Уровень эндотелина-1 в крови и ткани легкого у больных немелкоклеточным раком легкого, перенесших COVID-19 различной степени тяжести

Введение. Пандемия COVID-19 негативно повлияла на оказание специальной медицинской помощи онкологическим больным и поставила множество вопросов, связанных со взаимным влиянием онкологического и инфекционного процессов и их лечением, что обусловливает актуальность исследований в этой области [1, 2]. Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2-го типа (SARS-CoV-2), представляет опасность для людей с хроническими заболевани- ями, в частности с онкологической патологией легких, которые более склонны к прогрессированию до опасной для жизни стадии, характеризующейся воспалительными процессами в легких и выбросом цитокинов [3]. COVID-19 является мультисистемным заболеванием, в значительной мере обусловленным повреждением эндотелия сосудов. После инфекции сохраняются долгосрочные последствия, которые связаны со стойкой эндотелиальной дисфункцией [4–6]. Формирующаяся при развитии коронавирусной инфекции эндотелиальная дисфункция проявляется нарушением сосудистого баланса в сторону вазоконстрикции с последующей ишемией органов и воспалением [7]. Сильнодействующим вазоконстриктором является эндотелин-1 (ЕТ-1), синтез которого в эндотелии индуцируется в том числе легочной инфекцией и гипоксией [8].

В результате отщепления фрагмента от малоактивной формы ЕТ-1-38 с помощью эндоте-линпревращающего фермента образуется активная форма ЕТ-1-21. Было описано, что ось ET-1 (т.е. комбинация ET-1 и его рецепторов ET-A и ET-B) вовлечена во многие физиологические (клеточная дифференцировка и рост), патологические (развитие рака и воспалительные явления) процессы и функции клеток и играет важную роль в физиологии легких [9]. В плазме циркулирующие типичные уровни ET-1 у многих видов составляют ~1 фМ, что позволяет предположить, что при физиологических условиях эндотелины действуют как паракринные и аутокринные факторы [10]. Повышенные уровни ET-1 в крови часто связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но также показано, что ET-1 играет ключевую роль в росте опухоли путем стимуляции ангиогенеза [11], влияет на инвазию опухоли и связан с большим количеством рецидивов рака молочной железы спустя годы после постановки диагноза [12]. Активация оси ET-1 была обнаружена при многих злокачественных новообразованиях, например при прогрессирующих опухолях [13], где повышенный уровень рецептора ET-1 указывал на ухудшение прогноза [14]. В опухолях ось ET-1 генерирует сигналы, которые индуцируют транскрипционные ответы, способствующие выживанию, защищая опухолевые клетки от апоптоза, вызванного терапией рака [15]. Таким образом, сдвиг гомеостаза ET-1 может влиять на прогрессирование онкологического процесса, модулируя индивидуальные исходы как неинфекционных, так и инфекционных заболеваний, таких как COVID-19 с тяжелыми осложнениями и без них.

Цель исследования. Изучение содержания ЕТ-1 в крови и тканях легкого больных (мужчин и женщин) немелкоклеточным раком легкого, перенесших новую коронавирусную инфекцию различной степени тяжести.

Материалы и методы. В исследование включены 60 больных, перенесших инфекцию SARS-CoV-2 и в последующем радикальное хирургическое вмешательство по поводу верифицированного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) I–IIIA стадии (рT1-3NХM0) в торакальном отделении НМИЦ онкологии г. Ростова-на-Дону в 2020–2021 гг. Все пациенты до операции прошли стандартное рентгенологическое обследование для исключения метастатического заболевания: КТ грудной клетки и брюшной полости, а также визуализацию головного мозга (КТ или МРТ); части больных выполнялась 18F-ФДГ ПЭТ-КТ, но это исследование было необязательным. Остеосцинтиграфия проводилась по клиническим показаниям. Клиническая стадия НМРЛ устанавливалась с использованием TNM-классификации рака легкого Union for International Cancer Control / American Joint Committee on Cancer classification system, версия 8.

