Тучные клетки и опухолевый рост

MAST CELLS AND TUMOR GROWTH

A.F. Lazarev1, I.P. Bobrov1,2, T.M. Cherdantseva2, V.V. Klimachev2

V.M. Brjuhanov2, A.M. Avdaljan1,2, V.A. Lubennikov1, V.J. Gervald2

Altay Affiliation of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, RAMS, Barnaul1

Altay State Medical University, Barnaul2

• 40,    Lenina str., 656038- Barnaul, e-mail: drakon@agmu.ru

Интерес к выяснению роли тучных клеток (ТК) в опухолевом процессе возникал еще в начале прошлого столетия, когда P. Erlich обратил внимание на то, что опухоль молочной железы у мышей была интенсивно инфильтрирована данными клетками. В последующем было показано, что инфильтрация ТК характерна для многих опухолей: меланомы кожи, карциномы легкого, рака яичников и др. Тем не менее значение инфильтрации опухоли ТК вот уже более 100 лет остается предметом дискуссий [1]. Тучные клетки – это мультифункциональные гранулярные клетки, обнаруженные во всех органах [15, 39]. Многочисленные гранулы, заполняющие их цитоплазму, содержат широкий спектр полифун-циональных медиаторов, таких как цитокины, хемокины, монокины, интерлейкины, протеазы, протеогликаны, ростовые факторы и др. [2].

Традиционно ТК общепризнанны как ключевые клетки аллергической реакции І типа и воспаления [15]. Однако за последние десятилетия знания об этих клетках существенно обогатились. В частности, сформировалось понимание их роли в регуляции ангиогенеза, чему посвящен ряд зарубежных обзоров [12, 18, 21, 33, 38]. Несмотря на внушительный прогресс, сделанный в этом направлении, существуют нерешенные вопросы в механизмах функционирования и регуляции этими клетками тканевого гомеостаза.

Тучные клетки тесно взаимосвязаны с опухолевым неоангиогенезом [37]. Данные клеточные элементы могут воздействовать на ангиогенез различными путями [38]:

• 1)    через факторы VEGF, bFGF, TGF-β, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8;

• 2)    нейтральные протеазы (химаза, триптаза);

• 3)    гепарин;

• 4)    матричные металлопротеиназы (МПП);

• 5)    гистамин;

• 6)    факторы хемотаксиса, взаимодействующие с моноцитами/макрофагами и лимфоцитами, которые способны к модулирующим воздействиям на сосуды;

• 7)    активацию тромбоцитов, которые содержат ангиогенные факторы.

Тучные клетки – гетерогенная клеточная популяция, что также проявляется в их способности экспрессировать химазу или триптазу [3]. Химаза обладает свойствами химотрипсина, а триптаза обладает свойствами, подобными трипсину. Химаза и триптаза не только сами обладают свойством воздействовать на межклеточное вещество, но они также способны избирательно активировать МПП, выделяемые другими клетками в неактивной форме. Оба фермента способны ремоделировать ЭцМ: химаза – через активацию МПП 9 и 2 и желатиназы А и В, а триптаза – через активацию МПП 3 [11]. Различают ТК, экспрессирующие либо триптазу или либо химазу, а также клетки, экспрессирующие оба фермента. Есть данные, что по мере злокачественной трансформации и прогрессии опухолевого процесса количество клеток, экспрессирующих триптазу, возрастает. Экспрессия другого фермента – химазы, – по данным некоторых авторов, ассоциируется с благоприятным прогнозом, например при бронхоальвеолярном раке [35].

Актуальным является исследование ТК при предраковых заболеваниях. В частности, D. Utrera-Barillas et al. [55] показали, что число ТК возрастало при дисплазиях шейки матки и карциноме in situ и коррелировало с числом кровеносных и лимфатических сосудов. По данным N. Mohtasham et al. [32], количество ТК и увеличение плотности микрососудов наблюдалось при дисплазии, а по данным E.Z. Michailidou et al. [29], – при лейкоплакии эпителия полости рта.

Плотность распределения ТК увеличивается с прогрессией злокачественного новообразова- ния [13]. S. Mukaratirwa et al. [34] показали, что значительно более высокое содержание ТК было обнаружено в меланомах. При исследовании плотности ТК в зависимости от степени дифференцировки опухоли при карциноме полости рта показано, что различий между высоко- и низкодифференцированным раком не найдено [32].

Имеется небольшое количество исследований, посвященных взаимосвязи числа ТК в опухоли с гистологическим типом новообразования. A. Imada et al. [23] показали, что в аденокарциноме легкого TK было больше, чем в плоскоклеточном раке. При раке почки ТК было значительно больше в светлоклеточном раке по сравнению с другими гистологическими вариантами, что авторы объясняют более высокой метаболической потребностью светлоклеточных карцином [6].

