

Таким образом, у пациента можно выделить следующие синдромы.

• 1.    Синдром нарушения черепных нервов (синдром Аргайлла Робертсона; недостаточность VIII пары).

• 2.    Рефлекторный тетрапарез (пирамидная недостаточность).

• 3.    Синдром корковых нарушений (синдром когнитивных нарушений до стадии легкой деменции; сенсорно-моторная афазия; аграфия, алексия, акальку-лия; атаксия; психоповеденческие нарушения).

• 4.    Ликворный синдром белково-клеточной диссоциации, положительная RW-реакция.

Диагностика нейросифилиса требует наличия трех критериев:

• 1)    положительные нетрепонемные и/или трепонемные реакции при исследовании сыворотки крови;

• 2)    неврологические синдромы характерные для нейросифилиса (синдром Аргайлла Робертсона, нейропатия слуховых нервов, очаговые неврологические синдромы);

• 3)    изменения цереброспинальной жидкости (положительные серологические реакции, воспалительные изменения ликвора с цитозом свыше 10/мкл и содержанием белка свыше 0,6 г/л).

Компьютерная томография, МРТ, ангиография головного мозга при нейросифилисе используются для определения локализации и размера патологического процесса, а также для дифференциальной диагностики с другой патологией. С учетом выявления зоны кистозно-глиозных изменений в правом полушарии мозжечка проводился дифференциальный диагноз с менинговаскулярной формой третичного сифилиса. У пациента наблюдается пирамидная недостаточность, нарушение корковых функций, формирование которых возможно при специфических вариантах нарушения мозгового кровообращения. Однако постепенное возникновение симптомов, преобладание диффузной симптоматики с преобладающим расстройством высших корковых функций, прогрессирование заболевания позволили нам предположить у пациента прогрессивный паралич как форму позднего нейросифилиса.

По клиническим проявлениям, результатам лабораторно-инструментальных обследований был выставлен диагноз «А52.1. Поздний нейросифилис с симптомами. Прогрессивный паралич. Синдром когнитивных нарушений в стадии деменции. Сенсомоторная афазия, аграфия. Нейропатия слуховых нервов с обеих сторон. Синдром Аргайлла Робертсона. Паренхиматозный сифилитический кератит».

Пациенту назначен пенициллин по 4 млн ЕД внутривенно капельно 6 раз в сутки (суточная доза 24 млн ЕД) 3 нед. На 3-и сутки отмечалось ухудшение состояния, усиление когнитивного дефицита, появление психопродуктивных симптомов. Консультирован дерматовенерологом, психиатром, рекомендовано добавить к лечению преднизолон в дозе 1 мг на кг массы тела 5 дней с последующим снижением суточной дозы. На 6-е сутки отмечено улучшение состояния пациента. В конце курса лечения поведение пришло в норму, ориентировался во времени и в месте, сохранялись элементы моторной и сенсорной афазии. Тестирование по нейропсихологическим шкалам продемонстрировало эффективность проведенного лечения (MMSE — 27 баллов, FBA — 16 баллов). Серология ликвора показала положительные титры антител к бледной трепонеме, по реакции микропреципитации 3+, иммуноферментный анализ (IgM) отрицательный, иммуноферментный анализ (IgM+IgG) положительный, уменьшился коэффициент позитивности до 9, белок снизился до 0,7 г/л. Таким образом, на фоне проводимой терапии наблюдались положительные клинический и лабораторный эффекты, которые необходимо наблюдать и в дальнейшем. Пациенту даны рекомендации повторной госпитализации для оценки эффективности терапии, повторного исследования цереброспинальной жидкости и проведения повторного курса антибактериальной терапии через 6 мес.

Обсуждение. Представленный клинический случай интересен феноменологией речевых расстройств при классическом снижении критики пациента к своему состоянию, прогрессирующим развитием корковых нарушений, что способствовало первоначально неверной трактовке состояния пациента как лобно-височной деменции и неадекватному лечению. Клинические симптомы болезни манифестировали только в период позднего нейросифилиса, который, по литературным справкам, развивается спустя 10 и более лет после инфицирования.