Исходный статус больных был следующим: 0–2 балла по шкале ECOG; объем форсированного выдоха за 1 с – более 1,5 л или более 70 % от долженствующего; нормальные показатели стандартных лабораторных тестов, включая общий и биохимический анализы крови, коагулограмму, что свидетельствовало об отсутствии функциональных расстройств органов и систем. Пациенты, перенесшие неоадъювантную химиотерапию, с синхронным контралатеральным раком легкого, злокачественными новообразованиями других локализаций в прошлом или текущем анамнезе и с недавними (менее 6 мес.) тяжелыми сердечными, легочными или воспалительными заболеваниями, кроме COVID-19, в исследование не включались.

При госпитализации все пациенты имели отрицательный ПЦР-тест на SARS-CoV-2 из носоглотки.

Основываясь на анамнестических данных, собранных с помощью специальной анкеты, в зависимости от тяжести клинического течения COVID-19 были сформированы основная и контрольная группы (соотношение полов 1:1). В основную группу вошли 30 боль- ных НМРЛ (17 (57 %) чел. до 65 лет), перенесших COVID-19 в тяжелой и средней тяжести форме, потребовавшей госпитализации в специализированный инфекционный стационар. Контрольную группу составили 30 пациентов (20 (67 %) чел. старше 65 лет), перенесших инфекцию бессимптомно или в легкой форме, лечившихся амбулаторно. Лечение по поводу SARS-CoV-2 проводилось согласно клиническим рекомендациям. Пациенты, находившиеся на стационарном лечении, как правило, получали оксигенотерапию, искусственной вентиляции легких никому не потребовалось. Средний возраст больных составил 59,1±3,9 года. У всех больных отмечены сопутствующие заболевания: легочные – у 4 (13 %) чел. в основной группе и у 8 (27 %) чел. в контрольной группе, сердечно-сосудистые – у 21 (70 %) и 17 (57 %) чел., сахарный диабет – у 5 (17 %) и 5 (17 %) чел. соответственно.

Кроме этого, в исследование включили 15 здоровых людей, составивших группу доноров, сопоставимую по возрасту и полу с основной и контрольной группами, без выявленной онкопатологии, без зарегистрированных в текущем анамнезе острых респираторных заболеваний и обострений хронических заболеваний и без COVID-19 в анамнезе на момент взятия крови.

У всех участников исследования было получено письменное информированное согласие на медицинское вмешательство (операцию, забор крови) и забор биологического материала в соответствии с Хельсинкской декларацией. Проведение исследования одобрено советом по этике ФГБУ «НМИЦ онкологии» (г. Ростов-на-Дону).

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 6.0. Соответствие распределения данных в выборках нормальному оценивалось с помощью критерия Шапиро – Уилка. В связи с тем, что распределение данных в части выборок отличалось от нормального, результаты в таблице представлялись в виде медианы и квартилей: Me (Q1; Q3). При парных сравнениях использовался критерий Манна – Уитни и критический уровень значимости p≤0,05; при множественных сравнениях – критерий Манна – Уитни с коррекцией критического уровня значимости (р≤0,017).

Результаты и обсуждение. При изучении содержания ЕТ-1-21 в плазме крови пациентов контрольной группы у мужчин не было выявлено статистически значимых различий с данным показателем в группе доноров, однако у женщин его уровень был в 1,7 раза ниже (табл. 1). В основной группе содержание ЕТ-1-21 было выше, чем в группе доноров, в 1,8 раза у мужчин и женщин и выше, чем в контрольной группе, в 2,3 раза. При этом содержание в плазме крови ЕТ-1-38 в контрольной, основной и группе доноров статистически значимо не различалось.