Несколько противоречивые данные получены при исследовании ТК и их фенотипов относительно их расположения в опухоли. При фибросаркоме, вызванной в эксперименте у мышей, интенсивность неоваскулогенеза по периферии опухоли сопровождалась увеличением ТК [48]. По краю опухоли число ТК было больше и при раке молочной железы [58]. При раке предстательной железы внутриопухолевые ТК отрицательно воздействовали на ангиогенез и рост опухоли, тогда как перитуморозные стимулировали рост опухоли [24]. В то же время J.K. Chan et al. [10] указывают, что пе-ритуморозное проникновение ТК в опухолях с выраженным ангиогенезом благоприятствовало длительному выживанию при агрессивном раке яичников. Некоторые авторы [47] отмечают различную локализацию ТК в зависимости от их фенотипа. Во внутриопухолевой ткани преобладали ТК, содержащие триптазу, а в пе-ритуморозной ткани обнаруживались триптаза/ химаза – положительные клетки. Внутриопухо-левые ТК, содержащие триптазу, стимулируют ангиогенез, а перитуморозные осуществляют внеклеточную стромальную деградацию, чем способствуют инвазии опухоли. По данным Min-Jie Ju et al. [30], число перитуморозных ТК имело прогностическое значение для ранних рецидивов гепатоцеллюлярного рака.

При исследовании взаимосвязи количества ТК с важными в плане прогноза клиникоморфологическими параметрами опухолей получены неоднозначные результаты. Так, M.G. Mohseni et al. [31] при карциноме почки не нашли взаимосвязи между числом ТК и стадией, размером и степенью анаплазии опухоли, а Burcin Tuna et al. [6] – с возрастом и полом больных. При раке молочной железы также не было обнаружено статистически значимой взаимосвязи между числом ТК и размером опухоли [26]. При плоскоклеточном раке полости рта не обнаружено корреляции с полом, возрастом больных и размером опухоли [41]. При гепатоцеллюлярном раке количество перитуморозных ТК коррелировало с размером опухоли.

Наши исследования показали, что при раке почки плотность микрососудов и число ТК в опухоли коррелировали между собой (r=0,30), при этом плотность микрососудов и ТК были выше в перитуморозной зоне (ПЗ), чем в центре опухоли. Была также отмечена взаимосвязь между числом ТК и активностью ядрышковых организаторов (AgNORs) в эндотелии сосудов, а это позволяет говорить, что в ПЗ не только возрастает плотность микроциркуляторного русла, по сравнению с центром опухоли, но и процесс неоангиогенеза протекает в более высоком темпе. Возрастание плотности ТК в ПЗ рака почки коррелировало с высокой степенью анаплазии опухоли (r=0,46), размером новообразования (r=0,56), с наличием инвазии в псевдокапсулу (r=0,65) и наличием регионарных и отдаленных метастазов (r=0,46). Коррелятивных взаимосвязей числа ТК в ПЗ с гистологическим типом опухоли, возрастом и полом больных обнаружено не было. Таким образом, по нашему мнению, плотность ТК в ПЗ рака почки может быть рассмотрена в качестве дополнительного фактора прогноза.

Понимание механизмов ангиогенеза может обеспечить основания для рационального подхода к антиангиогенной терапии злокачественных заболеваний. Исходя из понимания роли ТК в опухолевом неоангиогенезе, в данное время ведутся поиски воздействия на них с целью терапии рака [17, 27, 43]. Так, было показано, что лечение опухолей поджелудочной железы ингибиторами ТК вызывает гипоксию и некроз клеток опухоли [50].

Таким образом, представленные в обзоре данные зарубежной и отечественной литературы позволяют говорить, что значение исследования ТК при опухолевом росте велико. Исследование ТК является актуальным при предраковых заболеваниях. Плотность их распределения возрастает при инвазии и метастазировании опухоли. Плотность распределения ТК взаимосвязана с важнейшими клинико-морфологическими параметрами опухолей и коррелирует с показателями отдаленной выживаемости и поэтому может быть использована в качестве дополнительного фактора прогноза при злокачественных новообразованиях. Не менее важны морфологические и фенотипические особенности ТК в перитумо- розной зоне. Исследование биохимии и патофизиологии ТК при опухолевом росте также может быть использовано при разработке новых подходов к лечению злокачественных новообразований, в частности воздействием на опухолевый ангиогенез. Поэтому дальнейшее исследование ТК при злокачественных новообразованиях является актуальным и перспективным.