Уровень кортизола и тестостерона у больных алкоголизмом при синдроме отмены

ВВЕДЕНИЕ. Изучение закономерностей формирования и течения алкогольной зависимости является актуальной проблемой в связи с неуклонным ростом распространенности этой патологии, тяжестью её последствий, нестабильностью ремиссий, достигнутых в ходе интенсивной терапии [4]. Основные исследования патогенеза алкоголизма направлены на изучение функций нейромедиаторных систем мозга, нейроиммунных механизмов [1, 3, 6, 7, 22]. В последние годы растет количество данных, свидетельствующих о том, что длительное чрезмерное потребление алкоголя является мощным стрессором, стимулирующим гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и синтез глюкокортикоидов, вызывая стойкую дисрегуляцию систем вознаграждения мозга [10, 24]. По данным ряда авторов, связанные с алкоголем изменения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы являются факторами риска формирования и хронического течения алкогольной зависимости [11, 23]. Важную роль в обеспечении адаптации организма в ответ на воздействие неблагоприятных факторов, помимо регуляции репродуктивной функции, играет также гипоталамо-гипофизарно-гонадная система; показано ингибирующее влияние тестостерона на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось при остром стрессе [8, 13].

Цель исследования – изучение уровня кортизола и тестостерона у больных алкоголизмом в динамике терапии синдрома отмены.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалом исследования являлась сыворотка крови, взятой из локтевой вены утром натощак у 39 мужчин (средний возраст составлял 46,6±10,0 года), страдающих психическими и поведенческими расстройствами в результате употребления алкоголя (синдром отмены F10.3; средняя длительность заболевания составляла 10,6±9,2 года).

Критериями включения больных в группу обследования: верифицированный диагноз алкоголизма, добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: наличие эндогенных заболеваний, эпилепсии, декомпенсированных форм психопатий; наличие заболеваний, передающихся половым путем (ВИЧ-инфекции, сифилиса), отказ больного от участия в исследовании.

Контрольную группу при биологических исследованиях составили 20 здоровых мужчин, соответствующих по возрасту группе пациентов.

Концентрацию кортизола и тестостерона в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов Кортизол-ИФА-БЕСТ и Тестостерон-ИФА-БЕСТ (ЗАО «Вектор-Бест», п. Кольцово, Россия). Лабораторные исследования у пациентов были проведены на этапе синдрома отмены алкоголя в динамике терапии синдрома отмены: 1-я точка – на 3-4-й день поступления пациента в стационар после проведения курса дезинтоксикационной терапии, 2-я точка - на 12-14-й день терапии.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета программ STATISTICA для Windows, версия 12.0. Описательная статистика представлена в виде (M e , L Q –U Q ), где М е – медиана, L Q –U Q – интерквартильный размах. Статистическая значимость различий между группами оценивалась с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Различия считали достоверными при значениях p меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Пациенты получали в стационаре стандартную терапию [5] с присоединением на первом этапе дез-интоксикационной терапии, направленной на удаление из организма токсических веществ, оказывающих негативные эффекты на сердечно-сосудистую, гепаторенальную, центральную и периферическую нервную системы. Следующим этапом реабилитации является дифференцированное назначение по принципу «минимальной достаточности» основных групп лекарственных препаратов с целью коррекции аффективных, диссомнических, нейровегетативных расстройств и редукции симптомов проявления зависимости от алкоголя в острый период синдрома отмены (обсессивное и компульсивное влечение к психоактивному веществу, комплекс соматовеге-тативных и психопатологических расстройств). Продолжительность этого этапа варьирует от 7 до 14 дней. На данном этапе у пациентов отмечается уменьшение степени тяжести симптомов абстиненции, исчезновение вегетативно-соматической, алги-ческой симптоматики, субъективно удовлетворительное самочувствие, но при этом сохраняются остаточные симптомы психопатологических и дис-сомнических расстройств, свойственных постабстинентному периоду.