Изучение содержания ЕТ-1 в легких показало, что в контрольной группе уровень ЕТ-1-38 в опухоли и перифокальной зоне был ниже, чем в ткани линии резекции, и у мужчин, и у женщин в 3,2 и 1,9 раза соответственно. Уровень ЕТ-1-21 у мужчин был закономерно выше только в ткани перифокальной зоны, чем в ткани линии резекции, в 1,5 раза; у женщин был выше не только в перифокальной зоне, но и в опухоли – в 2,95 раза, чем в ткани линии резекции, а также в 1,8 раза, чем в соответствующих тканях у мужчин (табл. 2). При этом значимых различий в содержании ЕТ-1-38 у мужчин и женщин не выявлено. В ткани линии резекции у мужчин основной группы только содержание ЕТ-1-38 было меньше в 2,6 раза, чем у соответствующих больных контрольной группы, в то время как у женщин было меньше содержание обеих форм ЕТ-1: ЕТ-1-38 в 4,8 раза, ЕТ-1-21 в 2 раза.

Таблица 1

Table 1

Содержание эндотелина-1 в плазме крови больных НМРЛ, перенесших в анамнезе коронавирусную инфекцию

Endothelin-1 level in blood plasma in NSCLC post-COVID-19 patients

Группа Group	ЕТ-1-21, пг/мл плазмы ЕТ-1-21, pg/ml		ЕТ-1-38, пмоль/л плазмы ЕТ-1-38, pmol/l
	мужчины men	женщины women	мужчины men	женщины women
Доноры Donors	0,56 (0,47; 0,74)	0,65 (0,48; 0,74)	0,18 (0,14; 0,23)	0,18 (0,14; 0,22)
Контрольная Control group	0,52 (0,38; 0,86)	0,39 (0,25; 0,53) р 1 =0,0073	0,17 (0,16; 0,25)	0,19 (0,15; 0,22)
Основная Main group	1,2 (0,91; 1,36) р 1 =0,0000 Р 2 =0,0001	0,90 (0,64; 1,13) р 1 =0,0133 р 2 =0,0000	0,18 (0,15; 0,22)	0,19 (0,14; 0,25)

Примечание. Статистически значимые различия: р 1 – с показателем в соответствующей (мужчины или женщины) группе доноров, р 2 – с показателем в соответствующей (мужчины или женщины) контрольной группе. Критический уровень значимости р≤0,017.

Note. NSCLC – non-small cell lung carcinoma. p 1 – the differences are statistically significant compared to the levels in the corresponding (men or women) donor group; p 2 – the differences are statistically significant compared to the levels in the corresponding (men or women) control group. Significance level – p≤0.017.

В основной группе статистически значимо большее содержание ЕТ-1-38 выявлено только у женщин в перифокальной зоне: по сравнению с линией резекции – в 2,8 раза, с тканями опухоли – в 2,2 раза. Однако отмечено увеличение содержания ЕТ-1-21 в опухоли, значительно более выраженное в перифокальной зоне, особенно у женщин, по сравнению с его уровнем в ткани линии резекции: у мужчин – в 1,8 и 2,7 раза, у женщин – в 2,3 и 8 раз соответственно. Обращает на себя внимание значительно более высокое содержание ЕТ-1-21 в перифокальной зоне по сравнению с уровнем в опухоли: у мужчин – в 1,5 раза, у женщин – в 3,5 раза. При этом у мужчин ос- новной группы содержание ЕТ-1-38 в тканях опухоли и перифокальной зоны было в 2 раза больше, чем у мужчин контрольной группы, у женщин значимых различий не обнаружено. Уровень ЕТ-1-21 в перифокальной зоне у мужчин и женщин основной группы был также выше по сравнению с контрольной – в 1,8 и 1,4 раза соответственно, а в тканях опухоли был значительно ниже только у женщин – в 2,7 раза. Кроме того, в отличие от контрольной группы, в основной группе у женщин содержание обеих форм ЕТ-1 в тканях опухоли и линии резекции было статистически значимо меньше, чем у мужчин, – в 2,2 раза.