В патогенезе поздних стадий нейросифилиса ключевую роль играют истощение резервных сил местного иммунитета и потеря способности мезенхимы задерживать и обезвреживать бледные трепонемы [1]. Тогда инфекционный агент проникает в паренхиму центральной нервной системы, вызывая дегенеративные изменения в структурах нервной системы (спинная сухотка, прогрессивный паралич, табопаралич) [8]. Спинная сухотка характеризуется воспалительной инфильтрацией и последующей дегенерацией задних столбов и задних корешков спинномозговых нервов с соответствующей клиникой сенситивной атаксии, нарушением глубокой чувствительности, корешковыми стреляющими болями в ногах [9]. Наиболее характерными для прогрессивного паралича является формирование энцефалитиче-ских очагов с нарушением высших корковых функций вплоть до деменции и психопатологических синдромов [10]. Существенно реже в клинической картине могут встречаться расстройства речи, нарушение мышечного тонуса, экстрапирамидные расстройства, эпилептические припадки, что, на наш взгляд, обусловило трудности в своевременной диагностике заболевания [2, 9, 11]. Симптоматика раннего нейросифилиса в этом случае была стертой и не заставила больного своевременно обратиться за медицинской помощью. Действительно, внедрение трепонемы в ткани нервной системы может протекать бессимптомно, что описано в литературе как стадия асим-птомного менингита [2, 3, 8]. Последний характеризуется положительными серологическими реакциями ликвора при отсутствии жалоб и неврологической симптоматики, поэтому диагностировать нейросифилис на данной стадии довольно сложно. При отсутствии адекватного лечения после стадии асим-птомного менингита может сразу развиться клиника паренхиматозного нейросифилиса, минуя менинго-васкулярные формы, либо заболевание проходит последовательно все стадии патогенеза [2, 3, 12].

В литературе имеется большое число наблюдений случаев позднего нейросифилиса с проведением дифференциального диагноза данного заболевания с рассеянным склерозом [1, 7, 13], психическими заболеваниями [14], нейродегенерацией [15]. Как отмечено авторами, до получения положительных серологических тестов, принимая во внимание, что основным проявлением прогрессивного паралича являются деменция и нейропсихические нарушения, его следует дифференцировать с лобно-височной деменцией, так как оба заболевания характеризуются прогрессирующими нарушениями психической деятельности, речи, малым двигательным дефицитом. В данном случае у пациента имеются специфические для нейросифилиса симптомы, такие как синдром Аргайлла Робертсона, нейропатия слуховых нервов, сифилитический кератит, что склоняет врача думать о сифилитической природе нарушений. Лобно-височная деменция является аутосомно-доминантным нейродегенеративным заболеванием; для постановки диагноза необходимо проведение генетического исследования на экспансию гексану-клеотидной последовательности GGGGCC в гене C9orf72 , которая обусловливает до ⅓ семейных случаев фронтотемпоральной деменции. Ген C9orf72 кодирует белок, участвующий в транспорте веществ через клеточную мембрану. Наличие множественных GGGGCC-повторов приводит к выключению гена и уменьшению образования этого белка, вместе с тем с экспансированных нуклеотидных повторов считывается генетическая информация и синтезируются другие белки, обладающие токсическим воздействием на клетки и приводящие к их гибели [15].

Многие исследователи, занимающиеся изучением нейросифилиса, считают, что одной из особенностей современного течения нейросифилиса является преобладание стертых атипичных малосимптомных и серонегативных форм, что связывают с измененной реактивностью организма человека и эволюцией патогенных свойств самого возбудителя [2, 3, 5, 16]. Данная особенность и возможное отсутствие проявлений сифилиса на коже и слизистых усложняют своевременную и верную диагностику нейросифилиса, определение длительности заболевания с момента инфицирования и подбор терапии.

Стоит отметить, что наш пациент длительное время наблюдался и проходил лечение у неврологов в разных медицинских организациях по поводу когнитивных и речевых нарушений, без положительного ответа на терапию, до того как был диагностирован нейросифилис и назначена специфическая антибактериальная терапия бензилпенициллинами.

По данным О. В. Лосевой и соавт., в психиатрических стационарах исследование спинномозговой жидкости проводится только у ⅓ пациентов, подлежащих такому обследованию, у которых затем устанавливается диагноз сифилитического поражения нервной системы [16]. Приведенные авторами данные свидетельствуют о необходимости увеличения охвата исследованиями цереброспинальной жидкости пациентов с психопатологической симптоматикой. Нужно отметить, что трепонемные реакции остаются положительными у большинства больных на протяжении всей их жизни, их не стоит использовать для подтверждения диагноза позднего нейросифилиса и эффективности лечения [1, 4]. Кроме того, реакция иммобилизации бледных трепонем часто бывает ложноположительной у пациентов с аутоиммунными, эндокринными, другими инфекционными заболеваниями, при беременности, за счет содержания в сыворотке большого количества антител. В связи с этим для диагностики нейросифилиса для скрининга должны использоваться нетрепонемный RPR-тест с определением титров IgM и IgG к липоидному и липопротеинподобному веществам, которые высвобождаются из поврежденных клеток у пациентов с сифилисом. При положительной реакции должны уже проводиться трепонемные тесты как крови, так и ликвора [4].

Заключение. Таким образом, для более успешной диагностики нейросифилиса следует быть настороженными в отношении возможного нейросифилиса при обследовании пациентов молодого возраста с когнитивным дефицитом при отсутствии соматической патологии, объясняющей данную симптоматику.

История заболевания данного пациента подтверждает распространенное мнение о том, что нейросифилис является одной из наиболее непредсказуемых болезней, так как внедрение трепонемы в ткани нервной системы, которое происходит уже на ранних стадиях болезни, может протекать бессимптомно или проявиться симптомами нейросифилиса на любой стадии заболевания.

Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.