Исследование, проведенное на 3–4-й день поступления пациентов в стационар, в 1-й точке (рис. 1) выявило у них значимое повышение по сравнению с контрольной группой концентрации глюкокортикоидного гормона кортизола в сыворотке крови (943,0 (732,7–1207,3); 465,8 (365,1–504,0) нмоль/л соответственно, p=0,000001).

Через 2 недели лечения, направленного на коррекцию постабстинентного состояния, во 2-й точке обследования (рис. 2) отмечено еще большее повышение концентрации кортизола в сыворотке крови больных алкоголизмом по сравнению с контрольной группой (1117,6 (972,5–1231,7); 465,8 (365,1–504,0) нмоль/л соответственно, p=0,000000).

Кортизол, нмоль/л

Группы

Рис. 1. Концентрация кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови больных алкоголизмом в первой точке обследования

Кортизол, нмоль/л

Контроль

я Средний

Пациенты

Группы

Рис. 2. Концентрация кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови больных алкоголизмом во второй точке обследования

Таблица 1

Концентрация тестостерона (нмоль/л) в сыворотке крови обследованных лиц

Показатель	Me (L Q –U Q )			р 2
	Контроль (n=20)	Пациенты
		1-я точка (n=39)	2-я точка (n=33)
Тестостерон, нмоль/л	17,1 (12,8-20,4)	22,1 (18,0-30,5) p 1 =0,005289	20,1 (13,6-26,3) p 1 =0,163231	0,160374

Примечание. р 1 – Достоверность различий между пациентами и контрольной группой; р 2 – достоверность различий между 1-й и 2-й точками обследования.

Как показано в таблице 1, при исследовании тестостерона установлено повышение его концентрации в сыворотке крови больных алкоголизмом на первом этапе абстинентного синдрома (1-я точка) и снижение до уровня контроля в динамике терапии постабстинентного состояния (2-я точка).

Анализ отношения кортизола к тестостерону выявил значительное по отношению к контролю преобладание катаболических процессов метаболизма над анаболическими процессами у больных алкоголизмом при абстинентном синдроме как в 1-й точке исследования, так и во 2-й точке (табл. 2).

Таблица 2

Отношение кортизола к тестостерону у больных алкоголизмом

Показатель	Me(L Q –U Q )			р 2
	Контроль (n=20)	Пациенты
		1-я точка (n=39)	2-я точка (n=33)
К/Т	24,0 (15,1-34,8)	36,9 (20,1-58,6) p 1 =0,034017	48,7 (36,4-88,4) p 1 =0,000035	0,014682

Примечание. р 1 – Достоверность различий между пациентами и контрольной группой; р 2 – достоверность различий между 1-й и 2-й точками обследования; К/Т – отношение кортизола к тестостерону

Наши исследования у больных с алкогольной зависимостью были проведены в период синдрома отмены, и сама реакция организма на отмену этанола и других психоактивных веществ считается реакцией на стресс, которая модулирует поведенческую, нервную, иммунную и эндокринную активность [15, 18]. Двухнедельная терапия пациентов не приводила к нормализации глюкокортикоидного гормона, напротив, уровень кортизола только нарастал. В ряде исследований показано, что синтез глюкокортикоидов индуцирует устойчивые изменения в нейроэндокринной стресс-системе при переходе от частого употребления алкоголя к алкогольной зависимости; алкоголь и гормоны стресса вызывают нейроадаптив-ные изменения в префронтальной коре, которые могут способствовать прогредиентному течению алкогольной зависимости и рецидиву заболевания [21, 16]. Высокие концентрации кортизола были выявлены также при остром алкогольном психозе [2].

Концентрация тестостерона в сыворотке крови больных алкоголизмом в 1-й точке исследования превышала уровень контроля, снижаясь в динамике терапии постабстинентного состояния до контрольных значений, и это снижение происходит на фоне нарастания уровня кортизола. Известно, что гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковая ось эндокринной регуляции оказывает непосредственное влияние на гипоталамо-гипофизарно-гонадную систему, вступая с ней в реципрокные отношения [25].

