Участие традиционных и ассоциированных с анкилозирующим спондилитом факторов риска в формировании атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий

–124

Dimitrenko A.Ya., Omelchenko V.O., Letyagina E.A., Korolev M.A. Impact of traditional and ankylosing spondylitis-associated risk factors on the formation of atherosclerotic lesions in the brachiocephalic arteries. The Siberian ^edical Journal. 2020;35(1):117–124.

Анкилозирующий спондилит (АС) – системное воспалительное заболевание, характеризующееся поражением осевого скелета (позвоночника, крестцово-подвздошных сочленений), развитием у части пациентов периферического артрита и энтезитов [1]. АС чаще поражает мужчин (в соотношении 2 : 1), а его распространенность составляет от 0,1 до 1,4% от общей численности населения [2]. Кроме поражения опорно-двигательной системы, существует ряд внесуставных проявлений, таких как рецидивирующие увеиты, воспалительные заболевания кишечника, поражения сердечно-сосудистой системы и др. [3].

В структуру кардиоваскулярной патологии у пациентов с АС входят аортит, формирование аортальной недостаточности и нарушения проводимости, а также заболевания, связанные с атеросклерозом, такие как инфаркт миокарда и инсульт, особенности течения которых приводят к значительному увеличению смертности. Считается, что хроническое системное воспаление при ревматических заболеваниях ассоциировано с ускоренным формированием атеросклероза, в основе чего может лежать негативное влияние окислительного стресса и воспалительных цитокинов на функцию эндотелия [4]. Кроме того, продемонстрировано, что хроническое воспаление способствует гиперкоагуляции [5].

Существует проблема выявления предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) у молодых лиц. Имеющиеся рискометры (SCORE, Фрамин-гемская шкала [6]) рассчитаны на популяцию старше 30 лет и не учитывают особенности течения воспалительных ревматических заболеваний. Одним из доступных методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы является ультразвуковая диагностика брахиоцефальных артерий (БЦА) – выявление атеросклеротического поражения коррелирует с показателями смертности [7]. Использование данного метода может быть полезно для реклассификации пациентов в более высокие категории сердечно-сосудистого риска.

Для улучшения стратификации риска необходимо изучение факторов, ассоциированных с поражением сердечно-сосудистой системы при АС.

Цель исследования: изучение факторов риска, ассоциированных с атеросклеротическим поражением БЦА при АС.

Материал и методы

Дизайн исследования: ретроспективное одномоментное исследование. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной лимфологии – филиала Федерального исследовательского центра «Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Рос- сийской академии наук. Все больные предварительно подписывали добровольное информированное согласие.

Критерии включения: мужчины в возрасте 20–50 лет с АС, диагностированным на основании модифицированных Нью-Йоркских критериев (1984). Критерии исключения: сопутствующие хронические заболевания в стадии декомпенсации, инфекционные заболевания (ВИЧ, туберкулез, вирусные гепатиты В, С), злокачественные заболевания в анамнезе.

Проводилось общеклиническое обследование больных, включающее в себя сбор анамнеза, осмотр, измерение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), уровней С-реактивного белка (СРБ), глюкозы, показателей липидного профиля, определялись активность и функциональный статус заболевания (BASDAI, ASDAS, BASFI, BASMI).

С целью выявления атеросклеротического поражения сосудов было использовано измерение толщины комплекса «интима – медиа» (ТКИМ) с помощью триплексного сканирования в В-режиме с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и импульсно-волновой допплерографией БЦА. Исследование выполнялось на ультразвуковом аппарате Vivid 7 Dimensional (производитель GE). Применялся линейный датчик с частотой 712 МГц. Проводилось измерение ТКИМ по задней стенке общей сонной артерии (ОСА). При выявлении атеросклеротической бляшки, определяемой как локальное утолщение КИМ более 1,5 мм, измерение ТКИМ не выполнялось. В случае меньших значений ТКИМ измерялась по стандартной методике с точностью до 0,1 мм. В расчетах использовано максимальное значение, измеренное в правой и левой ОСА.