S' s 2 s я -e-s s 2 У я s « 8 n = a =. о s = я ** П WD © Я I© s о « Е о 2 8 И * я я X •= Я ^ я я я я S я о и	к К ОС н Is о	3 -5 S © а S И я ’7 оо Н Ч Ы тН н н	3 © ? м	о Д о ° о о о о 3 - о о юла о	мп А О 04 О о оо •"ОО “ и® 40 а а о	0? о о ° о о 8 пн "ОО сп а а о		ЭЙН & g VI Hs S s о й s g « F а s S S s g g s^« ««S В “ Й s й н ® g и S Н § Я g к ^ ^ й ё 5 ч ц и д s я Й Я НН О 3 я Ё s ’Я >1 >! к   о я U м § * S И >S я ° Й §Ай И © ы н о к S о VI н и § м W   S § u S Н Ё S S О я к н § 5 S © 3 W И « g « м а ч =к я Й я 2 Й « и h Д Я S Я g к Я д © Ри й a g « © « й и S s       н Sons к s о а а    м тХ Й ч о ч S g vi а “ ЭА Й ’В S § А * О В Я s g с « s s S н я 1 ч о я   и н я & В й л Га . я о ® Xi S ® « а Й я я В Я щ м Й S swoo S       к н S s ° а м w со а
			3 Я Я 8 8 S	мп О° СП О о	(^ а мп о	мп ® 8 2А СП ^ О
		3 я "Я я ч £ =2 Я Н -1 ы н н	§ я $ £ 8	О (N О СЧ О О О О о о о о - о о о о " о о о о '1г чо а а а а 04	2 о и~> о яч Н Н Н ® О 40 & &	Чсч 40 о о ..ОО тг О^ о^ — ? ? в & 2
			3 я я 8 8 S	с-<г, «, — СП О о н н о о О'. & &	о о — о о и н н И О в г г СП & &	ОО
	л к с 5S § 2 Э5 о й	3 п «я 3 3 -5 S © а S Ч к 7 оо Н <7 и тН н н	§ я $ £ 8	2 8 О' н СП & о	58 СП ^ О	04 О О о
			3 Я я 8 8 S	2 g в? СП ^ О	o' 28 в? о	о «X 40 о ОО о
		3 J? Я Н -1 ы н н	3 s м	-88 н8 8 o' o' 4o a a ri	о а- ^ о о •"ОО °°" ч £ o' o' о мп а а	МП ОО
			3 S	o' 40	22 яч q н ^	X 40 04
	© Н J			s о © о н н	d м ^ О К g о X и     g В w Н к к а о	А-’ Й t W S «L Н аа	' © 3 М3 •В

Note. p 1 – the differences are statistically significant compared to the levels in peritumoral tissues (in the same group, respectively in men or women), significance level – p≤0.017; p 2 – the differences are statistically significant compared to the levels in resection line tissues (in the same group, respectively in men or women), significance level – p≤0.017; p 3 – the differences are statistically significant compared to the levels in the control (in the same tissue, respectively in men or women), significance level – p≤0.05; p 4 – the differences are statistically significant compared to the levels in men (in the same group), significance level – p≤0.05.