В литературе активно обсуждаются половые различия в эпидемиологии, этиологии и патогенезе алкогольной зависимости [12, 14, 17, 26]. Считается, что мужской пол является решающим фактором риска возникновения данной патологии. Показано, что мужчины с высоким уровнем тестостерона чаще выпивают и у них чаще диагностируют алкогольную зависимость, чем у мужчин с низким уровнем тестостерона. B. Lenz и др. (2012) [20] в статье, посвященной обзору литературы по исследованиям половой гормональной активности при алкогольной зависимости, приходят к заключению о существова- нии определенных гендерных различий в распространенности, физиологических и поведенческих последствиях употребления алкоголя, молекулярных путях формирования и течения алкогольной аддикции. Эффекты половых гормонов вызывают нейроадаптивные изменения, которые повышают чувствительность системы вознаграждения мозга к стимулирующему действию алкоголя. Более того, авторы полагают, что патологическое потребление алкоголя часто начинается в подростковом возрасте в период полового созревания, и комбинация воздействия внутренних (генетически обусловленных) и внешних (экологически обусловленных) вариаций половых гормонов внутриутробно и в период раннего развития повышают риск возникновения алкогольной зависимости в более позднем возрасте.

В нашем исследовании у больных алкоголизмом в динамике абстинентного синдрома установлено значительное преобладание катаболических процессов метаболизма над анаболическими процессами как в 1-й точке исследования, так и в ещё большей степени во 2-й точке. Коэффициент отношения кор-тизол/тестостерон (К/Т) в последнем случае превышал контрольные значения в 2 раза. Известно, что глюкокортикоидные гормоны, в частности кортизол, обладают мощным катаболическим действием, а тестостерон имеет анаболические эффекты, и отношение К/Т более точно отражает эндокринные нарушения при действии стресса и различных патологических состояниях [19]. Ранее при анализе ряда клинико-биохимических симптомокомплексов хронической алкогольной интоксикации (уровень общего белка, мочевины, ACT, АЛТ, глюкозы, билирубина, количество эритроцитов, тромбоцитов и др.) было показано, что сохраняющийся в динамике катаболический вариант метаболизма явяется одним из показателей тяжести алкогольного абстинентного синдрома [9].

ЗАКЮЧЕНИЕ

По результатам исследования у больных алкоголизмом установлено повышение по сравнению с контрольной группой концентрации кортизола в сыворотке крови на всех исследуемых этапах синдрома отмены. Концентрация тестостерона превышала уровень контроля на первом этапе синдрома отмены и снижалась в процессе терапии постабстинентного состояния на фоне повышения уровня кортизола. У пациентов установлено значительное преобладание катаболических процессов метаболизма над анаболическими процессами, и коэффициент отношения концентрации кортизола к тестостерону в 1,5–2 раза превышал соответствующий показатель в группе здоровых мужчин. Полученные нами данные о динамике стрессреализующих гормонов в процессе двухнедельного периода интенсивной терапии свидетельствуют о дисрегуляции адаптивных систем организма, неустойчивости достигнутого терапевтического эффекта и высоком риске рецидива заболевания. Концентрация кортизола, тестостерона, соотношение этих гормонов могут быть использованы в качестве маркеров оценки эффективности терапии 11. больных алкоголизмом.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ

Исследование проведено в рамках темы НИР НИИ психического здоровья «Распространенность, клинико-патобиологические закономерности формирования и патоморфоза психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением психоактив-

ных веществ в социально-организованных популяциях (профилактический, реабилитационный аспекты)». Номер госрегистрации ААА-А15-115123110064-5.

СООТВЕТСТВИЕ ПРИНЦИПАМ ЭТИКИ

Работа соответствует этическим стандартам Хельсинской декларации ВМА (протокол заседания этического комитета НИИ психического здоровья № 1 от 22.04.2011).