Деление пациентов на группы по степени поражения БЦА проводилось на основании рекомендованного пограничного значения ТКИМ, равного 0,9 мм. В процессе формирования исследуемой группы пациентов с атеросклеротическими бляшками не выявлено.

В качестве противоревматической терапии у всех пациентов применялись лечебная физкультура, нестероидные противовоспалительные средства в максимальной суточной дозе, сульфасалазин для коррекции периферических проявлений (артриты, энтезиты).

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием методов описательной статистики (непрерывные величины представлены в виде медианы и интерквартильных интервалов [ Ме ( Q ₁; Q ₃)], дискретные – в виде частот), χ² Пирсона, непараметрических методов оценки межгрупповых различий (критерий Манна – Уитни), корреляционного анализа Спирмена.

Результаты и обсуждение

В исследование были включены 32 больных АС. Медиана возраста составила 38 лет [32,0; 43,5], медиана длительности заболевания 14 лет [7,5; 19,5]. Преобладала умеренная и высокая активность заболевания при умеренной степени выраженности функциональных нарушений (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемой группы ( n = 32)

Table 1. Clinical characteristics of study group ( n = 32)

Показатели Parameters	Ме ( Q 1; Q 3)
ТКИМ, мм CIMT, mm	0,9 [0,7; 1,2]
Возраст, лет Age, years	38,2 [32,0; 43,5]
Длительность заболевания, лет Duration of disease, years	14,2 [7,5; 19,5]
BASDAI	3,39 [2,10; 4,45]
ASDAS	2,99 [2,10; 3,66]
BASFI	3,14 [1,1; 4,8]
BASMI	3,75 [1,0; 6,0]
СРБ, мг/л CRP, mg/L	24,1 [4,9; 35,2]
СОЭ, мм/ч ESR, mm/h	22,1 [9,0; 35,5]

Примечание: n - число больных, ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа, СРБ – С-реактивный белок, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, BASDAI – Батский индекс активности анкилозирующего спондилита, ASDAS – индекс активности анкилозирующего спондилита, BASFI – функциональный индекс анкилозирующего спондилита, BASMI – Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилита.

Note: n — the number of patients, CIMT - carotid intima-media thickness, CRP – c- reactive protein, ESR – erythrocyte sedimentation rate, BASDAI - the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, AS-DAS – Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, BASFI – the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASMI – the Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index.

Подверженность повышенному риску ССЗ у пациентов с ревматическими заболеваниями объясняется не только классическими факторами риска, но и наличием хронического системного воспаления. В многочисленных исследованиях была показана роль воспаления в патогенезе и прогрессировании атеросклероза [8]. Раннее развитие атеросклероза связывают с эндотелиальной дисфункцией, окислительным стрессом в сосудистых эндотелиальных клетках, накоплением макрофагов, продукцией провоспалительных цитокинов и многими другими механизмами, вовлеченными в атерогенный процесс [9]. Ультразвуковое измерение ТКИМ БЦА позволяет выявить атеросклеротическое поражение сосудов, которое имеет высокую прогностическую ценность для сердечно-сосудистых событий. Было показано, что абсолютное увеличение ТКИМ на 0,1 мм увеличивает риск будущего инфаркта миокарда на 10–15%, а риск инсульта - на 13-18% [7]. Соответственно, использование данного маркера в качестве предиктора сердечно-сосудистых событий у пациентов с ревматическими заболеваниями может иметь высокую ценность. По- скольку течение воспалительного процесса при аутоиммунных заболеваниях может действовать независимо или синергически с традиционными факторами риска в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений, актуальным является изучение факторов, ассоциированных с особенностями течения АС.