В результате проведенного исследования удалось установить, что у больных НМРЛ с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции в анамнезе наблюдался более высокий системный уровень активной формы ЕТ-1-21 и более низкий локальный уровень ЕТ-1-21 и его предшественника ЕТ-1-38, чем у обследованных нами здоровых людей и у аналогичных больных, но с легким или бессимптомным течением инфекции. Это выражалось в более высоком содержании ЕТ-1-21 в плазме крови и более низком содержании обеих форм ЕТ-1 в ткани легкого по линии резекции, т.е. не затронутой онкологическим процессом ткани легкого, у больных основной группы (ЕТ-1-38 – у мужчин и женщин, а ЕТ-1-21 – только у женщин). Показано, что пациенты с тяжелой или критической формой COVID-19 часто имеют сопутствующие заболевания (диабет, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания), в связи с чем они более склонны к хронической эндотелиальной дисфункции и аномально высокому уровню ET-1 [16]. Помимо этого установлено, что во время острой фазы коронавирусной инфекции при тяжелом ее течении в плазме значительно повышается содержание ЕТ-1 и аутоантител к рецептору эндотелина типа А, отражая нарастающую эндотелиальную дисфункцию [17–19], которая чаще встречается у госпитализированных больных, а тяжесть течения COVID-19 ассоциируется с ее длительностью в течение нескольких месяцев после выздоровления [20–22]. Было показано наличие заметной эндотелиальной дисфункции у пациентов после тяжелого течения COVID-19 в течение 6-месячного наблюдения, хотя и с постепенным ее ослаблением [21]. В исследовании M. Haffke et al. выявлено повышение уровня ЕТ-1 у пациентов с клиническими проявлениями пост-COVID в среднем через 8 мес., а результаты физиологического тестирования свидетельствовали о заметном снижении потребления кислорода, связанном с уменьшением диффузии кислорода в периферической кровеносной системе [22]. При этом было обнаружено, что около 60 % пациентов с пост-COVID имеют повышенный уровень провоспалительного цитокина IL-8, что может указывать на длительно существующее воспаление эндотелия

[23]. Многие исследователи предполагают, что повреждение эндотелия, индуцированное коронавирусом, может обусловить системное нарушение микроциркуляторной функции в различных органах, прежде всего в легких, у пациентов с пост-COVID [24].

Легочные проявления являются частыми и длительно существующими последствиями тяжелого течения коронавирусной инфекции и включают патологические изменения в легких (с нарушением микроциркуляции, ограничением диффузионной способности) у некоторых пациентов до нескольких месяцев (до 11) после острой инфекции, а взаимосвязь функциональных ограничений дыхания, сердечнолегочной недостаточности и ранее существовавших заболеваний легких в настоящее время неясна [25, 26].

Неожиданным оказалось более низкое содержание ЕТ-1 в ткани легкого, не затронутой опухолевым процессом, у мужчин и женщин с тяжелым течением коронавирусной инфекции в анамнезе. К сожалению, в рамках данной работы этот результат труднообъясним, необходимы дальнейшие исследования. Однако более высокое содержание ЕТ-1 в ткани опухоли легкого было ранее продемонстрировано рядом исследований [27–30]. Было установлено, что повышенная экспрессия ЕТ-1 в опухолях легких по сравнению с нормальной тканью является значимым предиктором худшего прогноза общей выживаемости, уменьшения без-рецидивного периода и ускорения прогрессирования опухолевого процесса [27–32]. Однако больные раком легкого с совместной высокой экспрессией ЕТ-1 и урокиназы uPA имели более длительный период послеоперационной выживаемости и чаще не имели метастазов в лимфоузлы [29], что подтверждает предположение о разнообразии биологических ролей ЕТ-1 и его рецепторов в развитии опухоли.

Накопленная информация свидетельствует о том, что аутокринная и паракринная передача сигналов системой ЕТ-1 оказывает плейотропные эффекты на опухолевые клетки и их микроокружение, участвуя в регуляции основных процессов: пролиферации, апоптоза, неоваскуляризации, инвазии и метастазирования, химиорезистентности, хотя не всегда удается установить прямые связи между системой ЕТ-1 и другими эффекторами [13, 30, 31].