Исходя из полученных результатов, были сформированы две группы – с нормальной величиной ТКИМ (16 человек) и с увеличенной ТКИМ (16 человек), согласно стандартному критерию 0,9 мм (табл. 2). При применении половозрастных норм, разработанных на основе популяционного исследования С.К. Малютиной и соавт. [10], общее количество пациентов с увеличенной ТКИМ возросло до 80,6 %, а в группе с нормальной ТКИМ достигло 56,25% (9 из 16 пациентов). Среди традиционных факторов риска наибольшую ассоциацию с ТКИМ продемонстрировал возраст ( r = 0,609; р < 0,0001). Медиана возраста больных с увеличенной ТКИМ составила 42 года [38; 47] против 34 лет [30,5; 40,5] в группе с нормальной ТКИМ, p < 0,01.

Таблица 2. Распространенность основных факторов сердечно-сосудистого риска при анкилозирующем спондилите

Table 2. Incidence of main cardiovascular risk factors in ankylosing spondylitis

Показатели Parameters	Нормальная ТКИМ Normal CIMT	Увеличенная ТКИМ Enlarged CIMT	U-критерий, р U-test, p
ТКИМ, мм CIMT, mm	0,67 [0,6; 0,7]	1,15 [0,9; 1,3]	p < 0,0001
Курение, n Smoking, n	6/16	14/16	χ2= 7,880, р = 0,009
Общий холестерин, ммоль/л Total cholesterol, mmol/L	4,55 [3,75; 5,02]	5,17 [4,68; 5,94]	р = 0,075
ХС ЛПНП, ммоль/л LDL cholesterol, mmol/L	2,9 [2,3; 3,41]	3,32 [2,62; 3,97]	р = 0,155
ХС ЛПВП, ммоль/л HDL cholesterol, mmol/L	1,23 [1,07; 1,34]	1,23 [0,99; 1,46]	р = 0,649
Триглицериды, ммоль/л Triglycerides, mmol/L	0,82 [0,65; 0,98]	1,17 [0,85; 1,51]	р = 0,030
Глюкоза, ммоль/л Glucose, mmol/L	5,23 [4,85; 5,58]	5,81 [5,38; 6,21]	р = 0,020
СРБ, мг/л CRP, mg/L	32,29 [5,03; 37,36]	22,05 [5,16; 28,28]	р = 0,836
СОЭ, мм/ч ESR, mm/h	25,37 [9; 39]	18,75 [9; 32,5]	р = 0,268
Артериальная гипертензия, n Arterial hypertension, n	4/16	10/16	χ2= 7,630, р = 0,002
Систолическое артериальное давление, мм рт. ст. Systolic blood pressure, mmHg	121,25 [120; 130]	124,37 [120; 130]	р = 0,177

Окончание табл. 2

End of table 2

Ишемическая болезнь сердца, n (%) Coronary heart disease, n (%)	1/16	1/16	р = 1,0
ИМТ, кг/м2 BMI, kg/m2	24,71 [21,55; 27.35]	27,14 [23,6; 30,3]	р = 0,72
BASDAI	3,09 [2,03; 3,85]	3,69 [2,45; 5,3]	р = 0,133
BASFI	2,07 [0,55; 2,60]	4,2 [2,50; 5,35]	р = 0,002
ASDAS	3,13 [1,70; 3,99]	2,84 [2,10; 3,50]	р = 0,397
Возраст, лет Age, years	34 [30,5; 40,5]	42 [38; 47]	р = 0,003
Длительность заболевания, лет Duration of disease, years	11,18 [5; 16]	17,18 [13; 23]	р = 0,029

Примечание: n - число больных, ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа, ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности, СРБ – С-реактивный белок, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, ИМТ – индекс массы тела, BASDAI – Батский индекс активности анкилозирующего спондилита, ASDAS – индекс активности анкилозирующего спондилита, BASFI – функциональный индекс анкилозирующего спондилита.

Note: n — the number of patients, CIMT - carotid intima-media thickness, LDL cholesterol – cholesterol of low-density lipoproteins, HDL cholesterol - cholesterol of high-density lipoproteins, CRP - C-reac-tive protein, ESR – erythrocyte sedimentation rate, BMI – body mass index, BASDAI - the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, ASDAS – Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, BASFI – the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index.

Индекс массы тела (ИМТ) является одним из используемых методов оценки ожирения. Увеличение ИМТ было отмечено у 17 человек (53,1%), что было больше, чем в общей популяции [11]. В группе с нормальной ТКИМ увеличение ИМТ выявлено у 8 из 16 обследуемых пациентов, в группе с увеличенной ТКИМ у 9 из 16 (р = 0,72). Помимо этого отмечена значимая корреляция ИМТ с ТКИМ (r = 0,439; p = 0,013). Роль жировой ткани при АС не была широко исследована, но некоторые результаты позволяют предположить связь между избытком жировой ткани и воспалением при АС. Было показано, что предожирение ассоциировано с высокой активностью заболевания у пациентов с АС, что, в свою очередь, приводит к ухудшению функционального состояния и значительному снижению качества жизни по сравнению со здоровыми людьми [12]. Накопление белой жировой ткани при избыточной массе тела и ожирении сопровождается генерализованным изменением уровня циркулирующих в крови адипокинов (IL -1β, IL-6, TNFa, лептин, адипонектин и др.). Считается, что дисфункция жировой ткани и дисрегуляция адипокинов являются важным фактором повышения риска развития у людей с ожирением ряда сопутствующих заболеваний (инсулинорезистентность, диабет 2-го типа, гипертония, атеросклероз и др.). Поскольку адипонектин действует как инсулин-сенсибилизирующий гормон в мышцах и печени, более низкие уровни адипонектина способствуют периферической резистентности к инсулину при ожирении. Повышенный уровень циркулирующего лептина при ожирении приводит к резистентности к гипоталамическому лептину, снижает анорексигенные и энергетические затраты и еще больше способствует формированию ожирения [13]. Учитывая вышесказанное, можно было предположить формирование нарушения толерантности к глюкозе в исследуемых группах. Медиана уровня глюкозы у больных с увеличенной ТКИМ составила 5,81 ммоль/л [5,38; 6,21], в группе с нормальной ТКИМ - 5,23 ммоль/л [4,85; 5,57], p = 0,02, что не выходит за границы нормы. Но поскольку углубленного изучения углеводного обмена не проводилось, возможно только косвенное суждение о нарушении толерантности к глюкозе, основанное на показателях уровня глюкозы натощак, что требует более подробного изучения. Однако в исследовании была продемонстрирована значимая ассоциация уровня глюкозы с ТКИМ (r = 0,528; p = 0,002).

Частота курения была значимо больше у больных с увеличением ТКИМ (14 из 16 случаев против 6 из 16, р = 0,009). Курение является хорошо известным фактором риска как развития аутоиммунных заболеваний, так и ускоренного формирования атеросклероза. Оно приводит к увеличению экспрессии генов, ответственных за воспаление, изменяет цитокиновый баланс, индуцирует апоптоз и повреждение ДНК [14]. Было показано, что у курящих пациентов отмечается более высокая активность заболевания по сравнению с некурящими и ранее курящими. Также было отмечено негативное влияние курения на эффективность и скорость ответа терапии анти-ФНО препаратами [15].

Гипертония является одним из наиболее распространенных ССЗ и выявляется, по некоторым оценкам, у 50% больных с инсультом и ишемической болезнью сердца в общей популяции [16]. Среди исследованных пациентов артериальная гипертония чаще встречалась в группе с увеличением ТКИМ и наблюдалась в 62,5% случаев против 25% при нормальной ТКИМ ( р = 0,009). Несмотря на наличие артериальной гипертонии, уровень систолического артериального давления в большинстве случаев был в пределах нормы, что обусловлено высокой приверженностью к приему гипотензивной терапии (иАПФ, в-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, диуретики) (92,8%). В метаанализе, проведенном P. Ungprasert и соавт., продемонстрирован статистически значимый повышенный риск развития ишемической болезни сердца среди пациентов с АС, который составил 41% [5]. Однако в настоящем исследовании диагноз ишемической болезни сердца верифицирован лишь в 6% случаев, что требует дальнейшего изучения и более обширной выборки.