В экспериментах Z. Zhang et al. показано, что подавление экспрессии ЕТ-1 с помощью РНК-интерференции ингибирует пролиферацию и инвазию опухолевых клеток рака легкого [33]. Исследователям удалось подтвердить стимулирующее влияние ЕТ-1 на ангиогенез через путь фактора роста эндотелия сосудов VEGF и установить возможность кости-муляции ангиогенеза через активацию фосфорилирования белка Akt (ключевой белок в сигнальном пути PI3K) и циклооксигеназу Cox-2 за счет положительной обратной связи, усиливающей экспрессию Cox-2. Интересным результатом при подавлении ЕТ-1 было снижение уровня PEDF (фактор пигментного эпителия), известного своим антиангиогенным и проапоптотическим действием, а также установление участия ЕТ-1 в регуляции инвазии и метастазирования через белки RhoA/C и Е-кадгерин [33].

Активное применение таргетной терапии у больных НМРЛ улучшает исходы, воздействуя на онкогенные драйверные мутации. Перечень таких генетических альтераций растет, расширяется молекулярное профилирование больных НМРЛ и представление о потенциальных механизмах резистентности [34]. Было продемонстрировано, что система ЕТ-1 может стимулировать пролиферацию клеток НМРЛ EGFR- и HER2-зависимым образом, так как при добавлении ЕТ-1 к клеткам происходит образование гомодимеров EGFR и гетеродимеров EGFR/HER2, что дает основание предполагать, что ЕТ-1 может быть аутокринным фактором роста при раке легкого [35]. Результаты, полученные I. Pulido et al., показали, что опухоли НМРЛ с мутацией EGFR при обработке их ингибиторами EGFR секретируют ЕТ-1, обладающий мощным вазоконстрикторным действием. Авторы выдвинули идею о том, что такая реакция является адаптацией опухоли: ограничение внутриопухолевого кровотока, доставляющего лекарственный препарат, имитирует приобретенную устойчивость к тирозинкиназным ингибиторам, причем это событие происходит задолго до того, как в опухоли разовьются внутренние механизмы резистентности [36].

Результаты молекулярных исследований последних лет свидетельствуют о том, что система ЕТ-1, состоящая из лиганда, его рецепторов и их внутриклеточных эффекторов, находится в центре сигнального узла, общего для стромальных и опухолевых клеток. Взаимодействуя с другими сигнальными путями, эта система реализует сложную сеть, модулирующую различные опухолевые программы (пролиферация, выживание, ангиогенез, инвазия и метастазирование), а также обеспечивающую коммуникации между опухолевыми клетками и их микроокружением, элементами стромы, эндотелиальными клетками [14]. В условиях гипоксии ЭТ-1 зачастую способствует стабилизации фактора HIF-1α и, следовательно, ангиогенезу и лимфангиоге-незу. С другой стороны, опухолевые клетки в среде с эндотелиальными клетками проявляют повышенную подвижность и пластичность. Таким образом, складывается понимание многостороннего взаимодействия опухолевых клеток, в которых ЕТ-1 участвует в создании благоприятных условий среды для роста опухоли и ее метастазирования [37].

Еще одним примером критической роли ЕТ-1 в развитии опухоли являются результаты, приведенные в работе A. Weigert et al. о совместном культивировании клеток рака легкого человека с фиброцитами и макрофагами. В большом исследовании авторы показали, что фиброциты накапливаются в значительной степени в нише рака легкого с локальной активацией системы эндотелина, которая также заметно активируется и при совместном культивировании клеток рака легкого и фиброцитов. При этом антагонизм к обоим типам рецепторов ЕТ-1 в значительной степени блокирует пролиферативное и промиграционное влияние фиброцитов на клетки рака легкого in vitro и in vivo, т.е. ингибирование рецепторов ЕТ-1 препятствует всем фенотипическим переключениям, которые характеризуют нишу, поддерживающую рак легкого, – усиленной пролиферации и миграции опухолевых клеток, дифференцировке моноцитов в макрофаги с преобладанием М2-типа, миграции эндотелиальных клеток и образованию трубок, ангиогенезу [38].

В свете приведенной выше информации интересными оказались наши данные о том, что у больных с легким или бессимптомным течением инфекции в анамнезе наблюдается одинаково более высокий уровень обеих форм ЕТ-1 в опухоли и перифокальной зоне по сравнению с линией резекции. В то же время у пациентов с тяжелым течением инфекции в анамнезе отмечается более высокое содержание активной формы ЕТ-1-21 в ткани опухоли и значительно более выраженное накопление в перифокальной зоне по сравнению с уровнем в линии резекции (т.е. не затронутой онкологическим процессом), а у женщин еще и увеличение уровня предшественника ЕТ-1-38. При этом перифокальная зона опухоли и у мужчин, и у женщин этой группы содержит более высокий уровень активной формы ЕТ-1, чем у больных с легким течением инфекции. Все это позволяет предположить более значительное и активное взаимодействие злокачественной опухоли с легким, в котором она развивается и, возможно, более агрессивное поведение опухоли, обусловленное значительно более выраженными изменениями содержания ЕТ-1 в окружающей ткани. Кроме того, были отмечены половые особенности содержания ЕТ-1: у женщин с легким течением коронавирусной инфекции в анамнезе уровень ЕТ-1-21 в опухоли и перифокальной зоне выше, чем у мужчин, а у женщин с тяжелым течением инфекции – ниже для обеих форм ЕТ-1.

Как показали исследования, в системе эн-дотелина наблюдаются многочисленные половые различия, и гонадные гормоны играют значительную роль в модулировании этих различий [39]. Половые стероиды имеют решающее значение для регуляции сосудистого гомеостаза [40]. Как в экспериментальных, так и в человеческих моделях гипертензии уровни ET-1 в плазме значительно выше у мужчин, чем у женщин; кроме того, уровень ET-1 у женщин колеблется в течение менструального цикла, будучи наиболее низким во время лютеиновой и фолликулярной фаз и более высоким в менструальную фазу [41]. Женские половые гормоны ингибируют действие эндоте-линпревращающего фермента вместе с экспрессией мРНК ET-1 и уменьшают экспрессию рецептора ET-B, тем самым ограничивая уровни ET-1 [39]. И наоборот, тестостерон, по-видимому, увеличивает синтез ET-1 как in vitro, так и in vivo, а также модулирует сосудистые реакции на экзогенный ET-1 [42]. Влияние половых гормонов не только сказывается на функционировании системы эндотелина, но и проявляется в особенностях протекания коронавирусной инфекции и постковидного состояния: у женщин наблюдается в целом более легкое течение [43, 44].

Заключение. Таким образом, результаты исследования содержания эндотелина-1 в плазме крови, в опухоли и тканях легкого показали, что у больных НМРЛ, имевших в анамнезе тяжелое течение COVID-19, отмечается более высокий уровень ЕТ-1 в плазме крови, что может быть обусловлено длительно существующими нарушениями функционирования эндотелия у этих больных.

Выявленные в нашем исследовании изменения уровня активного ЕТ-1-21 и его предшественника ЕТ-1-38 у первичных больных раком легкого могут быть результатом перенесенной коронавирусной инфекции, степень тяжести которой влияет на выраженность этих изменений, а также может обусловить изменение течения рака легкого. В связи с выявленными различиями уровня ЕТ-1 – одного из ключевых регуляторов основных опухолевых программ – у больных с тяжелым течением инфекции в анамнезе необходимо дальнейшее их наблюдение и более глубокое исследование данной онкологической патологии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Кит О.И., Франциянц Е.М., Харагезов Д.А.

Планирование эксперимента: Харагезов Д.А., Лазутин Ю.Н.

Участие в исследовании, обработка клинического материала: Айрапетова Т.Г., Лейман И.А., Милакин А.Г., Статешный О.Н.

Проведение ИФА-анализа, статистическая обработка данных: Погорелова Ю.А., Черярина Н.Д.

Анализ и интерпретация данных: Горошинская И.А., Шихлярова А.И., Бандовкина В.А., Сурикова Е.И.

Написание и редактирование текста: Сурикова Е.И., Лазутин Ю.Н.