При воспалительных артритах описано такое явление, как «липидный парадокс», когда снижение общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) ассоциировано с увеличением сердечно-сосудистого риска [17]. В ходе обследования у пациентов с АС показаны значимые корреляции ТКИМ с общим холестерином (r = 0,398; p = 0,027) и триглицеридами (r = 0,458; p = 0,010). Также прослежена корреляция показателей активности заболевания (ASDAS) с ЛПНП (r = 0,396; p = 0,025). Однако отклонения от нормы липидного профиля не было продемонстрировано. При индивидуальном анализе выявлено 7 пациентов с дислипидемией, что составило 21,8% от исследуемой группы.

При анализе факторов, ассоциированных с АС, также были обнаружены значимые различия и взаимосвязи. Кроме традиционных факторов риска рассматривают влияние так называемых «нетрадиционных» факторов.

Независимым фактором сердечно-сосудистого риска и формирования атеросклеротического поражения является высокая лабораторная активность заболевания, выражаемая в уровне СОЭ и СРБ, наличии внеак-сиальных и внескелетных проявлений [18]. Для оценки активности заболевания применялись индексы BASDAI и ASDAS. Несмотря на то, что в группах преобладала умеренная и высокая клиническая активность, а также высокая лабораторная активность, значимых различий и взаимосвязей с ТКИМ не было показано. Не была прослежена и взаимосвязь с проводимой противоревматической терапией.

Хроническое воспаление вызывает фиброз и осси-фикацию, в результате чего формируются синдесмо-фиты, приводящие к анкилозированию и ограничению функциональных возможностей, что обычно усугубляется с течением заболевания [19]. При обследовании была выявлена положительная корреляция между стажем заболевания и величиной ТКИМ ( r = 0,370; p = 0,041). При этом ТКИМ коррелирует со степенью функциональных ограничений, оцениваемых при помощи индексов BASFI (r = 0,507; p = 0,004) и BASMI

( r = 0,325; p = 0,075), однако индекс BASMI оказался статистически незначимым. Помимо этого, показана прямая корреляция степени функциональных ограничений (BASFI) с продолжительностью заболевания ( r = 0,350; p = 0,049) и возрастными особенностями ( r = 0,432; p = 0,014). С учетом наличия межгрупповых различий по возрасту при коррекции на возраст различия по параметрам сохранялись. Полученные данные подтверждают взаимосвязь активности заболевания и функционального статуса пациентов.

Заключение

Изучение особенностей формирования и механизмов развития атеросклеротического процесса у больных АС заслуживает более пристального внимания. Выявлена высокая распространенность традиционных факторов риска у больных АС, среди которых наибольшую значимость продемонстрировали возраст, уровень глюкозы крови, артериальная гипертензия и курение. Принято считать, что воспалительная активность и формирование атеросклероза имеют общие патогенетические механизмы. Тем не менее в данном исследовании не удалось выявить выраженных корреляций ТКИМ с маркерами активности, что требует дополнительного анализа. Наиболее тесную взаимосвязь с атеросклеротическим поражением БЦА продемонстрировали длительность заболевания и степень функциональных нарушений, что оставалось значимым и после коррекции на возраст. Это говорит о том, что функциональный статус больных АС зависит и от активности патологического процесса. Таким образом, чтобы избежать формирования ускоренного атеросклероза, необходима модификация традиционных факторов риска и контроль активности заболевания для уменьшения темпа прогрессирования функциональных ограничений.